Seite 185 -186
Seite 187 -193
Übersicht Wiebke Frank, Ulm, Alzbeta Mühlbäck, Ulm/Taufkirchen/Prag, Rainer Hoffmann, Taufkirchen, Katrin S. Lindenberg und Albert C. Ludolph, Ulm

Genspezifische Behandlungsansätze bei der Huntington-Krankheit

Übersicht und Ausblick der genselektiven Therapieansätze für die HK

Die Huntington-Krankheit (HK) ist eine autosomal dominant vererbte neurodegenerative Erkrankung, die sich durch fortschreitende psychiatrische, neurologische und kognitive Beeinträchtigungen auszeichnet und im Verlauf zu schwerer Behinderung, Pflegebedürftigkeit und nach einem Krankheitsverlauf von 15 bis 20 Jahren zum Tod führt. Die Ursache der Erkrankung ist eine pathologische CAG-Basentriplett-Wiederholung im Huntingtin(HTT)-Gen im Exon-1, die in eine expandierte Polyglutaminkette im Huntingtin(HTT)-Protein übersetzt wird. Die HK als monogenetische Erkrankung eignet sich zur Entwicklung von genspezifischen Therapieansätzen und hat einen gewissen Modellcharakter für andere hereditäre, neurodegenerative Erkrankungen, da zahlreiche klinische Studien mit einem genspezifischen Therapieansatz durchgeführt werden. Die Einblicke in die Pathogenese der HK seit der Identifizierung des HTT-Gens im Jahr 1993 haben es ermöglicht, eine Reihe verschiedener molekularer Ziele (targets) zu identifizieren und innovative therapeutische Strategien zu entwickeln, die gegen verschiedene Ansatzpunkte in der pathobiologischen Ereigniskette gerichtet sind – vom mutierten HTT-Gen bis zum Genprodukt, dem HTT-Protein. Diese bereits in der klinischen Erprobung befindlichen Therapieansätze verwenden DNA-basierte Substanzen (Antisense-Oligonukleotide – ASOs), RNA-basierte Therapeutika (miRNA, siRNA, shRNA) sowie Spleißmodulatoren. In der präklinischen Phase werden unter anderem Zink-Finger-Repressor-Komplexe zur Repression der Transkription und CRISPR/Cas9 zur Korrektur der CAG-Expansionsmutation als Gene-Editing-Ansätze verfolgt. Im Wesentlichen zielen diese neuen Therapiekonzepte darauf ab, mRNA-Transkripte abzubauen oder die Transkription bereits auf der DNA-Ebene zu hemmen, sodass die HTT-Proteinsynthese verringert wird. Dieser Artikel gibt einen Überblick über die neuen Behandlungsansätze, die auf der mRNA-Ebene eingreifen, und fasst die ersten Ergebnisse aus aktuellen klinischen Studien zusammen.
Schlüsselwörter: Huntingtin, Antisense-Oligonukleotide, Zink-Finger-Repressor-Komplexe, Genome Editing, CRISPR/Cas9, Gentherapie, Adeno-assoziierte Viren, niedermolekulare Spleiß-Modulatoren
Psychopharmakotherapie 2021;28:187–93.

English abstract

Gene therapy approaches in Huntington’s disease – Review and outlook on current gene-modifying approaches

Huntington’s disease (HD) is an autosomal dominant hereditary neurodegenerative disorder characterised by progressive impairments in motor function, behaviour and cognition, leading to disability, dependency and premature death. Due to its monogenetic origin, HK serves as a model disease for many rare diseases and is currently the focus of general medical interest as numerous clinical trials have been conducted. Insights into the pathogenesis of HD in the 28 years since the identification of the huntingtin (HTT) gene and the HD mutation have enabled the identification of a number of different molecular targets and the development of novel, innovative therapeutic strategies that target different potential points of intervention in the pathogenetic chain – starting with the mutated HTT gene. The authors provide an overview of novel treatment strategies from current clinical trials and from previously completed studies. These strategies aim to decrease the production of the mutant HTT gene products by transcriptional repression or to decrease the production of mHTT by modulating proteostasis, e.g., autophagy or the ubiquitin-proteasome system. Transcriptional repression can be realised by reducing the levels of different mRNA species encoding HTT (pre-mRNA or mature mRNA), using either DNA-based compounds (antisense oligonucleotides – ASOs), RNA-based therapeutics (miRNA, siRNA), or small molecules acting via translational RNA decay to induce transcriptional repression either allele-selectively or non-allele-selectively. In addition, strategies aimed at correcting CAG expansion mutation at the DNA level by gene editing (e.g., using CRISPR/Cas9) or preventing somatic expansions or inducing somatic contractions are currently under investigation.

