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Übersicht
Schnell wirkende Antidepressiva: aktueller Stand und neue Entwicklungen
Teil 1: Einleitung und glutamaterge Substanzen
Konventionelle, also auf die monoaminerge Signaltransduktion abzielende Antidepressiva weisen eine nur verzögerte Wirkung auf; die Latenz zwischen Eindosierung und antidepressiver Wirksamkeit beträgt zwei bis drei Wochen. Diese unbefriedigende Wirklatenz ruft seit langem die Forderung nach schnell wirkenden Antidepressiva hervor. Während solche im 20. Jahrhundert noch nicht abzusehen waren, machten die ersten klinischen Erfahrungen zur schnellen antidepressiven Wirksamkeit von intravenösem Ketamin Hoffnung. In Folge wurde intranasales Esketamin 2019 als erstes schnell wirkendes Antidepressivum (Rapid acting antidepressant, RAAD) und erste Substanz einer neuen Wirkstoffklasse zugelassen; Esketamin wirkt vor allem als Antagonist am glutamatergen NMDA-Rezeptor. In dieser Übersichtarbeit werden weitere Pharmaka, die am glutamatergen System ansetzen, hinsichtlich ihrer Eignung als RAAD anhand der klinischen Studienlage bewertet. Neben Esketamin sind momentan vor allem die Kombination Dextromethorphan/Bupropion, Lachgas und Esmethadon vielversprechende Substanzen. Weitere Angriffspunkte am glutamatergen System, beispielsweise die Glycin-Bindungsstelle des NMDA-Rezeptors, metabotrope Glutamatrezeptoren oder AMPA-Rezeptoren, sind bislang überwiegend präklinisch untersucht und überzeugende Befunde aus Humanstudien liegen noch nicht vor. Diese Übersichtsarbeit wird mit einem zweiten Teil fortgesetzt, in dem nicht-glutamaterge RAAD dargestellt werden.
Schlüsselwörter: Depression, Rapid acting antidepressants, Glutamat, Ketamin, NMDA, AMPA
Psychopharmakotherapie 2024;31:37–47.
English abstract
Rapid acting antidepressants – current status and new developments. Part 1: Introduction and glutamatergic substances
Conventional antidepressants, i.e. those targeting monoaminergic signal transduction, exhibit only delayed effects; the latency between dosage initiation and antidepressive efficacy is two to three weeks. This unsatisfactory delay in effect has long prompted demands for rapidly acting antidepressants. While such drugs were not foreseeable in the 20th century, early clinical experiences with the rapid antidepressive efficacy of intravenous ketamine were promising. Since then, intranasal esketamine has been approved in 2019 as the first rapid acting antidepressant (RAAD) and the first substance of a new class of active ingredients; esketamine mainly acts as an antagonist at the glutamatergic NMDA receptor. In this review, other pharmaceuticals targeting the glutamatergic system are evaluated for their suitability as RAADs based on clinical trial data. Besides esketamine, currently, the combination of dextromethorphan/bupropion, nitrous oxide, and esmethadone are promising substances. Other targets in the glutamatergic system, such as the glycine-binding site of the NMDA receptor, metabotropic glutamate receptors, or AMPA receptors, have mostly been studied preclinically, and convincing findings from human studies are not yet available. This review will be continued in a second part, which will discuss non-glutamatergic RAADs.
Key words: depression, rapid acting antidepressants, glutamate, ketamine, NMDA, AMPA
Seite 48 - 55
Übersicht
Allroundtalente Antikonvulsiva: Indikationsgebiete jenseits der Epilepsie
Weit mehr als nur Krampfschutz
In der Behandlung von Epilepsie sind Antikonvulsiva nicht wegzudenken. Wie sieht es aber mit anderen Erkrankungen aus? Welchen Stellenwert besitzen Antikonvulsiva in anderen Indikationsgebieten? In welchen Indikationen sind sie Mittel der ersten Wahl?
Schlüsselwörter: Antikonvulsiva, Antiepileptika, Mood stabilizer
Psychopharmakotherapie 2024;31:48–55.
English abstract
Anticonvulsants as all-round talents – indications beyond epilepsy
Anticonvulsants are well known for their antiepileptic effects and widely used in this indication. However, they have other properties and mechanisms of action that make them a therapy of first choice for other indications like migraines, neuropathic pain, diabetic neuropathy and also menopausal hot flashes, weight reduction, restless legs syndrome and many others. This opens up synergistic effects that could reduce polypharmacy if one anticonvulsant can treat several diseases in one patient. Several anticonvulsants cause many drug interactions (especially pharmacokinetic interactions) so that a drug interaction’s check is essential. To increase drug therapy safety in the use of anticonvulsants, preemptive pharmacogenetic testing for HLA and POLG variants can be used. During therapy, therapeutic drug monitoring is important as many anticonvulsants have narrow therapeutic ranges. Other tests as liver function, blood count, sodium or ammonium levels are essential as well, making some anticonvulsants treatments like valproic acid, carbamazepin or phenytoin complex. The selection of the treatment has to include all patient factors to ensure drug therapy safety but also to use synergistic effects.
