13. Jahrgang Heft 06, Nov/Dez 2006

„Psychopharmakotherapie“ auf Anhieb in der Spitzengruppe – Methodenkritische Beurteilung klinischer…

Kritische Bewertung von Studien und Metaanalysen

Ein Fortbildungsartikel über die wichtigsten Validitätskriterien der Evidence-based Medicine

Das Oxford Dictionary of Current English definiert „evidence” als „available facts, circumstances, etc. indicating whether a thing is true or not true”. Evidence-based Medicine (EbM) soll der gewissenhafte und vernünftige Gebrauch der gegenwärtig besten wissenschaftlichen Erkenntnis (Evidenz) für medizinische Entscheidungen bei der Versorgung von Patienten sein. Der folgende Artikel soll der zunehmenden Bedeutung einer systematisierten Beurteilung von medizinischen Informationen und hier insbesondere klinischen Studien für die Fortbildung von Nervenärzten Rechnung tragen. Die Methodik der systematischen Evaluierung der verfügbaren Evidenz wurde in den 80er Jahren durch die Cochrane Collaboration in Oxford entwickelt, die eine Publikation systematischer Übersichten zu den wichtigsten medikamentösen und nicht-medikamentösen Therapieverfahren zum Ziel hat. Die kritische Beurteilung klinischer Studien und Metaanalysen basiert im Wesentlichen auf den erläuterten Validitätskriterien (modifiziert nach Sackett et al.), die sich auf das Studiendesign, die angewendete Biometrie, Studienpopulation und Interpretation der Studienergebnisse beziehen. Darüber hinaus wird die Einschätzung des klinischen Effekts (benefits) anhand von Kenngrößen wie der absoluten Risikoreduktion (ARR) und der erforderlichen Behandlungszahl (NNT) mit einem Fokus auf Beispiele psychiatrischer Studien beschrieben. Als Basis für die individuelle Therapieentscheidung sollte sich weiterhin, insbesondere in der Psychopharmakotherapie, die Kombination aus vorhandener externer Evidenz und klinischer Erfahrung durchsetzen.
Schlüsselwörter: Psychiatrie, Evidence-based Medicine, klinische Therapiestudien, kritische Bewertung, Metaanalysen, klinischer Effekt, absolute Risikoreduktion (ARR), Number needed to treat (NNT)
Psychopharmakotherapie 2006;13:224–30.

Methodik und kritische Interpretation psychopharmakologischer Schizophreniestudien

Die Methodik psychopharmakologischer Studien wird immer komplexer. Gleichzeitig erschweren Sponsor- und Publikationsbias deren Interpretation. In diesem Artikel versuchen wir daher, einige wichtige Aspekte zu Studiendesigns, Randomisierung, Verblindung, Fallzahlen, Ein- und Ausschlusskriterien, psychiatrischen Skalen, Vergleichssubstanzen und Dosierungen, statistischen Methoden und Maßzahlen, Publikationsbias und Darstellung von Ergebnissen zu erklären. Ziel ist es, klinisch tätigen Psychiatern das Lesen randomisierter Schizophreniestudien zu erleichtern.
Schlüsselwörter: Randomisiert-kontrollierte Studien, Verblindung, Methodik
Psychopharmakotherapie 2006;13:231–40.

Anforderungen an klinische Prüfungen mit Arzneimitteln bei Angststörungen

Die verschiedenen Angststörungen (Panikstörung, soziale Angststörung, generalisierte Angststörung, posttraumatische Belastungsstörung, Zwangsstörung) weisen sehr hohe Prävalenzraten in der Allgemeinbevölkerung auf und gehen mit erheblichem individuellem Leidensdruck und verminderter Lebensqualität einher. In den modernen Klassifikationssystemen (ICD-10, DSM-IV-TR) ist die typische Symptomatik der verschiedenen Angststörungen definiert, auf diesen Kriterien basierende epidemiologische Studien zeigten den primär chronischen Verlauf und die damit einhergehenden schwerwiegenden psychosozialen Beeinträchtigungen durch diese Erkrankungen. In den letzten Jahren wurden zwar zahlreiche Arzneimittel zur Behandlung von Angststörungen zugelassen, trotzdem besteht weiterhin ein medizinischer Bedarf nach neuen Therapieoptionen, da die Responderraten sehr variabel und der Anteil von Non-Respondern weiterhin hoch ist. Kontrollierte, randomisierte, doppelblinde Parallelgruppen-Studien unter Einschluss von Plazebo und aktiven Komparatoren sind dabei weiterhin der Standard zum Wirksamkeitsnachweis in Deutschland und Europa. Die methodischen Anforderungen an solche klinische Prüfungen mit Arzneimitteln zur Behandlung von Angststörungen in Kurz- und Langzeitstudien werden detailliert dargelegt.
Schlüsselwörter: Angststörungen, klinische Prüfung, methodische Anforderungen, primäre Endpunkte, Angstskalen
Psychopharmakotherapie 2006;13:241–7.

