Pharmakodynamische Pharmakogenetik
Bedeutung für therapeutische Wirkung und unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) von Psychopharmaka
Der Erfolg einer Behandlung mit Psychopharmaka wird durch viele Faktoren beeinflusst, darunter auch durch Varianten von Genen, die sowohl pharmakokinetische als auch pharmakodynamische Eigenschaften der Arzneistoffe beeinflussen. Obwohl die pharmakogenetische Forschung in der Psychiatrie noch in den Anfängen steht, wurde bereits deutlich, dass zumindest einigen Polymorphismen in Genen der Serotonin-Rezeptoren, des Serotonin-Transporters sowie der Dopamin-Rezeptoren eine Rolle bei Wirkung und Nebenwirkung der Substanzen zukommt. Neuere Untersuchungen beziehen sich auf Strukturen jenseits der initialen Zielproteine der Substanzen, wie die G-Proteine, welche die Kaskade der Signaltransduktion initiieren und damit den Ausgangspunkt für Veränderung der Genexpression darstellen.
Schlüsselwörter: Pharmakogenetik, Antidepressiva, Neuroleptika, Polymorphismen
Psychopharmakotherapie 2005;12:113–9.
English abstract
Pharmacodynamics and pharmacogenetics: Focus on adverse effects
Genetic factors are supposed to play a major role for the differences in response to treatment or the incidence of adverse drug effects in psychopharmacotherapy. The aim of pharmacogenetics is to elucidate this variability due to hereditary differences. According to the hypotheses on the mechanisms of drug action, several mutations in genes coding for neurotransmitter receptors, degrading enzymes, transport proteins or enzymes of the drug metabolizing system have been identified and investigated. Although there exist some controversy among the results, there is increasing evidence that several polymorphisms within the genes coding for serotonin and dopamine receptors and the serotonin transporter may be involved in drug action. Recent investigation is focusing the structures beyond the initial drug targets, as the G-proteins, which are initiating the signal transduction cascade and are thus the first step for alterations in gene expression.
Keywords: Pharmacogenetics, antidepressants, neuroleptics, polymorphism
Therapeutisches Drug-Monitoring in der Kinder- und Jugendpsychiatrie
Gegenüber der Psychopharmakotherapie bei Erwachsenen ergeben sich im Kindes- und Jugendalter einige Besonderheiten: Zum einen gibt es abhängig vom Entwicklungsstadium Unterschiede in der Pharmakokinetik, weshalb Dosisempfehlungen aus dem Erwachsenenbereich nicht ohne weiteres auf diese Patienten übertragen werden dürfen. Zum anderen liegt in den meisten Fällen keine Zulassung der Arzneimittel für diese Altersgruppe vor, so dass bei der Therapie im Kindes- und Jugendalter die sonst durch das Arzneimittelgesetz garantierten Sicherheits- und Wirksamkeitskriterien nicht gegeben sind. Deshalb wird therapeutisches Drug-Monitoring (TDM) als eine generelle Indikation in der Kinder- und Jugendpsychiatrie angesehen. Es bietet die Chance zu einer größeren Sicherheit in der Behandlung mit Psychopharmaka im Kindes- und Jugendalter sowie die Möglichkeit, die individuelle Therapie effektiver zu gestalten und somit die Krankheitsdauer zu verkürzen. Zur Ermittlung der notwendigen Referenzwerte im Kindes- und Jugendalter sind jedoch standardisierte Untersuchungen notwendig, die weitere Aspekte zum Verständnis des Stoffwechsels und der pharmakologischen Effekte bei Kindern und Jugendlichen beitragen können.
Schlüsselwörter: Therapeutisches Drug-Monitoring, Kinder- und Jugendpsychiatrie, Neuro-Psychopharmaka, Psychopharmakotherapie, Nebenwirkungen, Qualitätssicherung
Psychopharmakotherapie 2005;12:118–20.
English abstract
Therapeutic drug monitoring in the child and adolescent psychiatry
The neuro-psychopharmacological therapy of children and adolescents is different from that of adults: 1. There are differences in the pharmacokinetic behaviour of drugs used in dependence on the stage of development. It is therefore not appropriate to use dosages recommended for adults. 2. Many drugs used are not approved for the use in children and adolescents; the consequence is that the criteria for efficacy and safety, guaranteed for the use in adults, are not given for administration in children and adolescents. Therefore, therapeutic drug monitoring (TDM) is a general indication for the administration of neuro-psychopharmaca in children and adolescents. TDM enables the clinician to adjust the dosage of drugs according to the characteristics of the individual patient. TDM is a valid tool to increase the safety of therapy and to optimise the therapy with neuro-psychopharmaca. There is, however, a need to carry out standardized studies to find therapeutic ranges of plasma concentrations for children and adolescents. These studies will provide new insights into the pharmacokinetic and pharmacodynamic behaviour of drugs used in children and adolescent psychiatry.
