12. Jahrgang Heft 04, Jul/Aug 2005

Therapeutisches Drug-Monitoring (TDM) – Pharmakogenetik – Pharmakovigilanz

Pharmakodynamische Pharmakogenetik

Bedeutung für therapeutische Wirkung und unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) von Psychopharmaka

Der Erfolg einer Behandlung mit Psychopharmaka wird durch viele Faktoren beeinflusst, darunter auch durch Varianten von Genen, die sowohl pharmakokinetische als auch pharmakodynamische Eigenschaften der Arzneistoffe beeinflussen. Obwohl die pharmakogenetische Forschung in der Psychiatrie noch in den Anfängen steht, wurde bereits deutlich, dass zumindest einigen Polymorphismen in Genen der Serotonin-Rezeptoren, des Serotonin-Transporters sowie der Dopamin-Rezeptoren eine Rolle bei Wirkung und Nebenwirkung der Substanzen zukommt. Neuere Untersuchungen beziehen sich auf Strukturen jenseits der initialen Zielproteine der Substanzen, wie die G-Proteine, welche die Kaskade der Signaltransduktion initiieren und damit den Ausgangspunkt für Veränderung der Genexpression darstellen.
Schlüsselwörter: Pharmakogenetik, Antidepressiva, Neuroleptika, Polymorphismen
Psychopharmakotherapie 2005;12:113–9.

Therapeutisches Drug-Monitoring in der Kinder- und Jugendpsychiatrie

Gegenüber der Psychopharmakotherapie bei Erwachsenen ergeben sich im Kindes- und Jugendalter einige Besonderheiten: Zum einen gibt es abhängig vom Entwicklungsstadium Unterschiede in der Pharmakokinetik, weshalb Dosisempfehlungen aus dem Erwachsenenbereich nicht ohne weiteres auf diese Patienten übertragen werden dürfen. Zum anderen liegt in den meisten Fällen keine Zulassung der Arzneimittel für diese Altersgruppe vor, so dass bei der Therapie im Kindes- und Jugendalter die sonst durch das Arzneimittelgesetz garantierten Sicherheits- und Wirksamkeitskriterien nicht gegeben sind. Deshalb wird therapeutisches Drug-Monitoring (TDM) als eine generelle Indikation in der Kinder- und Jugendpsychiatrie angesehen. Es bietet die Chance zu einer größeren Sicherheit in der Behandlung mit Psychopharmaka im Kindes- und Jugendalter sowie die Möglichkeit, die individuelle Therapie effektiver zu gestalten und somit die Krankheitsdauer zu verkürzen. Zur Ermittlung der notwendigen Referenzwerte im Kindes- und Jugendalter sind jedoch standardisierte Untersuchungen notwendig, die weitere Aspekte zum Verständnis des Stoffwechsels und der pharmakologischen Effekte bei Kindern und Jugendlichen beitragen können.
Schlüsselwörter: Therapeutisches Drug-Monitoring, Kinder- und Jugendpsychiatrie, Neuro-Psychopharmaka, Psychopharmakotherapie, Nebenwirkungen, Qualitätssicherung
Psychopharmakotherapie 2005;12:118–20.

Chemische Stabilität neuer Antidepressiva und Antipsychotika

Therapeutisches Drug-Monitoring (TDM) von neuen Antidepressiva und Antipsychotika ist nicht in jedem klinisch-chemischen Labor verfügbar. Blutproben müssen deshalb häufig per Post in ein Speziallabor geschickt werden. Stabilitätsuntersuchungen haben gezeigt, dass die Substanzen bei Raumtemperatur haltbar sind und ein Transport innerhalb von sieben Tagen ohne Kühlung unkritisch ist. Ausnahme ist Olanzapin, das innerhalb von drei Tagen analysiert werden sollte.
Schlüsselwörter: Therapeutisches Drug-Monitoring, Antidepressiva, Antipsychotika, chemische Stabilität
Psychopharmakotherapie 2005;12:121–2.