Key words: Huntingtin, antisense oligonucleotides, zinc-finger repressor complexes, genome editing, CRISPR/Cas9, gene therapy, adeno-associated viruses, small molecule splicing modulators

Seite 194 -200
Übersicht Axel Steiger, Kaiserslautern

Eszopiclon

Eszopiclon, das rechtsdrehende Stereoisomer von Zopiclon, ist in den USA schon seit langem als Hypnotikum eingeführt. In Deutschland wurde Eszopiclon erst vor Kurzem auf den Markt gebracht. Die Unterschiede zwischen Eszopiclon und Zopiclon sind gering. Beide Arzneimittel sind für die Kurzzeittherapie schwerwiegender Ein- und Durchschlafstörungen gut geeignet. Für Eszopiclon wurde in zwei Studien gezeigt, dass bei fortwährender Anwendung über sechs Monate die Wirksamkeit erhalten bleibt und keine Toleranzentwicklung auftritt. Es ist daher in speziellen Fällen möglich, den Behandlungszeitraum auf ein halbes Jahr auszudehnen. Für Zopiclon fehlen Daten zur längeren Anwendung. Dies gilt aber auch für alle anderen in der Europäischen Union zugelassenen Hypnotika und für alle Substanzen, die off Label in der Indikation Insomnie angewandt werden.
Schlüsselwörter: Eszopiclon, Zopiclon, Schlafstörung, Insomnie, Hypnotika
Psychopharmakotherapie 2021;28:194–200.

English abstract

Eszopiclone

Eszopiclone, the dextrorotatory stereoisomer of zopiclone, has long been introduced as a hypnotic in the USA. In Germany, eszopiclone was only recently launched on the market. The differences between eszopiclone and zopiclone are minor. Both drugs are well-suited for the short-term treatment of severe sleep onset and sleep maintenance disorders. Eszopiclone has been shown in two studies to remain effective and not to develop tolerance when used continuously for six months. It is therefore possible in special cases to extend the treatment period to six months. Data on longer use are lacking for zopiclone. However, this also applies to all other hypnotics approved in the European Union and to all substances that are used off-label in the indication of insomnia.

Key words: escopiclone, zopiclone, sleep disorders, insomnia, hypnotics

Seite 201 -204
Übersicht Larissa Tetsch, Maisach

Risdiplam

Erster oraler Wirkstoff gegen spinale Muskelatrophie

Die spinale Muskelatrophie (SMA) ist eine vererbbare, fortschreitende Muskelschwäche. Sie tritt meist in den ersten Lebensmonaten auf und stellt eine der häufigsten genetisch bedingten Todesursachen bei Kleinkindern dar. Ursächlich für die Muskelschwäche ist eine Degeneration der Motoneurone aufgrund eines Mangels an funktionalem SMN-Protein. Seit Mai 2017 ist in Europa mit dem Antisense-Oligonukleotid Nusinersen ein erster Wirkstoff zur Behandlung der SMA zugelassen. Nusinersen wirkt als Spleißmodifikator der SMN2-Prä-mRNA und erhöht dadurch die Menge an intaktem SMN2-Protein, muss aber intrathekal verabreicht werden. Seit dem 25. Februar 2021 ist nun mit Risdiplam ein oraler Wirkstoff mit dem gleichen Wirkungsmechanismus zugelassen. In den Zulassungsstudien für die infantile und die spät einsetzende SMA – FIREFISH und SUNFISH – hatte Risdiplam einen signifikant positiven Einfluss auf die motorischen Fähigkeiten und das erscheinungsfreie Überleben der Probanden. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Durchfall, Ausschlag, Fieber und Kopfschmerzen, die im Allgemeinen trotz fortgesetzter Behandlung wieder abklangen.
Schlüsselwörter: Risdiplam, spinale Muskelatrophie, SMA
Psychopharmakotherapie 2021;28:201–4.