Keywords: Therapeutic drug monitoring, child and adolescent psychiatry, neuro-psychopharmaca, psychopharmacotherapy, side effects, quality assurance
Chemische Stabilität neuer Antidepressiva und Antipsychotika
Therapeutisches Drug-Monitoring (TDM) von neuen Antidepressiva und Antipsychotika ist nicht in jedem klinisch-chemischen Labor verfügbar. Blutproben müssen deshalb häufig per Post in ein Speziallabor geschickt werden. Stabilitätsuntersuchungen haben gezeigt, dass die Substanzen bei Raumtemperatur haltbar sind und ein Transport innerhalb von sieben Tagen ohne Kühlung unkritisch ist. Ausnahme ist Olanzapin, das innerhalb von drei Tagen analysiert werden sollte.
Schlüsselwörter: Therapeutisches Drug-Monitoring, Antidepressiva, Antipsychotika, chemische Stabilität
Psychopharmakotherapie 2005;12:121–2.
TDM von trizyklischen Antidepressiva unter naturalistischen Bedingungen
Erste Ergebnisse einer retrospektiven Analyse für Amitriptylin und Doxepin bei Klinikpatienten
Therapeutisches Drug-Monitoring (TDM) gehört inzwischen bei vielen psychopharmakotherapeutischen Interventionen zur klinischen Routine. Ziel ist dabei eine Maximierung des therapeutischen Effekts bei gleichzeitiger Minimierung des Nebenwirkungsrisikos. Allerdings sind die Daten zum TDM bei psychotroper Medikation zumeist an Kollektiven hoch selektierter und kooperativer Patienten erhoben, die für den „psychiatrischen Durchschnittspatienten“ nicht repräsentativ sind, so dass diese Informationen für die alltägliche klinische Praxis möglicherweise nur von eingeschränktem Nutzen sind. Um weiteren Aufschluss über die klinische Relevanz eines TDM im Alltagseinsatz zu gewinnen, sind Untersuchungen in einem naturalistischen Umfeld bedeutsam. Daher untersuchten wir retrospektiv die Beziehung zwischen Wirkstoffkonzentration im Serum und therapeutischer Effektivität beziehungsweise Nebenwirkungshäufigkeit bei den Antidepressiva Amitriptylin und Doxepin an einem unselektierten Kollektiv depressiver Patienten unter klinischen Alltagsbedingungen in der psychiatrischen Universitätsklinik Würzburg. Hierbei konnte ein Zusammenhang zwischen gutem klinischem Ansprechen und einer im therapeutischen Bereich eingestellten Wirkstoffkonzentration sowohl für Amitriptylin als auch für Doxepin aufgezeigt werden, während ein Zusammenhang zwischen dem Auftreten von mindestens mäßiggradigen Nebenwirkungen und einem Wirkstoffspiegel oberhalb des therapeutischen Bereichs nur für Amitriptylin gefunden wurde. Unsere Ergebnisse weisen somit darauf hin, dass TDM auch unter klinischen Alltagsbedingungen vorteilhaft ist, bedürfen jedoch der Bestätigung durch prospektive Untersuchungen größerer Kollektive von Patienten.
Schlüsselwörter: Amitriptylin, Doxepin, Serumspiegel, Wirkungen, Nebenwirkungen
Psychopharmakotherapie 2005;12:122–6.
English abstract
Therapeutic drug monitoring of tricyclic antidepressants in everyday practice. Results of a retrospective analysis for amitriptyline and doxepine in clinically treated patients.
Therapeutic drug monitoring (TDM) has until now become a routine procedure for many psychopharmacotherapeutical interventions. Its aim is to optimize drug treatment in the sense of a maximization of the therapeutic effect and a minimization of the toxicity risk. However, data about TDM in psychotropic medications are often obtained from study samples comprised of highly cooperative and selected individuals, which may not be representative for the “average psychiatric patient” and may thus provide only limited information for the everyday use of psychotropic drugs. Therefore studies in a naturalistic clinical setting are of high importance to clarify the full clinical relevance of TDM in psychopharmacotherapy. Therefore we investigated retrospectively therapeutic effects and adverse reactions of the antidepressants amitriptyline and doxepine in relation to serum concentrations measured in an unselected collective of depressed patients of the psychiatric university clinic of Würzburg in a standard therapeutical setting. We found an association between a good clinical response and a serum level within the therapeutic range for amitriptyline as well as for doxepine, whereas an association between at least moderate adverse reactions and a serum level above the therapeutic range was detected only for amitriptyline. These preliminary results suggest that TDM is beneficial also in everyday use of psychotropic drugs, but have to be confirmed in prospective studies of larger patient samples.