TDM von trizyklischen Antidepressiva unter naturalistischen Bedingungen

Erste Ergebnisse einer retrospektiven Analyse für Amitriptylin und Doxepin bei Klinikpatienten

Therapeutisches Drug-Monitoring (TDM) gehört inzwischen bei vielen psychopharmakotherapeutischen Interventionen zur klinischen Routine. Ziel ist dabei eine Maximierung des therapeutischen Effekts bei gleichzeitiger Minimierung des Nebenwirkungsrisikos. Allerdings sind die Daten zum TDM bei psychotroper Medikation zumeist an Kollektiven hoch selektierter und kooperativer Patienten erhoben, die für den „psychiatrischen Durchschnittspatienten“ nicht repräsentativ sind, so dass diese Informationen für die alltägliche klinische Praxis möglicherweise nur von eingeschränktem Nutzen sind. Um weiteren Aufschluss über die klinische Relevanz eines TDM im Alltagseinsatz zu gewinnen, sind Untersuchungen in einem naturalistischen Umfeld bedeutsam. Daher untersuchten wir retrospektiv die Beziehung zwischen Wirkstoffkonzentration im Serum und therapeutischer Effektivität beziehungsweise Nebenwirkungshäufigkeit bei den Antidepressiva Amitriptylin und Doxepin an einem unselektierten Kollektiv depressiver Patienten unter klinischen Alltagsbedingungen in der psychiatrischen Universitätsklinik Würzburg. Hierbei konnte ein Zusammenhang zwischen gutem klinischem Ansprechen und einer im therapeutischen Bereich eingestellten Wirkstoffkonzentration sowohl für Amitriptylin als auch für Doxepin aufgezeigt werden, während ein Zusammenhang zwischen dem Auftreten von mindestens mäßiggradigen Nebenwirkungen und einem Wirkstoffspiegel oberhalb des therapeutischen Bereichs nur für Amitriptylin gefunden wurde. Unsere Ergebnisse weisen somit darauf hin, dass TDM auch unter klinischen Alltagsbedingungen vorteilhaft ist, bedürfen jedoch der Bestätigung durch prospektive Untersuchungen größerer Kollektive von Patienten.
Schlüsselwörter: Amitriptylin, Doxepin, Serumspiegel, Wirkungen, Nebenwirkungen
Psychopharmakotherapie 2005;12:122–6.

Therapeutisches Drug-Monitoring von Risperidon und 9-Hydroxyrisperidon und Therapieeffekt

Der Zusammenhang zwischen der oralen Dosis von Risperidon, den Blutspiegeln des Wirkstoffs und seines Metaboliten sowie dem Therapieerfolg und dem Auftreten von Nebenwirkungen wurde in einer sechswöchigen Monotherapiestudie mit 82 schizophrenen Patienten untersucht. In wöchentlichen Abständen wurde die Psychopathologie anhand der CGI- und PANSS-Skalen erhoben und das Auftreten extrapyramidal-motorischer Nebenwirkungen anhand der SAS-Skala festgehalten sowie Blut zur nachträglichen Bestimmung der Arzneistoffblutspiegel abgenommen. Bei einer mittleren oralen Risperidon-Dosis von 4,3±0,9 mg/Tag lag die Summe der Blutkonzentrationen von Risperidon und 9-Hydroxyrisperidon („aktiver Blutspiegel“) bei 41,6±26,6 ng/ml. Im Laufe der Behandlung zeigte sich eine signifikante Besserung der klinischen Symptomatik anhand der PANSS und ihrer Subskalen. Zwischen Dosis und aktivem Blutspiegel fand sich eine positive lineare Korrelation (r=0,291; p=0,015), ebenso wie zwischen den Blutspiegeln von Risperidon und 9-Hydroxyrisperidon (r=0,262; p=0,016). Patienten, die mit weniger als 30 % Änderung im PANSS schlechter auf die Behandlung mit Risperidon ansprachen („Nonresponder“), wiesen deutlich höhere aktive Blutspiegel auf (50±31 ng/ml) als Patienten, die gut auf die Behandlung respondierten (38±17 ng/ml; p=0,045), obwohl die verabreichte Dosis nicht unterschiedlich war (p=0,601). Ebenso hatten Patienten mit bereits seit mehr als drei Jahren bestehender Erkrankung höhere Blutspiegel als solche mit kürzerer Erkrankungsdauer (p=0,039); dies dürfte einen Alterseffekt darstellen. Im Gegensatz dazu könnten die höheren Blutspiegel bei Nonrespondern auf eine hier nicht berücksichtigte genetische Komponente oder eine veränderte Phase-II-Verstoffwechslung zurückzuführen sein. Die Blutspiegel korrelierten nicht direkt mit dem Auftreten extrapyramidal-motorischer Nebenwirkungen (EPMS), doch waren höhere Blutspiegel in der zweiten Behandlungswoche mit einem stärkeren Auftreten von EPMS am Ende der Beobachtungsperiode assoziiert (p<0,050). Dementsprechend traten bei Patienten, die initial mit höheren Dosen behandelt wurden, häufiger EPMS auf. Insgesamt unterstützen unsere Daten das aktuelle Konzept der relativ niedrig dosierten Risperidon-Behandlung und sprechen für die Wichtigkeit von therapiebegleitenden Blutspiegeluntersuchungen.
Schlüsselwörter: Risperidon, Metabolit, TDM, EPMS, PANSS
Psychopharmakotherapie 2005;12:126–30.