English abstract

Risdiplam

Spinal muscular atrophy (SMA) is a heritable, progressive disease. Most often, it shows first symptoms within the first months of life. SMA is one of the main causes of infant death. Causative for the muscular atrophy is a degeneration of motor neurons due to a lack of functional SMN protein. Since May 2017, the antisense oligonucleotide Nusinersen is approved in the European Union as the first treatment for SMA. Nusinersen is injected into the liquor, acts by changing splicing of the SMN2 pre-messenger RNA and thereby increases the amount of functional SMN protein. Since 25th of February 2021 Risdiplam is approved in the European Union. It acts in the same way as Nusinersen but is applied orally. In the clinical studies which led to approval for the therapy of patients with infantile and later onset SMA, FIREFISH and SUNFISH, risdiplam had a positive influence on motorical functions and time of event-free survival of the participants. The most frequent adverse reactions were diarrhoea, rash, fever and headache, which generally resolved despite ongoing treatment.

Key words: Risdiplam; spinal muscular atrophy; SMA

Seite 205 -206
Übersicht Juan Muñoz Rosales, Heike Kölbel, Tim Hagenacker und Ulrike Schara-Schmidt, Essen

Risdiplam

Aus Expertensicht

Psychopharmakotherapie 2021;28:205–6.

Seite 207 -209
Übersicht Johannes Rösche, Schwalmstadt-Treysa/Rostock, und Bernd Schade, Schwalmstadt-Treysa

Brivaracetam in der Behandlung des Status epilepticus: Was ist bekannt?

Es wird ein Überblick gegeben über die bis zum 1. Mai 2021 vorliegenden vier Fallberichte und fünf Beobachtungsstudien zum Einsatz von Brivaracetam beim Status epilepticus. Dabei fand sich in den Beobachtungsstudien eine durchschnittliche Durchbrechungsrate von 51,25 % mit einem 95%-Konfidenzintervall von 52,9 % bis 55,3 %. Es ergab sich damit keine Überlegenheit zu den Daten aus vergleichbaren Übersichtsarbeiten zu Levetiracetam. Sollte dennoch im Einzelfall die Anwendung von Brivaracetam erwogen werden, lassen die vorliegenden Daten eine Dosis zwischen 2 mg/kg und 4 mg/kg als sinnvoll erscheinen.
Schlüsselwörter: Levetiracetam, Durchbrechungsrate, gewichtsadaptierte Dosis, Absence-Status
Psychopharmakotherapie 2021;28:207–9.

English abstract

Brivaracetam in treatment of status epilepticus: what is known?

Brivaracetam is a new antiepileptic drug with a higher affinity for SV2A than levetiracetam and a high lipid solubility, which allows it to reach the central nervous system within a few minutes after intravenous application. Meanwhile five case reports and four observational studies reporting 113 treatment episodes have been published. In the observational studies there was a mean efficacy rate of 51.25 % with a 95 % confidence interval of 52.9 % to 55.3 %. This is not superior to efficacy rates which were found in other reviews concerning levetiracetam. If under certain circumstances brivaracetam is given in the treatment of status epilepticus, the loading dose should be between 2 mg/kg and 4 mg/kg. It should not be used in absence status epilepticus.

Key words: Levetiracetam, efficacy rate, weight-based dosage, absence status

Seite 210 -214
Originalarbeit Daniel Schöttle, Wolfgang Janetzky, Daniel Lüdecke und Klaus Wiedemann, Hamburg

Ressourcennutzung in einer nichtinterventionellen Studie zur Anwendung von Aripiprazol-Depot

Ziel der Studie: Die Anforderungen an die Behandlung einer Schizophrenie sind komplex, weshalb Betroffene oft viele medizinische Ressourcen nutzen müssen, einschließlich häufiger Klinikaufenthalte. Eine kontinuierliche und multiprofessionelle Behandlung kann Rückfälle verhindern und zu einer Verbesserung in unterschiedlichen Lebensbereichen beitragen. In dieser Auswertung einer Behandlung mit Aripiprazol-Depot wird untersucht, wie sich die Ressourcennutzung im Beobachtungszeitraum von sechs Monaten entwickelte.
Methoden: In dieser multizentrischen, prospektiven, nichtinterventionellen Studie wurden 242 Patienten mit Schizophrenie über sechs Monate jeweils monatlich mit Aripiprazol-Depot ambulant behandelt.
Ergebnisse: Innerhalb der 12 Monate vor Studieneinschluss waren n = 89 (36,9 %) der Patienten hospitalisiert gewesen. Im Verlauf der sechs Monate dauernden Studie wurden n = 24 (10,1 %) hospitalisiert. Krankschreibungen waren im Jahr vor der Studie für n = 71 (29,5 %) der Patienten ausgestellt worden. Zu Beginn der Studie waren n = 40 (16,6 %) krankgeschrieben, im Verlauf der Studie waren es n = 52 (22,1 %). Zusätzliche Kontrollen (außerhalb der Studientermine) waren bei 50 Patienten (21,1 %) nötig.
Schlussfolgerung: Es konnte gezeigt werden, dass die Frequenz der Hospitalisierungen nach Umstellung von oraler auf Depotmedikation im Beobachtungszeitraum von sechs Monaten verglichen mit dem Zeitraum von einem Jahr vor Aufnahme in die Studie gering war und die Nutzung von nichtmedikamentösen Therapien, welche verschiedene Lebensbereiche der Patienten adressieren und zu einem verbesserten Therapieergebnis beitragen können, anstieg.
Schlüsselwörter: Schizophrenie, Aripiprazol-Depot, nichtinterventionelle Studie, Krankschreibung, Hospitalisierung
Psychopharmakotherapie 2021;28:210–4.