Keywords: Amitriptyline, doxepine, serum level, clinical response, adverse effects
Therapeutisches Drug-Monitoring von Risperidon und 9-Hydroxyrisperidon und Therapieeffekt
Der Zusammenhang zwischen der oralen Dosis von Risperidon, den Blutspiegeln des Wirkstoffs und seines Metaboliten sowie dem Therapieerfolg und dem Auftreten von Nebenwirkungen wurde in einer sechswöchigen Monotherapiestudie mit 82 schizophrenen Patienten untersucht. In wöchentlichen Abständen wurde die Psychopathologie anhand der CGI- und PANSS-Skalen erhoben und das Auftreten extrapyramidal-motorischer Nebenwirkungen anhand der SAS-Skala festgehalten sowie Blut zur nachträglichen Bestimmung der Arzneistoffblutspiegel abgenommen. Bei einer mittleren oralen Risperidon-Dosis von 4,3±0,9 mg/Tag lag die Summe der Blutkonzentrationen von Risperidon und 9-Hydroxyrisperidon („aktiver Blutspiegel“) bei 41,6±26,6 ng/ml. Im Laufe der Behandlung zeigte sich eine signifikante Besserung der klinischen Symptomatik anhand der PANSS und ihrer Subskalen. Zwischen Dosis und aktivem Blutspiegel fand sich eine positive lineare Korrelation (r=0,291; p=0,015), ebenso wie zwischen den Blutspiegeln von Risperidon und 9-Hydroxyrisperidon (r=0,262; p=0,016). Patienten, die mit weniger als 30 % Änderung im PANSS schlechter auf die Behandlung mit Risperidon ansprachen („Nonresponder“), wiesen deutlich höhere aktive Blutspiegel auf (50±31 ng/ml) als Patienten, die gut auf die Behandlung respondierten (38±17 ng/ml; p=0,045), obwohl die verabreichte Dosis nicht unterschiedlich war (p=0,601). Ebenso hatten Patienten mit bereits seit mehr als drei Jahren bestehender Erkrankung höhere Blutspiegel als solche mit kürzerer Erkrankungsdauer (p=0,039); dies dürfte einen Alterseffekt darstellen. Im Gegensatz dazu könnten die höheren Blutspiegel bei Nonrespondern auf eine hier nicht berücksichtigte genetische Komponente oder eine veränderte Phase-II-Verstoffwechslung zurückzuführen sein. Die Blutspiegel korrelierten nicht direkt mit dem Auftreten extrapyramidal-motorischer Nebenwirkungen (EPMS), doch waren höhere Blutspiegel in der zweiten Behandlungswoche mit einem stärkeren Auftreten von EPMS am Ende der Beobachtungsperiode assoziiert (p<0,050). Dementsprechend traten bei Patienten, die initial mit höheren Dosen behandelt wurden, häufiger EPMS auf. Insgesamt unterstützen unsere Daten das aktuelle Konzept der relativ niedrig dosierten Risperidon-Behandlung und sprechen für die Wichtigkeit von therapiebegleitenden Blutspiegeluntersuchungen.
Schlüsselwörter: Risperidon, Metabolit, TDM, EPMS, PANSS
Psychopharmakotherapie 2005;12:126–30.
English abstract
Therapeutic drug monitoring of risperidone – clinical efficacy and side effects
There are only few data on the therapeutic drug monitoring of risperidone and its active metabolite 9-hydroxy-risperidone in relation to oral risperidone dose and clinical response. We thus prospectively investigated risperidone serum concentrations in relation to clinical efficacy and side-effects to determine their effect upon these parameters.
Risperidone monotherapy was administered to 82 schizophrenic patients in a 6-week open dose clinical trial. Weekly assessments included CGI and PANSS ratings to assess psychopathology, SAS to assess medication side effects, and blood samplings to quantify steady state plasma levels of risperidone and 9-OH-risperidone.
Mean oral dose of risperidone was 4.3±0.9 mg, while plasma levels of both risperidone and 9-OH-risperidone together (“active moiety”) were 41.6±26.6 ng/ml. Significant improvements in PANSS scales and the various subscales ensued. There was a positive linear correlation between active moiety plasma levels and dose (r=0.291, p=0.015) and between risperidone and 9-OH-risperidone levels (r=0.262; p=0.016). Nonresponders to pharmacotherapy (PANSS improvement <30%) showed significantly higher active moiety plasma levels (49.9±30.7 ng/ml) than responders (38.2±17.0 ng/ml; p=0.045) without significantly higher oral doses (p=0.601). Patients with longer illness duration (≥ 3 years) had significantly higher plasma drug levels than those with a shorter course (< 3 years; p=0.039). This may represent general ageing effects. Conversely, the observed higher plasma levels in nonresponders may derive from unaccounted genetic metabolism abnormalities or phase II metabolism disturbances.