Citalopram – Plasma- und Liquor- konzentrationen

Zusammenhang mit neurobiologischen und klinischen Verlaufsparametern

Grundlage des therapeutischen Drug-Monitoring (TDM) psychotroper Pharmaka im Blut ist die Hypothese eines Zusammenhangs zwischen ihrer Konzentration im Blut und am Wirkungsort. Mit heutigen Techniken ist eine quantitative Bestimmung eines Arzneistoffs und seiner aktiven Metaboliten im Gewebe des Zentralnervensystems zwar noch nicht möglich, doch kann Liquor als Untersuchungsmaterial dienen. Um die Frage nach einem Zusammenhang zwischen Blut- und Liquorkonzentrationen eines Antidepressivums und seiner biologischen und klinischen Wirkung zu klären, wurden bei 22 depressiven Patienten nach einer 4-wöchigen stationären Behandlung mit Citalopram (40 mg/Tag) Plasma- und Liquorkonzentrationen der Citalopram-Enantiomere sowie deren N-demethylierter (DCIT) und desaminierter (CIT-PROP) Metaboliten bestimmt. Vor Beginn und nach Abschluss der Citalopram-Behandlung erfolgten zusätzlich Bestimmungen der Liquorkonzentrationen von 5-Hydroxyindolessigsäure (5-HIAA) und Homovanillinsäure (HVA). Die Beurteilung der klinischen Veränderung erfolgte mit der Hamilton Depression Rating Scale in der 21-Item-Version (HAM-D). Als Ansprechen auf die Therapie (Response) wurde eine Besserung um ≥ 50% in den HAM-D-Scores (Δ HAM-D) definiert. Die mittlere Liquorkonzentration für S- und R-Citalopram betrug 10,6 ± 4,3 ng/ml (Mittelwert ± Standardabweichung) und 20,9 ± 6 ng/ml, die ermittelten Liquor/Plasma-Quotienten lagen bei 52% ± 9% und 48% ± 6%. Nach Abschluss der 4-wöchigen Citalopram-Behandlung sank die 5-HIAA-Liquorkonzentration um 28%, während die HVA-Konzentration im Liquor um 41% anstieg. Ein signifikanter Zusammenhang zwischen der klinischen Besserung (Δ HAM-D) und den Liquorkonzentrationen von S-Citalopram (p < 0,05), S-CIT-PROP (p = 0,01) und 5-HIAA (p = 0,01) konnte gezeigt werden. Diese Ergebnisse deuten auf eine enge Beziehung zwischen der Plasmakonzentration von S-Citalopram, den Liquorkonzentrationen von S-Citalopram und S-CIT-PROP, der klinischen Veränderung und dem Abfall der 5-HIAA-Liquorkonzentrationen hin.
Schlüsselwörter: Citalopram, Depression, Plasmakonzentrationen, Liquorkonzentrationen, 5-HIAA, HVA, Ansprechen auf die Therapie
Psychopharmakotherapie 2005;12:130–4.