Plazebo-kontrollierte Therapiestudien mit Antidepressiva in Europa

Eine Machbarkeitsumfrage

Obwohl zahlreiche wirksame Antidepressiva zur Verfügung stehen, besteht unter Psychiatern Einigkeit darin, dass im klinischen Alltag großer Bedarf an weiteren Therapiealternativen besteht. Plazebo-kontrollierte Antidepressiva-Studien sind für die Zulassung neuer Medikamente unter wissenschaftlichen Gesichtspunkten unerlässlich und werden von den Zulassungsbehörden verlangt. Da diese Art von Studien selbst in der psychiatrischen Gemeinschaft – und hier besonders in Europa – nicht unumstritten ist, liegt der Schwerpunkt der klinischen Entwicklung neuer Wirkstoffe traditionell in den USA. Die World Medical Association (WMA) hat in einer „Note of Clarification“ zur Deklaration von Helsinki klargestellt, dass unter bestimmten Voraussetzungen, wie sie unseres Erachtens auch auf Antidepressiva-Studien zutreffen, eine Plazebo-Kontrolle unter ethischen Gesichtspunkten zulässig ist, auch wenn wirksame Medikamente zur Verfügung stehen. Es liegt im natürlichen Interesse der Patienten sowie der Forschung, dass neue antidepressive Wirkstoffe verstärkt auch in Europa entwickelt werden. Um die Machbarkeit solcher Studien mit unumgänglicher Plazebo-Kontrolle in Europa zu beurteilen, wurden über 900 psychiatrische Zentren (niedergelassene Psychiater, regionale Krankenhäuser und Universitätskliniken) in 21 europäischen Ländern zu Interesse und Möglichkeit der Teilnahme daran anhand vorgegebener Studiendesigns befragt. Von 331 antwortenden Zentren war gut die Hälfte an einer Teilnahme interessiert, aber von ihnen rechnete wiederum nur etwa jedes zweite Zentrum mit einem positiven Votum der jeweils zuständigen Ethikkommission. Die Erwartungen waren in den akademischen Zentren nur wenig höher als in den Versorgungskrankenhäusern und den Privatpraxen. Diejenigen Zentren, die mit einem positiven Votum rechnen, schätzen, dass sie innerhalb von sechs Monaten insgesamt etwa 800 Patienten für eine zweiarmige und etwa 1200 Patienten für eine dreiarmige Studie screenen könnten. Ein großes Potenzial für die Einbringung zusätzlicher Patienten bergen womöglich die zahlreichen Zentren, die sich über das zu erwartende Ethikvotum im Unklaren waren, dies vermutlich deshalb, weil sie noch keine Erfahrung mit derlei Studien gemacht haben. Die Diskussion mit den an diesen Studien beteiligten Personen und Institutionen, das heißt Prüfärzten, Ethikkommissionen, aber auch Patienten, über Notwendigkeit und Vertretbarkeit Plazebo-kontrollierter Antidepressiva-Studien dürfte hier eine viel versprechende Vorgehensweise sein.
Schlüsselwörter: Antidepressiva, klinische Studien, Plazebo-Kontrolle, Rekrutierung von Prüfzentren
Psychopharmakotherapie 2006;13:249–53.

Exzessives Gähnen unter Sertralin und Venlafaxin

Im Rahmen des AMSP-Programms wird anhand von drei Kasuistiken über imperativ aufgetretenes exzessives Gähnen als unerwünschte Arzneimittelwirkung (UAW) während einer Therapie mit Sertralin beziehungsweise Venlafaxin berichtet. Die Symptomatik trat nach einer zeitlichen Latenz auf und sistierte spontan drei bis sechs Wochen nach Medikationsbeginn. Die Fallbeispiele zeigen, dass der subjektive Leidensdruck, verbunden mit negativen sozialen Folgen und für die Compliance, mitentscheidend für die Schwere einer UAW sein kann. Gleichzeitig soll der Pathomechanismus von exzessivem Gähnen unter serotonerg wirksamen Antidepressiva dargestellt werden.
Schlüsselwörter: Gähnen, Antidepressiva, Serotonin, AMSP, SSRI, UAW
Psychopharmakotherapie 2006;13:255–7.

Fibromyalgie

Profitieren Patienten von der Therapie mit Natriumoxybat?

Patienten mit Fibromyalgie scheinen von der Gabe von Natriumoxybat zu profitieren: Im Vergleich zu Plazebo wurden Hauptsymptome der Erkrankung (Schmerz, erhöhte Schmerzempfindlichkeit an Druckschmerzpunkten, Schlaf) signifikant verbessert. Dies konnte in einer ersten randomisierten, doppelblinden, Plazebo-kontrollierten Studie gezeigt werden.

Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörungen (ADHS)

Anhaltende Symptomkontrolle durch mittellang wirksames Methylphenidat

Methylphenidat steht jetzt auch in einer Formulierung zur Verfügung, mit der wirksame Plasmaspiegel schnell erreicht und für etwa sechs Stunden aufrechterhalten werden (Equasym® Retard). Diesem pharmakokinetischen Profil entspricht die klinische Wirkung, die rasch einsetzt und zum Beispiel für die Dauer eines langen Schultags anhält. Die neue Formulierung erweitert die Möglichkeiten zur Individualisierung der ADHS-Therapie.