Extrapyramidal side effects (EPS) and plasma levels were not correlated (r=0.028; p=.843), but higher plasma levels at week 2 predicted incidence of EPS (p < 0.050). Accordingly, patients initially receiving higher oral doses of risperidone were significantly more likely to respond with EPS in the trial course, which reaffirms the need for careful titration.
The high inter-individual variability in risperidone and 9-OH-risperidone metabolization and the relationship between clinical outcome and plasma levels warrants regular plasma level monitoring of both compounds to assess for the clinically relevant active moiety.
Keywords: Risperidone, metabolite, TDM, EPS, PANSS
Citalopram – Plasma- und Liquor- konzentrationen
Zusammenhang mit neurobiologischen und klinischen Verlaufsparametern
Grundlage des therapeutischen Drug-Monitoring (TDM) psychotroper Pharmaka im Blut ist die Hypothese eines Zusammenhangs zwischen ihrer Konzentration im Blut und am Wirkungsort. Mit heutigen Techniken ist eine quantitative Bestimmung eines Arzneistoffs und seiner aktiven Metaboliten im Gewebe des Zentralnervensystems zwar noch nicht möglich, doch kann Liquor als Untersuchungsmaterial dienen. Um die Frage nach einem Zusammenhang zwischen Blut- und Liquorkonzentrationen eines Antidepressivums und seiner biologischen und klinischen Wirkung zu klären, wurden bei 22 depressiven Patienten nach einer 4-wöchigen stationären Behandlung mit Citalopram (40 mg/Tag) Plasma- und Liquorkonzentrationen der Citalopram-Enantiomere sowie deren N-demethylierter (DCIT) und desaminierter (CIT-PROP) Metaboliten bestimmt. Vor Beginn und nach Abschluss der Citalopram-Behandlung erfolgten zusätzlich Bestimmungen der Liquorkonzentrationen von 5-Hydroxyindolessigsäure (5-HIAA) und Homovanillinsäure (HVA). Die Beurteilung der klinischen Veränderung erfolgte mit der Hamilton Depression Rating Scale in der 21-Item-Version (HAM-D). Als Ansprechen auf die Therapie (Response) wurde eine Besserung um ≥ 50% in den HAM-D-Scores (Δ HAM-D) definiert. Die mittlere Liquorkonzentration für S- und R-Citalopram betrug 10,6 ± 4,3 ng/ml (Mittelwert ± Standardabweichung) und 20,9 ± 6 ng/ml, die ermittelten Liquor/Plasma-Quotienten lagen bei 52% ± 9% und 48% ± 6%. Nach Abschluss der 4-wöchigen Citalopram-Behandlung sank die 5-HIAA-Liquorkonzentration um 28%, während die HVA-Konzentration im Liquor um 41% anstieg. Ein signifikanter Zusammenhang zwischen der klinischen Besserung (Δ HAM-D) und den Liquorkonzentrationen von S-Citalopram (p < 0,05), S-CIT-PROP (p = 0,01) und 5-HIAA (p = 0,01) konnte gezeigt werden. Diese Ergebnisse deuten auf eine enge Beziehung zwischen der Plasmakonzentration von S-Citalopram, den Liquorkonzentrationen von S-Citalopram und S-CIT-PROP, der klinischen Veränderung und dem Abfall der 5-HIAA-Liquorkonzentrationen hin.
Schlüsselwörter: Citalopram, Depression, Plasmakonzentrationen, Liquorkonzentrationen, 5-HIAA, HVA, Ansprechen auf die Therapie
Psychopharmakotherapie 2005;12:130–4.