Therapeutisches Drug-Monitoring von Antidepressiva und stationäre Verweildauer von psychiatrischen …

Therapeutisches Drug-Monitoring (TDM) ermöglicht durch individuelle Dosisanpassung eine Optimierung der psychiatrischen Pharmakotherapie. Neben verschiedenen fallbezogenen Indikationen kann die routinemäßige Anwendung von TDM auch ökonomisch vorteilhaft sein. In der vorliegenden retrospektiven Untersuchung wurde der Frage nachgegangen, inwieweit die Anwendung von TDM bei mit Amitriptylin oder Sertralin behandelten Patienten mit einer Verkürzung der stationären Verweildauer verbunden ist. Dazu wurden für jeden Patienten der erste und letzte während des stationären Aufenthalts gemessene Plasmaspiegel berücksichtigt. Obwohl die medikamentöse Einstellung konsistent mit den gemessenen Plasmaspiegeln erfolgte, konnte kein Einfluss des TDM auf die stationäre Verweildauer nachgewiesen werden. Die weitergehende Analyse zeigte, dass die derzeitige Anwendung von TDM im klinischen Alltag nicht optimal ist. Nur die Minderzahl der Blutentnahmen zur Plasmaspiegelbestimmung erfolgte in einem optimalen Zeitintervall von 5 bis 7 Tagen nach der letzten Dosisänderung. Darüber hinaus fand sich eine erhebliche Diskrepanz zwischen den Laborempfehlungen und der durchgeführten Behandlung. Die Ergebnisse zeigen, dass die Anwendung von TDM im klinischen Alltag verbessert werden muss, um den potenziellen Nutzen von TDM voll auszuschöpfen.
Schlüsselwörter: Therapeutisches Drug-Monitoring, Sertralin, Amitriptylin, stationäre Verweildauer
Psychopharmakotherapie 2005;12:134–8.

Bedeutung der klinisch-pharmakologischen Befundung von Wirkstoffkonzentrationsmessungen zur …

Wirkstoffkonzentrationsbestimmungen sind seit vielen Jahren fester Bestandteil der Patientenversorgung in der Inneren Medizin, Neurologie und Psychiatrie. Bislang wurden die Ergebnisse derartiger Bestimmungen in Relation zu einem „therapeutischen Bereich” (Norm- oder Referenzbereich) ausgegeben, der aber zumindest in der Psychiatrie nur äußerst schlecht etabliert ist. Die klinisch-pharmakologische Befundung ist eine kommentierte Befundausgabe, bei der ein Messwert sowohl in Relation zu einem solchen „therapeutischen Bereich” als auch zur verabreichten Dosis interpretiert wird und Abweichungen als Folge von Compliance-Problemen oder Interaktionen mit Nahrungs-, Genuss- und Arznei- mitteln oder durch den individuellen Metabolisierungsstatus des Patienten erklärt werden. Der vorliegende Bericht stellt als Beispiel die Befundung von 225 Olanzapin-Konzentrationen zusammen, die zwischen dem 7. Januar und dem 14. Mai 2002 in unserem Labor bestimmt wurden. Es wurden dosisbezogene Olanzapin-Konzentrationen berechnet, die nach einer gegebenen Dosis zu erwarten waren. Etwa 46 % der gemessenen Werte fanden sich außerhalb dieses Bereichs, wobei die Hälfte dieser Werte (23% der gemessenen) trotzdem innerhalb des „therapeutischen Bereichs“ des Labors lag. Ein Drittel der Werte wurde als für die Dosis zu niedrig eingestuft und durch mangelnde Compliance, das Rauchen der Patienten oder einen möglichen extensiven Stoffwechselstatus erklärt. Der Rest war für die Dosis zu hoch und wurde durch Verdacht auf beispielsweise Cytochrom-P450-2D6-Hemmung durch Metoprolol oder Timolol oder in Ermangelung einer anderen Erklärung als Hinweis auf einen langsamen Stoffwechselstatus erklärt. Die klinisch-pharmakologische Befundung wurde von den Klinikern sehr kontrovers aufgenommen: vor allem die Jüngeren sind sehr dankbar für die Hinweise, während sich die erfahreneren Kollegen schon auch einmal bevormundet fühlen oder überzeugt sind, dass sie ihren Patienten besser kennen als der klinische Pharmakologe.
Schlüsselwörter: therapeutisches Drug-Monitoring (TDM), klinisch-pharmakologische Befundung, Olanzapin, Arzneimittelinteraktionen, therapeutische Bereiche
Psychopharmakotherapie 2005;12:138–42.

