Monotherapie versus Kombinationstherapie

Bei der Behandlung von Schizophrenien ist der Einsatz von Neuroleptika neben psycho- und soziotherapeutischen Maßnahmen die bedeutende Säule in der Therapie. Alle Substanzen dieser Arzneistoffgruppe greifen in den gestörten Neurotransmitter-Stoffwechsel ein. Unterschieden wird dabei zwischen den so genannten klassischen und den atypischen Neuroleptika. Während die älteren Vertreter (Phenothiazine, Phenothiazin-Analoga, Butyrophenone und Diphenylbutylpiperidine) Antagonisten am Dopamin-D₂- (und D₃-) Rezeptor sind, blockieren die atypischen Neuroleptika vorrangig Rezeptoren wie den D₄- und den Serotonin-5-HT_2A-Rezeptor. Wodurch die neuroleptische Wirksamkeit letztendlich vermittelt wird, ist noch nicht eindeutig geklärt. Bedeutender Vorteil der Vertreter der atypischen Neuroleptika ist deren zusätzliche günstige Beeinflussung der Negativsymptomatik und die bessere Verträglichkeit.

Neben der Monotherapie mit einem Neuroleptikum wird häufig eine Kombinationstherapie eingesetzt, besonders bei therapieresistenten Patienten.

Ob die Kombination zweier Neuroleptika mit unterschiedlichen Angriffspunkten und Rezeptoraffinitäten einen entsprechenden Nutzen für den Therapieerfolg mit sich bringt, untersuchte unter anderen die Gruppe um Honer et al. in Kanada [1]. Sie testeten, ob Clozapin als Antagonist am D₄-Rezeptor in Kombination mit dem D₂-selektiven Risperidon bei therapieresistenten Patienten eine Verbesserung der Schizophreniesymptome – gemessen mit auf der PANSS (Positive and negative syndrome scale) – zeigt und zudem die kognitiven Fähigkeiten (neuropsychologische Tests) steigert. In dieser randomisierten, doppelblinden Studie wurden 68 Patienten, die nur minimal auf eine Neuroleptika-Therapie ansprachen, in zwei Gruppen eingeteilt. Beide Patientengruppen nahmen seit mindestens 12 Wochen täglich 400 mg oder mehr Clozapin ein. Über einen Zeitraum von acht Wochen erhielt die erste Gruppe neben der täglichen Clozapin-Dosis bis zu 3 mg Risperidon, während die zweite Gruppe mit Clozapin und Plazebo behandelt wurde. Optional wurden die Patienten nach dieser Studienphase für weitere 18 Wochen mit Clozapin und Risperidon weiterbehandelt.

Während des achtwöchigen Behandlungszeitraums wurde in beiden Patientengruppen eine signifikante Verbesserung der Schizophrenie-Symptome beobachtet (p<0,001). Sowohl die Positiv- als auch die Negativsymptomatik nahm in beiden Gruppen ab. Die Unterschiede zwischen der Verum- und der Plazebo-Gruppe waren jedoch nicht signifikant (Abb. 1). Die kognitiven Fähigkeiten verschlechterten sich eher leicht in der Risperidon-Gruppe. Das Ausmaß der unerwünschten Arzneimittelwirkungen war in beiden Gruppen etwa gleich groß. Lediglich die Blutglucosewerte waren in der Risperidon-Gruppe leicht erhöht. Die Autoren der Studie folgern daraus, dass die Kombinationstherapie von Clozapin als einem atypischen Neuroleptikum mit D₄-Rezeptoraffinität und Risperidon als einem D₂-Rezeptorantagonisten keine klinisch relevanten Vorteile im Vergleich zur Clozapin-Monotherapie aufweist.

Abb. 1. Einfluss auf die Schwere der Schizophrenie-Symptomatik (gemessen mit PANSS) bei Patienten, die bislang nicht ausreichend auf die Therapie mit Clozapin angesprochen hatten: Vergleich der zusätzlichen Risperidon- mit einer zusätzlichen Plazebo-Gabe (Ergebnisse nach 8 Wochen) [nach Honer et al. 2006]

Die optionale Weiterführung der Clozapin-Risperidon-Kombinationstherapie über weitere 18 Wochen verbesserte die Schizophrenie-Symptomatik zwar nochmals, aber auch hier war kein Unterschied zwischen der vorher mit Plazebo oder Verum behandelten Gruppe zu erkennen.

In zwei weiteren Studien von Yagcioglu [2] und Josiassen [3] wurde der Nutzen dieser Kombinationstherapie im Vergleich zur Monotherapie untersucht. Beide Autoren zeigen im Gegensatz zu Honer et al. einen klaren Nutzen der Kombinationstherapie. Hier wurden allerdings die Risperidon-Dosen mit 4,3 bis 5,1 mg/d wesentlich höher gewählt als die in der Honer-Studie mit durchschnittlich 2,8 mg/d. Außerdem zeigten die Teilnehmer der Honer-Studie deutlich ausgeprägtere Schizophrenie-Symptome als die der anderen beiden Studien.

Nicht weniger uneindeutig ist die Studienlage beim Vergleich unterschiedlicher Neuroleptika. Eine Metaanalyse von Studien mit atypischen und klassischen Neuroleptika zeigte einen Vorteil in der Therapie mit Vertretern der zweiten Generation von Neuroleptika wie Clozapin, Olanzapin, Risperidon und Amisulprid gegenüber der Behandlung mit klassischen Neuroleptika der ersten Generation [4]. Hier zeigte sich Clozapin auch neueren Neuroleptika wie Quetiapin, Sertindol und Aripiprazol in der Therapie überlegen.

Entscheidend bei der Wahl des geeigneten Neuroleptikums ist schließlich auch deren Nebenwirkungspotenzial. Das Agranulozytose-Risiko von Clozapin ist dabei ebenso zu beachten wie extrapyramidale Nebenwirkungen vor allem der älteren Neuroleptika und die unerwünschte Gewichtszunahme wie beispielsweise bei der Therapie mit Haloperidol.

Wichtig bei allen Therapien bleibt der frühzeitige Start der Behandlung, um ein Fortschreiten der Erkrankung zu stoppen oder zumindest zu verlangsamen.

1. Honer WG, Thornton AE, Chen EYH, et al. Clozapin alone versus clozapine and risperidone with refractory schizophrenia. N Engl J Med 2006;354:472–82.

2. Anil Yagicioglu AE, Kivircik Akdede BB, Turgut TI, et al. A double-blind controlled study of adjunctive treatment with risperidone in schizophrenic patients partially responsive to clozapine: efficacy and safety. J Clin Psychiatry 2005;66:63–72.

3. Josiassen RC, Joseph A, Kohegy E, et al. Clozapine augmented with risperidone in the treatment of schizophrenia: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Am J Psychiatry 2005;162:130–6.

4. Davis JM. The choice of drugs for schizophrenia. N Engl J Med 2006;354:518–20.