English abstract
Citalopram plasma and cerebrospinal fluid (CSF) concentrations monitoring: Relationship with CSF monoamine metabolites and clinical outcomes
The hypothesis of a relationship between drug concentrations in blood and in brain represents the basis for therapeutic drug monitoring of psychotropic drugs (TDM). However, available techniques do not allow to analyse separately the parent compound and its active metabolites in tissues of the central nervous (CNS) system, but cerebrospinal fluid (CSF) represents an accessible fluid. In order to evaluate the relationship between blood and CSF drug concentrations and its biological and clinical effect, plasma and CSF concentrations of the enantiomers of citalopram, its N-demethylated (DCIT) and deaminated (CIT-PROP) metabolites were measured in plasma and CSF in 22 depressed patients after a 4-week treatment with 40 mg/day citalopram. CSF 5-HIAA and HVA were measured at baseline and after the 4-week citalopram medication period. Patients were assessed clinically, using the Hamilton depression rating scale (21-item HAM-D). Responders were defined by a ≥ 50% decrease of the HAM-D score (Δ HAM-D) after the 4-week treatment. CSF concentrations of S- and R-Citalopram were 10.6 ± 4.3 ng/ml and 20.9 ± 6 ng/ml, respectively and their CSF/plasma ratios were 52% ± 9% und 48% ± 6%, respectively. The Citalopram treatment resulted in a significant decrease (28%) of 5-HIAA and a significant increase (41%) of HVA in CSF. Δ HAM-D correlated significantly with CSF S-Citalopram (p < 0.05), CSF S-CIT-PROP (p = 0.01) and 5-HIAA decrease (p = 0.01). The demonstrated correlations between pharmacokinetic parameters and the clinical outcome as well as 5-HIAA changes indicate that monitoring of plasma S-Citalopram, CSF S-Citalopram- and CSF S-CIT-PROP may be of clinical relevance.
Keywords: Citalopram, depression, plasma concentration, CSF concentration, 5-HIAA, HVA, clinical outcome
Therapeutisches Drug-Monitoring von Antidepressiva und stationäre Verweildauer von psychiatrischen …
Therapeutisches Drug-Monitoring (TDM) ermöglicht durch individuelle Dosisanpassung eine Optimierung der psychiatrischen Pharmakotherapie. Neben verschiedenen fallbezogenen Indikationen kann die routinemäßige Anwendung von TDM auch ökonomisch vorteilhaft sein. In der vorliegenden retrospektiven Untersuchung wurde der Frage nachgegangen, inwieweit die Anwendung von TDM bei mit Amitriptylin oder Sertralin behandelten Patienten mit einer Verkürzung der stationären Verweildauer verbunden ist. Dazu wurden für jeden Patienten der erste und letzte während des stationären Aufenthalts gemessene Plasmaspiegel berücksichtigt. Obwohl die medikamentöse Einstellung konsistent mit den gemessenen Plasmaspiegeln erfolgte, konnte kein Einfluss des TDM auf die stationäre Verweildauer nachgewiesen werden. Die weitergehende Analyse zeigte, dass die derzeitige Anwendung von TDM im klinischen Alltag nicht optimal ist. Nur die Minderzahl der Blutentnahmen zur Plasmaspiegelbestimmung erfolgte in einem optimalen Zeitintervall von 5 bis 7 Tagen nach der letzten Dosisänderung. Darüber hinaus fand sich eine erhebliche Diskrepanz zwischen den Laborempfehlungen und der durchgeführten Behandlung. Die Ergebnisse zeigen, dass die Anwendung von TDM im klinischen Alltag verbessert werden muss, um den potenziellen Nutzen von TDM voll auszuschöpfen.
Schlüsselwörter: Therapeutisches Drug-Monitoring, Sertralin, Amitriptylin, stationäre Verweildauer
Psychopharmakotherapie 2005;12:134–8.
English abstract
Therapeutic drug monitoring for antidepressants and length of hospital stay in psychiatric inpatients
Therapeutic drug monitoring (TDM) provides the possibility of optimising psychiatric pharmacotherapy by individual dose adjustment. Besides specific indications, the routine use of TDM can also be useful regarding economic aspects. In a retrospective study we investigated if the application of TDM in patients treated with amitriptyline or sertraline is associated with a reduction of the length of hospital stay. For this, the first and last plasma level measured during the stay in the hospital were considered. Although the dosing of the drugs was consistent with the plasma levels, no influence of TDM on the length of stay in the hospital could be proven. Further analysis showed that the current use of TDM in clinical routine is not optimal. Only the minority of blood samples were taken within an optimum time interval of 5–7 days following the last change of drug dose. Moreover, a considerable discrepancy was obvious between laboratory recommendations and actual treatment. The results clearly demonstrate that the use of TDM in clinical routine must be improved.