English abstract

Resource usage in a non-interventional study on the use of aripiprazole once-monthly

Introduction: The treatment requirements for schizophrenia are complex, and patients often have to use many medical resources, including frequent hospital stays. Continuous and multi-professional treatment can prevent relapses and contribute to improvement in various areas of life. This evaluation of treatment with aripiprazole once-monthly (AOM) examines how resource use developed over a six-month observation period.

Methods: In this multi-center, prospective, non-interventional study, 242 patients with schizophrenia were treated with aripiprazole once-monthly on an outpatient basis for six months.

Results: Within the 12 months prior to study enrollment, n = 89 (36.9 %) of patients had been hospitalized. During the six-month study period, n = 24 (10.1 %) were hospitalized. Sick leaves had been issued for n = 71 (29.5 %) of the patients in the year prior to the study. At the beginning of the study, n = 40 (16.6 %) were on sick leave, and during the course of the study, n = 52 (22.1 %) were on sick leave. Additional control visits (outside of the study visits) were necessary for 50 patients (21.1 %).

Conclusion: It was shown that the frequency of hospitalizations after switching from oral to long-acting injectable medication during the six-month observation period was low compared to the period of one year prior to study enrollment, and that the use of non-drug therapies, which address different areas of patients’ lives and can contribute to improved outcomes, increased.

Key words: schizophrenia, aripiprazole once-monthly, non-interventional study, sick note, hospitalization

Seite 215
Übersicht Walter E. Müller, Worms/Frankfurt/M.

Die Grenzüberschreitung

Psychopharmakotherapie 2021;28:215.

Seite 216 -226
Referiert & kommentiert Prof. Dr. Hans-Christoph Diener, Essen

Die SANAD-II-Studie

Wirksamkeit und Kosteneffektivität von Levetiracetam, Zonisamid oder Lamotrigin bei neu diagnostizierter fokaler Epilepsie

Mit einem Kommentar des Autors
In einer pragmatischen, offenen, multizentrischen, randomisierten, kontrollierten Nichtunterlegenheits-Phase-IV-Studie mit 990 Patienten mit neu diagnostizierter fokaler Epilepsie in Großbritannien zeigte sich eine Überlegenheit von Lamotrigin im Vergleich zu Zonisamid und Levetiracetam. Lamotrigin sollte als Erstlinientherapie für Patienten mit fokaler Epilepsie beibehalten werden und in zukünftigen Studien die Standardbehandlung sein.

Seite 216 -226
Referiert & kommentiert Prof. Dr. Hans-Christoph Diener, Essen

Die SANAD-II-Studie

Wirksamkeit und Kosteneffektivität von Valproinsäure versus Levetiracetam bei neu diagnostizierter, generalisierter und nicht klassifizierbarer Epilepsie

Mit einem Kommentar des Autors
In der SANAD-II-Studie wurde in Großbritannien in einem pragmatischen Design die Wirksamkeit von Valproinsäure und Levetiracetam zur Behandlung von Patienten mit Epilepsie und Grand-mal-Anfällen untersucht. Im Vergleich zu Valproinsäure erwies sich Levetiracetam weder als klinisch wirksamer noch als kosteneffektiv. Bei Mädchen und Frauen im gebärfähigen Alter sollte allerdings Valproinsäure nicht eingesetzt werden.