Key words: anticonvulsants, antiepileptics, mood stabilizer
Seite 56 - 61
Arzneimittelsicherheit/AMSP
Ein komplikationsreicher postoperativer Verlauf bei einem mit Clozapin behandelten Patienten
Kasuistik aus dem Projekt „Arzneimittelsicherheit in der Psychiatrie“ e. V.
Clozapin gehört zu den psychopharmakologischen Arzneistoffen mit der komplexesten Handhabung. Dies liegt maßgeblich in seinen besonderen pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Eigenschaften begründet. Durch die Beteiligung des Cytochrom-P450-Isoenzyms 1A2 (CYP1A2) ist die Verstoffwechslung von Clozapin anfällig für störende Einflüsse unter anderem durch Tabakrauch und infektiöse Prozesse. Im nachfolgenden Fallbericht wird der Verlauf eines mit Clozapin behandelten Patienten vorgestellt, der infolge einer Operation einen komplikationsreichen Verlauf mit Delir, Aspirationspneumonie und schwerwiegender Obstipation entwickelte. Ursächlich war hierfür eine Clozapin-Intoxikation mit einer Serumkonzentration von 876 µg/l, die sich aufgrund der veränderten postoperativen Pharmakokinetik manifestierte. Dieser Fall verdeutlicht die herausragende Bedeutung des therapeutischen Drug-Monitorings (TDM) zur Gewährleistung einer sicheren postoperativen Pharmakotherapie bei Patienten, die mit Clozapin behandelt werden.
Schlüsselwörter: Arzneimitteltherapiesicherheit, Pharmakokinetik, Pharmakodynamik, Intoxikation, Rauchen, Entzündung, Operation, therapeutisches Drug-Monitoring, CYP-Enzyme
Psychopharmakotherapie 2024;31:56–61.
English abstract
A complicated postoperative course in a patient treated with clozapine. Case Report from the pharmacovigilance project “Arzneimittelsicherheit in der Psychiatrie”
Due to its distinctive pharmacokinetic and pharmacodynamic properties, clozapine is among the psychotropic drugs with the most complex handling. The involvement of the cytochrome P450 (CYP) isoenzyme 1A2 renders clozapine’s metabolism particularly susceptible to disruptive influences, for example due to tobacco smoke and infections. In the following, we present the case of a patient treated with clozapine who experienced a series of postoperative complications including delirium, aspiration pneumonia, and severe constipation. These clinical presentations were the result of a clozapine intoxication with a serum concentration of 876 μg/l, which manifested due to postoperative altered pharmacokinetic properties. This case report underscores the paramount significance of therapeutic drug monitoring (TDM) in ensuring the safety of postoperative pharmacotherapy in patients treated with clozapine.
Key words: Drug safety, pharmacokinetics, pharmacodynamics, intoxication, smoking, inflammation, surgery, therapeutic drug monitoring, CYP-enzymes
Seite 62 - 75
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Parkinson-Krankheit
Biologische Klassifizierung mithilfe der SynNeurGe-Kriterien
Mit einem Kommentar des Autors
In der Hoffnung auf zukünftige krankheitsmodifizierende Behandlungen, die auf die molekularen Grundlagen der Parkinson-Krankheit abzielen, noch bevor die Symptome auftreten, schlagen die Autoren der SynNeurGe-Kriterien eine biologisch basierte Klassifizierung der präklinischen Parkinson-Krankheit vor.
Seite 62 - 75
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Morbus Parkinson
Sicherheit und Wirksamkeit von NLY01 bei früher unbehandelter Parkinson-Krankheit
Mit einem Kommentar des Autors
In einer randomisierten, Placebo-kontrollierten Phase-II-Studie war NLY01, eine ZNS-gängige, pegylierte und länger wirkende Modifikation von Exenatid, nicht besser wirksam als Placebo für die Endpunkte einer Verbesserung der motorischen oder nichtmotorischen Symptome der Parkinson-Krankheit. Eine Subgruppenanalyse zeigte einen möglichen motorischen Nutzen bei jüngeren Teilnehmern.
Seite 62 - 75
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Parkinson-Krankheit
COMT-Hemmer als Eckpfeiler der Add-on-Therapie
Bei Parkinson-Erkrankten kann die Bioverfügbarkeit des Goldstandards Levodopa durch die zusätzliche Gabe eines Catechol-O-methyltransferase-(COMT-)Hemmers gesteigert werden. Damit können – bei gleichbleibender oder reduzierter Levodopa-Dosis – On-Zeiten verlängert und Off-Zeiten reduziert werden. Pharmakokinetische und klinische Aspekte wurden bei einem von BIAL veranstalteten Symposium im Rahmen des DGN-Kongresses 2023 diskutiert.