Keywords: Therapeutic drug monitoring, sertraline, amitriptyline, length of hospital stay
Bedeutung der klinisch-pharmakologischen Befundung von Wirkstoffkonzentrationsmessungen zur …
Wirkstoffkonzentrationsbestimmungen sind seit vielen Jahren fester Bestandteil der Patientenversorgung in der Inneren Medizin, Neurologie und Psychiatrie. Bislang wurden die Ergebnisse derartiger Bestimmungen in Relation zu einem „therapeutischen Bereich” (Norm- oder Referenzbereich) ausgegeben, der aber zumindest in der Psychiatrie nur äußerst schlecht etabliert ist. Die klinisch-pharmakologische Befundung ist eine kommentierte Befundausgabe, bei der ein Messwert sowohl in Relation zu einem solchen „therapeutischen Bereich” als auch zur verabreichten Dosis interpretiert wird und Abweichungen als Folge von Compliance-Problemen oder Interaktionen mit Nahrungs-, Genuss- und Arznei- mitteln oder durch den individuellen Metabolisierungsstatus des Patienten erklärt werden. Der vorliegende Bericht stellt als Beispiel die Befundung von 225 Olanzapin-Konzentrationen zusammen, die zwischen dem 7. Januar und dem 14. Mai 2002 in unserem Labor bestimmt wurden. Es wurden dosisbezogene Olanzapin-Konzentrationen berechnet, die nach einer gegebenen Dosis zu erwarten waren. Etwa 46 % der gemessenen Werte fanden sich außerhalb dieses Bereichs, wobei die Hälfte dieser Werte (23% der gemessenen) trotzdem innerhalb des „therapeutischen Bereichs“ des Labors lag. Ein Drittel der Werte wurde als für die Dosis zu niedrig eingestuft und durch mangelnde Compliance, das Rauchen der Patienten oder einen möglichen extensiven Stoffwechselstatus erklärt. Der Rest war für die Dosis zu hoch und wurde durch Verdacht auf beispielsweise Cytochrom-P450-2D6-Hemmung durch Metoprolol oder Timolol oder in Ermangelung einer anderen Erklärung als Hinweis auf einen langsamen Stoffwechselstatus erklärt. Die klinisch-pharmakologische Befundung wurde von den Klinikern sehr kontrovers aufgenommen: vor allem die Jüngeren sind sehr dankbar für die Hinweise, während sich die erfahreneren Kollegen schon auch einmal bevormundet fühlen oder überzeugt sind, dass sie ihren Patienten besser kennen als der klinische Pharmakologe.
Schlüsselwörter: therapeutisches Drug-Monitoring (TDM), klinisch-pharmakologische Befundung, Olanzapin, Arzneimittelinteraktionen, therapeutische Bereiche
Psychopharmakotherapie 2005;12:138–42.
English abstract
Relevance of clinical pharmacological comments in TDM
Pure laboratory data are often misinterpreted, because the “normal range” given does not meet individual needs. We offer clinical pharmacological comments that interprete laboratory results in relation to both, a reference range and the individual dose. Deviations are explained as compliance problems, interactions with food and drugs or the individual’s metabolic state. The paper presents as an example our clinical pharmacological comments for 225 specimens of olanzapine analysed between January 7 and May 14, 2002. We calculated concentrations that were expected for a given dose. Some 46% of the determinations revealed deviations from these reference values, even if the concentration itself was within the “normal range” used in the laboratory, which held true for about half of these values. One third of these values were “relatively low” which could be attributed to the patients’ smoking. The rest was classified “relatively high” which could be attributed to drug-drug interactions such as 2D6-inhibition by metoprolol and timolol or that remained unexplained being suspect of a poor metabolizer state. Comments given by clinical pharmacologists to determinations of drug concentrations in TDM were accepted very controversially by clinicians. Clinicians often felt supervised or patronised by such comments. In particular young physicians, however, estimated the clinical pharmacological commenting whereas experienced clinical specialists felt they knew their patients better than the clinical pharmacologist.
Keywords: Therapeutic drug monitoring (TDM), clinical pharmacological comment, olanzapine, drug interactions, therapeutic range
Therapeutisches Drug-Monitoring: Typische Fehler bei der Zuweisung
Ein maximaler Nutzen von therapeutischem Drug-Monitoring (TDM) für die Therapieoptimierung wird dann erreicht, wenn TDM adäquat benutzt wird. Um Fehler bei der Benutzung von TDM zu identifizieren, wurden die Art der Inanspruchnahme von TDM und die Reaktion auf die Befundmitteilung analysiert. Bei 35 von 262 psychiatrischen Patienten, für die TDM in Anspruch genommen worden war, wurde eine zweite Plasmaspiegelmessung angefordert. Aus dem Ablauf von der ersten zur zweiten Untersuchung wurde auf das Therapeutenverhalten rückgeschlossen. Häufige Fehler waren Blutspiegelanforderungen vor Erreichen des Steady State und TDM-inadäquate Dosisanpassungen. Der Einsatz von TDM im psychiatrischen Bereich muss daher verbessert werden.
Schlüsselwörter: TDM, Antidepressiva, Neuroleptika, Evidence-based Medicine, Qualitätsmanagement
Psychopharmakotherapie 2005;12:143–4.