Seite 216 -226
Referiert & kommentiert Prof. Dr. Hans-Christoph Diener, Essen

Generalisierte Myasthenia gravis

Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit von Efgartigimod – die ADAPT-Studie

Mit einem Kommentar des Autors
Efgartigimod, ein humanes IgG1-Antikörper-Fc-Fragment, war bei Patienten mit generalisierter Myasthenia gravis über einen Zeitraum von acht Wochen gut verträglich und wirksam. Die Wirkung in der klinischen Praxis mit längerfristigen Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten wird durch die laufende offene Langzeitstudie geklärt.

Seite 216 -226
Referiert & kommentiert Susanne Pickl, Berlin

Spinale Muskelatrophie

Erfahrungen zum Einsatz von Nusinersen bei Kindern und Erwachsenen

Die Therapie der 5q-assoziierten spinalen Muskelatrophie (5q-SMA) ist seit Mai 2017 mit dem Antisense-Oligonukleotid Nusinersen möglich. Aktuelle Daten und Erfahrungen aus der klinischen Praxis untermauern den hohen Stellenwert der Behandlung für alle Altersgruppen – vom Säugling bis zum Erwachsenen, berichteten Experten bei einer virtuellen Pressekonferenz. Die frühzeitige Gabe bei Kindern bietet die Chance für den bestmöglichen Therapieerfolg. Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat Nusinersen daher kürzlich für präsymptomatische Patienten mit zwei SMN2-Genkopien einen „erheblichen“ Zusatznutzen bescheinigt.

Seite 216 -226
Referiert & kommentiert Julia Pieper, Bonn

Postpartale Depression

Neue Therapieoption bei postpartaler Depression

Eine spezifische Behandlung der postpartalen Depression war bisher nicht möglich. Die neue Arzneimittelgruppe der GABAA-spezifischen positiven allosterischen Modulatoren verspricht ein schnelles Ansprechen. Mit Zuranolon wurde nun der erste Wirkstoff dieser Gruppe zur oralen Einnahme in einer klinischen Phase-III-Studie untersucht.

Seite 216 -226
Referiert & kommentiert Martina Eimer, Nürnberg

ADHS bei Kindern und Jugendlichen

Neues Methylphenidat-Präparat: stabiler Wirkspiegel durch einfache Anwendung

In Deutschland erfolgt eine Pharmakotherapie bei Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitäts-Störungen (ADHS) in aller Regel zunächst mit Methylphenidat. Für die Behandlung von ADHS bei Kindern ab einem Alter von sechs Jahren und Jugendlichen bis 18 Jahren stehen seit Juni 2021 Methylphenidat-Hartkapseln mit veränderter Wirkstofffreisetzung als neue, generische Option zur Verfügung. Ihr Einsatz wurde bei einer von Aristo Pharma veranstalteten Pressekonferenz diskutiert.

Seite 216 -226
Referiert & kommentiert Prof. Dr. Hans-Christoph Diener, Essen

Psychose bei neurodegenerativer Erkrankung

Pimavanserin bei demenzbedingter Psychose

Mit einem Kommentar des Autors
In einer randomisierten, Placebo-kontrollierten Studie, die wegen ihrer Wirksamkeit vorzeitig abgebrochen wurde, sprachen Patienten mit demenzbedingter Psychose auf eine Behandlung mit Pimavanserin, einem inversen Agonisten und Antagonisten an 5-HT2A-Serotonin-Rezeptoren, an.

Seite 216 -226
Referiert & kommentiert Prof. Dr. Hans-Christoph Diener, Essen

Alzheimer-Krankheit

Keine präventive Wirkung von Pioglitazon bei Menschen mit erhöhtem Alzheimer-Risiko

Mit einem Kommentar des Autors
In einer randomisierten, Placebo-kontrollierten Phase-III-Therapiestudie konnte Pioglitazon das Auftreten einer leichten kognitiven Beeinträchtigung (MCI) bei Personen mit erhöhtem Risiko für eine Alzheimer-Erkrankung nicht verhindern. Ein Biomarker-Algorithmus zeigte ein 3-faches Risiko für MCI in der Hochrisiko-Placebo-Gruppe im Vergleich zur Niedrigrisiko-Placebo-Gruppe, erreichte aber nicht die vorspezifizierte Signifikanzschwelle. Die Studie konnte nicht wie geplant abgeschlossen werden.

Seite 227
Rezension Prof. Dr. Thomas Messer, Pfaffenhofen/Ilm

Mit psychopharmakologischem Wissen die Facharztprüfung bestehen