Alzheimer-Demenz

Donepezil bei Patienten mit schwerer Erkrankung

Donepezil verbessert auch kognitive Funktionen bei Patienten mit fortgeschrittener Alzheimer-Demenz, die bereits in einem Pflegeheim leben.

Akuter Schlaganfall

Neues Antioxidans mindert Behinderungsgrad

In einer randomisierten doppelblinden, Plazebo-kontrollierten Studie verminderte das Antioxidans NXY-059 (Cerovive) den Behinderungsgrad der Patienten 90 Tage nach dem Ereignis. NXY-059 wird innerhalb der ersten sechs Stunden nach Auftreten der ersten Symptome über 72 Stunden als intravenöse Infusion gegeben. Die Verträglichkeit ist gut.

Restless-Legs-Syndrom

Ropinirol: positiver Effekt auch auf affektive Symptome

Zur dauerhaften Behandlung eines Restless-Legs-Syndroms gelten Dopaminagonisten als Mittel der ersten Wahl. Für Ropinirol (Adartrel®) konnte in Studien mit insgesamt rund 1200 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Krankheitsausprägung ein positiver Einfluss auf sensomotorische und schlafassoziierte wie auf affektive Symptome gezeigt werden.

Multiple Sklerose

Langzeiterfahrungen mit Glatirameracetat

Eine Therapie mit Glatirameracetat (Copaxone®) über einen Behandlungszeitraum von bis zu 12 Jahren ist wirksam und verträglich. Die Langzeiterfahrungen mit der immunmodulatorisch wirksamen Substanz wurden im Rahmen eines von den Firmen Sanofi-Aventis und TEVA veranstalteten Fachpresse-Gesprächs im Juli 2006 vorgestellt.

Major Depression

Weniger sexuelle Dysfunktion bei der Therapie mit Duloxetin?

Patienten mit Major Depression, die mit Duloxetin behandelt wurden, zeigten keine Verschlechterung ihrer sexuellen Funktion im Vergleich zu Patienten der Plazebo-Gruppe, während bei Patienten, die Escitalopram einnahmen, eine signifikant schlechtere sexuelle Funktion im Vergleich zu Plazebo beobachtet wurde. Die Ergebnisse dieser randomisierten, doppelblinden, Plazebo-kontrollierten Studie über insgesamt 8 Monate wurden auf einer Pressekonferenz der Firmen Lilly und Boehringer Ingelheim im Mai 2006 in Toronto vorgestellt.

Atypische Antipsychotika

Paliperidon bei Schizophrenie

Für das atypische Antipsychotikum Paliperidon in einer verzögert freisetzenden Formulierung wurde die Zulassung in den USA und in der EU beantragt. Basis sind die Ergebnisse von drei klinischen Studien mit über 1600 Patienten.

Schizophrenie

Mit atypischen Neuroleptika Emotionen (wieder)erwecken

Die Prognose von Schizophreniepatienten hängt auch davon ab, wie gut sie in ein soziales Gefüge eingebunden sind. Das krankheitstypische – und durch die Therapie mit konventionellen Neuroleptika noch forcierte – Defizit, Emotionen zu erkennen und zu zeigen, vermindert jedoch ihre Fähigkeit, Bindungen einzugehen und zu halten.

Refraktäre Formen der Schizophrenie

Monotherapie versus Kombinationstherapie

Bei Patienten mit Schizophrenie, die bislang nicht ausreichend auf eine Therapie mit Clozapin ansprachen, konnte durch die zusätzliche Gabe von Risperidon im Vergleich zur zusätzlichen Plazebo-Gabe keine signifikante Verbesserung der Schizophrenie-Symptomatik gezeigt werden, so das Ergebnis einer randomisierten, doppelblinden Studie aus Kanada.

MIST-Studie

Verschluss des Foramen ovale verringert Migräneattacken nicht

Erste Daten der MIST-Studie zeigen, dass der Verschluss eines offenen Foramen ovale mit dem STARFlex-Septum-Reparaturimplantat keine signifikante Wirkung auf Migräneattacken hat.

Alkoholabhängigkeit

Verhaltenstherapie so effektiv wie Naltrexon

Die medikamentöse Behandlung Alkoholabhängiger mit Naltrexon (Nemexin®) ist ebenso wirksam wie eine psychotherapeutische Behandlung. Auch durch die regelmäßige medizinische Betreuung der Suchtkranken und Gabe von Plazebo wird bereits eine spürbare Verbesserung des Trinkverhaltens erzielt. Überraschend weniger wirksam war dagegen die Therapie mit dem GABA-Rezeptoragonisten Acamprosat (Campral®). Gegenüber Plazebo fanden die Autoren der COMBINE-Studie keine signifikanten Verbesserungen.