Genspezifische Behandlungsansätze bei der Huntington-Krankheit


Übersicht und Ausblick der genselektiven Therapieansätze für die HK

Wiebke Frank, Ulm, Alzbeta Mühlbäck, Ulm/Taufkirchen/Prag, Rainer Hoffmann, Taufkirchen, Katrin S. Lindenberg und Albert C. Ludolph, Ulm

Die Huntington-Krankheit (HK) ist eine autosomal dominant vererbte neurodegenerative Erkrankung, die sich durch fortschreitende psychiatrische, neurologische und kognitive Beeinträchtigungen auszeichnet und im Verlauf zu schwerer Behinderung, Pflegebedürftigkeit und nach einem Krankheitsverlauf von 15 bis 20 Jahren zum Tod führt. Die Ursache der Erkrankung ist eine pathologische CAG-Basentriplett-Wiederholung im Huntingtin(HTT)-Gen im Exon-1, die in eine expandierte Polyglutaminkette im Huntingtin(HTT)-Protein übersetzt wird. Die HK als monogenetische Erkrankung eignet sich zur Entwicklung von genspezifischen Therapieansätzen und hat einen gewissen Modellcharakter für andere hereditäre, neurodegenerative Erkrankungen, da zahlreiche klinische Studien mit einem genspezifischen Therapieansatz durchgeführt werden. Die Einblicke in die Pathogenese der HK seit der Identifizierung des HTT-Gens im Jahr 1993 haben es ermöglicht, eine Reihe verschiedener molekularer Ziele (targets) zu identifizieren und innovative therapeutische Strategien zu entwickeln, die gegen verschiedene Ansatzpunkte in der pathobiologischen Ereigniskette gerichtet sind – vom mutierten HTT-Gen bis zum Genprodukt, dem HTT-Protein. Diese bereits in der klinischen Erprobung befindlichen Therapieansätze verwenden DNA-basierte Substanzen (Antisense-Oligonukleotide – ASOs), RNA-basierte Therapeutika (miRNA, siRNA, shRNA) sowie Spleißmodulatoren. In der präklinischen Phase werden unter anderem Zink-Finger-Repressor-Komplexe zur Repression der Transkription und CRISPR/Cas9 zur Korrektur der CAG-Expansionsmutation als Gene-Editing-Ansätze verfolgt. Im Wesentlichen zielen diese neuen Therapiekonzepte darauf ab, mRNA-Transkripte abzubauen oder die Transkription bereits auf der DNA-Ebene zu hemmen, sodass die HTT-Proteinsynthese verringert wird. Dieser Artikel gibt einen Überblick über die neuen Behandlungsansätze, die auf der mRNA-Ebene eingreifen, und fasst die ersten Ergebnisse aus aktuellen klinischen Studien zusammen.
Schlüsselwörter: Huntingtin, Antisense-Oligonukleotide, Zink-Finger-Repressor-Komplexe, Genome Editing, CRISPR/Cas9, Gentherapie, Adeno-assoziierte Viren, niedermolekulare Spleiß-Modulatoren
Psychopharmakotherapie 2021;28:187–93.

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