Seite 62 - 75
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Bewegungsstörungen: Morbus Parkinson und amyotrophe Lateralsklerose
„Auch 80-Jährige können Safinamid bekommen“
Bei einem von der Firma Zambon im Rahmen des Kongresses der Deutschen Gesellschaft für Neurologie 2023 veranstalteten Symposium stellten Experten Therapieoptionen bei M. Parkinson und amyotropher Lateralsklerose (ALS) vor. Ihre Kernbotschaften: Nichtmotorische Parkinson-Symptome sollten nicht unterschätzt und adäquat behandelt werden. Erhalten Patienten neben Levodopa weitere Parkinson-Medikamente, sollte die Levodopa-Dosis angepasst werden. Für Patienten mit ALS und Dysphagie steht seit Kurzem Riluzol als oraler Schmelzfilm zur Verfügung.
Seite 62 - 75
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Migränetherapie
Eptinezumab als erster intravenöser Anti-CGRP-Antikörper
Der erste intravenös applizierbare Anti-CGRP-Antikörper Eptinezumab ist seit September 2022 in Deutschland verfügbar und das AMNOG-Verfahren ist mittlerweile abgeschlossen. In einer Pressekonferenz der Firma Lundbeck erläuterten Experten die Historie der Anti-CGRP-Antikörper in der Migränetherapie, Studiendaten von Eptinezumab sowie die Umsetzung einer Eptinezumab-Therapie in der Praxis.
Seite 62 - 75
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Migräne
Wirken Antikörper gegen CGRP oder den CGRP-Rezeptor gegen komorbide Depression?
Mit einem Kommentar des Autors
In einer offenen Studie in den Niederlanden führten die monoklonalen Antikörper gegen CGRP (Calcitonin gene-related peptide) Fremanezumab und gegen den CGRP-Rezeptor Erenumab zu einer Verbesserung der depressiven Symptome bei Migränepatienten, unabhängig von der Reduktion der Migränetage pro Monat. Das Vorliegen einer Depression konnte das Ansprechen auf die Behandlung mit Erenumab vorhersagen, nicht aber mit Fremanezumab.
Seite 62 - 75
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Migräne
Vergleich von Galcanezumab und Rimegepant zur Prophylaxe der episodischen Migräne
Mit einem Kommentar des Autors
Galcanezumab, ein monoklonaler Antikörper gegen Calcitonin Gene-related Peptide (CGRP), war in einer randomisierten, kontrollierten Doppelblindstudie für die Reduktion der Migränetage bei Patienten mit episodischer Migräne genauso wirksam wie der CGRP-Rezeptor-Antagonist Rimegepant.
Seite 62 - 75
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Schubförmige multiple Sklerose
Erste glycoengineerte Anti-CD20-Therapie verfügbar
Im Rahmen eines Pressegesprächs von neuraxpharm stellten Experten dar, warum Ublituximab als neuer Anti-CD20-Antikörper das therapeutische Arsenal bei Menschen mit schubförmiger multipler Sklerose (RMS) um eine relevante neue Option bereichert.
Seite 62 - 75
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Multiple Sklerose (MS)
Hemmung des CD40L-Signalwegs mit Frexalimab verhindert MS-Läsionen
Mit einem Kommentar des Autors
In einer randomisierten Phase-II-Studie führte eine Hemmung des CD40L-Signalwegs mit dem Antikörper Frexalimab im Vergleich zu Placebo bei Multiple-Sklerose-Patienten zu einer stärkeren Reduktion der Anzahl neuer Läsionen im Kernspintomogramm (MRT) in Woche 12. Es sind allerdings größere und längere Studien erforderlich, um die langfristige Wirksamkeit und Sicherheit von Frexalimab bei Patienten mit MS zu ermitteln.
Seite 62 - 75
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Ischämischer Schlaganfall
Tenecteplase plus Thrombektomie im Zeitfenster von 4,5 bis 24 Stunden
Mit einem Kommentar des Autors
Bei Patienten mit einem Verschluss der A. cerebri media oder der A. carotis interna, von denen die meisten eine mechanische Thrombektomie erhielten, führte eine zusätzliche Thrombolyse mit Tenecteplase in einem Zeitfenster von 4,5 bis 24 Stunden nach Beginn des Schlaganfalls nicht zu besseren klinischen Ergebnissen. Die Inzidenz symptomatischer intrazerebraler Blutungen war in Verum- und Placebo-Gruppe vergleichbar.
Seite 62 - 75
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Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS)
Geringes Risiko für Entwicklungsstörungen durch ADHS-Medikamente in der Schwangerschaft
Die Einnahme von Stimulanzien bei Schwangeren mit Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung ist in den USA steigend. Ob die Anwendung mit einem erhöhten Risiko für neuronale Entwicklungsstörungen bei den Kindern assoziiert werden kann, untersuchten Suarez et al. anhand Daten des US-amerikanischen Gesundheitssystems.