English abstract
Inadequate use of TDM in psychiatry
Beneficial effects of TDM require an adequate use of the procedure. This study analysed retrospectively the use of TDM in 35 of 262 patients for whom TDM was requested a second time. When looking at the 35 patients the median waiting time was only 3 days which was too early, i.e. before reaching steady state. Moreover, many dose changes were inconsistent with reported drug concentrations in blood. These results indicate that the application of TDM in clinical routine needs to be improved.
Keywords: TDM, antidepressants, neuroleptics, evidence-based medicine, quality management
Hypericum-Extrakt STW3 und Sertralin zur Behandlung der mittelschweren Depression
Eine doppelblinde, randomisierte 24-Wochen-Studie
In einer doppelblinden, randomisierten, multizentrischen Studie sollten Wirksamkeit und Verträglichkeit des Hypericum-Extrakts STW3 in der ambulanten Akut- und Erhaltungstherapie bei Patienten mit mittelgradiger Depression über den Zeitraum von bis zu sechs Monaten gezeigt werden. 241 Patienten mit einer ambulant behandlungsbedürftigen mittelgradigen Depression wurden in die Studie aufgenommen. 200 Patienten wurden gemäß Prüfplan zunächst 12 Wochen mit 612 mg Hypericum-Extrakt oder 50 mg Sertralin einmal täglich behandelt. 161 Patienten wurden anschließend für weitere drei Monate behandelt. Der Verlauf der Depression wurde mit der Hamilton-Depressionsskala (HAMD), der Befindlichkeits-Skala (Bf-S) und der Clinical Global Impression(CGI)-Skala dokumentiert. Von nahezu identischen Ausgangswerten des HAMD-Summen-Scores (22,0 und 22,1) konnte eine Abnahme auf 8,3 Punkte bei Patienten mit Hypericum-Extrakt-Behandlung und auf 8,1 Punkte bei Patienten mit Sertralin-Behandlung nach der ersten 12-wöchigen Therapiephase beobachtet werden (Hauptzielkriterium). Somit erwies sich die Testung auf therapeutische Äquivalenz („non-inferiority“) des Hypericum-Extrakts STW3 als hochsignifikant (p<0,0001). Eine weitere Reduktion des HAMD-Summen-Scores wurde bei weiterbehandelten Patienten bis zum Ende der Studie nach 24 Wochen gesehen: auf 5,7 bei Hypericum- und 7,1 bei Sertralin-Behandlung. 68,6% der Patienten in der Hypericum-Extrakt-Gruppe und 70,4% in der Sertralin-Gruppe sprachen nach 12 Wochen auf die Therapie an. Nach 24 Wochen erhöhte sich diese Zahl auf 84,0% (Hypericum-Extrakt) und 81,3% (Sertralin). Diese Ergebnisse wurden durch die anderen sekundären Wirksamkeitsparameter bestätigt. In der überwiegenden Zahl der Fälle wurde die Verträglichkeit beider Studienmedikamente als „sehr gut“ oder „gut“ bewertet. Die Ergebnisse dieser Studie zeigen, dass Hypericum-Extrakt STW3 Sertralin therapeutisch nicht unterlegen ist und ein gut verträgliches Präparat in der Behandlung der mittelschweren Depression darstellt.
Schlüsselwörter: Johanniskraut, Serotonin-Wiederaufnahmehemmer, Depression, klinische Studie, Langzeittherapie
Psychopharmakotherapie 2005;12:146–53.
English abstract
Comparison of hypericum extract STW3 and sertraline in the treatment of moderate depression: a double-blind randomized 24-week-study
The objective of this double-blind, randomised, multicenter clinical study was to demonstrate the efficacy and tolerability of the hypericum extract STW3 in acute and maintenance therapy over the recommended period of up to six months in outpatients with moderate depression. Sertraline was used as the comparative drug.
241 outpatients with moderate depression were included in this study. According to the study protocol, 200 patients were treated at least for 12 weeks with a once daily dosage of 612 mg hypericum extract or 50 mg sertraline. Beyond, 161 patients were treated after week 12 for additional 12 weeks. The course of depression was documented by use of the Hamilton Depression Scale (HAMD), the Adjective Mood Scale (BfS), and the Clinical Global Impression (CGI) Scale.
From almost identical initial values (22.0 and 22.1 points) the HAMD score was reduced to 8.3 points in patients treated with hypericum and to 8.1 points in patients treated with sertraline after the first 12 week treatment period (primary endpoint). This significant decrease demonstrated non-inferiority of hypericum extract STW3 versus sertraline (p < 0.0001). After 24 weeks treatment the HAMD score was reduced to 5.7 points and to 7.1 points, respectively.
After 12 weeks treatment, 68.6% of the patients in the hypericum group and 70.4% in the sertraline group were assessed as therapy responders, after 24 weeks 84.0% or 81.3%, respectively. The analysis of the other secondary endpoints confirmed these findings.
In most cases, the investigators assessed the tolerability of hypericum extract and sertraline as “good” or “very good”. The results of the study indicate that hypericum extract STW3 is therapeutically non-inferior to sertraline and that it is a well-tolerated drug for the treatment of moderate depression.
Keywords: St John’s wort, selective serotonin reuptake inhibitor, depression, clinical trial, long-term therapy
Leberwerterhöhung und Gewichtszunahme mit Entwicklung eines metabolischen Syndroms unter Olanzapin
Bei einem 24-jährigen Patienten trat unter einer Olanzapin-Medikation eine passagere Leberenzym-Erhöhung auf. Im weiteren Verlauf kam es nach einer deutlichen Gewichtszunahme des Patienten zu einem erneuten massiven Leberwert-Anstieg. Ferner entwickelte sich ein komplettes metabolisches Syndrom. Die Kasuistik demonstriert die klinische Relevanz von Gewichtszunahmen und metabolischen Störungen unter Antipsychotika. Der Fall wurde im Rahmen des Projekts „Arzneimittelsicherheit in der Psychiatrie“ (AMSP) erfasst, eingehend analysiert und bewertet.
Schlüsselwörter: Olanzapin, Gewichtszunahme, metabolisches Syndrom, AMSP
Psychopharmakotherapie 2005;12:154–6.
Chronisches Müdigkeitssyndrom
Behandlung mit Galantamin unwirksam
Der Acetylcholinesterasehemmer Galantamin war bei Patienten mit chronischem Müdigkeitssyndrom nicht wirksamer als Plazebo.
Antiepileptika
Hilfreich bei neuropathischen Schmerzen, Migräne und neuropsychiatrischen Störungen
Antikonvulsiva haben sich fast zu Allheilmitteln in der Neurologie und Psychiatrie entwickelt. Längst werden sie nur noch zu einem kleinen Prozentsatz für Epilepsiepatienten verschrieben. Als wichtigste Einsatzgebiete gelten heute neuropathische Schmerzen und Migräne, neuromuskuläre Syndrome sowie Bipolarstörungen und Psychosen bei Schizophrenie.
Antikonvulsiva
Pregabalin bei neuropathischen Schmerzen
In der Therapie neuropathischer Schmerzen werden neben Antidepressiva, Opioiden und verschiedenen Lokaltherapeutika vor allem Antikonvulsiva eingesetzt. Mit Pregabalin steht ein neues Antikonvulsivum zur Verfügung, das außer zur Epilepsie-Behandlung eine Zulassung für die Behandlung von peripheren neuropathischen Schmerzen erhalten hat.
Antiepileptika
Vorsicht bei Präparatewechsel
Die Einstellung eines Patienten mit Epilepsie auf die Medikation ist teilweise eine aufwändige und diffizile Angelegenheit. Antiepileptika wie Lamotrigin gehören zu den so genannten Critical Dose Drugs. Änderungen der Zubereitungsform können ungewollte Änderungen der Wirkungen beim Patienten nach sich ziehen.
Bipolare Störungen
Besonderheiten bei Frauen
Die Prävalenz von bipolaren Störungen ist geschlechtsunabhängig, dennoch gibt es deutliche Unterschiede bei Symptomatik und Verlauf.
Parkinson-Krankheit
Pramipexol als Option bei Depressionen
Depressionen bei Parkinson-Patienten werden oft nicht erkannt und dementsprechend unzureichend behandelt. Zur medikamentösen Therapie bei dieser Patientengruppe gibt es nur wenig Daten. Der Dopamin-Agonist Pramipexol (Sifrol®) hat bei Patienten mit oder ohne Parkinson-Syndrom antidepressive Wirkungen gezeigt.
Parkinson-Syndrom
Umstellung von Dopamin-Agonisten auf Pramipexol kann abrupt erfolgen
Patienten mit fortgeschrittenem Parkinson-Syndrom, bei denen sich motorische Komplikationen durch die Kombinationstherapie von Levodopa mit einem Dopamin-Agonisten nicht mehr ausreichend kontrollieren lassen, profitieren von einer Umstellung auf den non-ergolinen Dopamin-Agonisten Pramipexol. Die Umstellung kann von einem Tag auf den anderen erfolgen.
Atypische Neuroleptika
Argumente aus der Neurobiologie: Exzessive Dopamin-Blockade vermeiden
In den letzten Jahren haben besonders Befunde aus der funktionellen Bildgebung die bisherigen neurobiologischen Erklärungsmuster zur Entstehung der Schizophrenie um wichtige Aspekte ergänzt. Auch für die medikamentöse Behandlung ergeben sich daraus entscheidende Handlungspräferenzen.