Therapeutisches Drug-Monitoring: Typische Fehler bei der Zuweisung

Ein maximaler Nutzen von therapeutischem Drug-Monitoring (TDM) für die Therapieoptimierung wird dann erreicht, wenn TDM adäquat benutzt wird. Um Fehler bei der Benutzung von TDM zu identifizieren, wurden die Art der Inanspruchnahme von TDM und die Reaktion auf die Befundmitteilung analysiert. Bei 35 von 262 psychiatrischen Patienten, für die TDM in Anspruch genommen worden war, wurde eine zweite Plasmaspiegelmessung angefordert. Aus dem Ablauf von der ersten zur zweiten Untersuchung wurde auf das Therapeutenverhalten rückgeschlossen. Häufige Fehler waren Blutspiegelanforderungen vor Erreichen des Steady State und TDM-inadäquate Dosisanpassungen. Der Einsatz von TDM im psychiatrischen Bereich muss daher verbessert werden.
Schlüsselwörter: TDM, Antidepressiva, Neuroleptika, Evidence-based Medicine, Qualitätsmanagement
Psychopharmakotherapie 2005;12:143–4.

Nachruf

Priv.-Doz. Dr. Ines Gaertner

Hypericum-Extrakt STW3 und Sertralin zur Behandlung der mittelschweren Depression

Eine doppelblinde, randomisierte 24-Wochen-Studie

In einer doppelblinden, randomisierten, multizentrischen Studie sollten Wirksamkeit und Verträglichkeit des Hypericum-Extrakts STW3 in der ambulanten Akut- und Erhaltungstherapie bei Patienten mit mittelgradiger Depression über den Zeitraum von bis zu sechs Monaten gezeigt werden. 241 Patienten mit einer ambulant behandlungsbedürftigen mittelgradigen Depression wurden in die Studie aufgenommen. 200 Patienten wurden gemäß Prüfplan zunächst 12 Wochen mit 612 mg Hypericum-Extrakt oder 50 mg Sertralin einmal täglich behandelt. 161 Patienten wurden anschließend für weitere drei Monate behandelt. Der Verlauf der Depression wurde mit der Hamilton-Depressionsskala (HAMD), der Befindlichkeits-Skala (Bf-S) und der Clinical Global Impression(CGI)-Skala dokumentiert. Von nahezu identischen Ausgangswerten des HAMD-Summen-Scores (22,0 und 22,1) konnte eine Abnahme auf 8,3 Punkte bei Patienten mit Hypericum-Extrakt-Behandlung und auf 8,1 Punkte bei Patienten mit Sertralin-Behandlung nach der ersten 12-wöchigen Therapiephase beobachtet werden (Hauptzielkriterium). Somit erwies sich die Testung auf therapeutische Äquivalenz („non-inferiority“) des Hypericum-Extrakts STW3 als hochsignifikant (p<0,0001). Eine weitere Reduktion des HAMD-Summen-Scores wurde bei weiterbehandelten Patienten bis zum Ende der Studie nach 24 Wochen gesehen: auf 5,7 bei Hypericum- und 7,1 bei Sertralin-Behandlung. 68,6% der Patienten in der Hypericum-Extrakt-Gruppe und 70,4% in der Sertralin-Gruppe sprachen nach 12 Wochen auf die Therapie an. Nach 24 Wochen erhöhte sich diese Zahl auf 84,0% (Hypericum-Extrakt) und 81,3% (Sertralin). Diese Ergebnisse wurden durch die anderen sekundären Wirksamkeitsparameter bestätigt. In der überwiegenden Zahl der Fälle wurde die Verträglichkeit beider Studienmedikamente als „sehr gut“ oder „gut“ bewertet. Die Ergebnisse dieser Studie zeigen, dass Hypericum-Extrakt STW3 Sertralin therapeutisch nicht unterlegen ist und ein gut verträgliches Präparat in der Behandlung der mittelschweren Depression darstellt.
Schlüsselwörter: Johanniskraut, Serotonin-Wiederaufnahmehemmer, Depression, klinische Studie, Langzeittherapie
Psychopharmakotherapie 2005;12:146–53.

Leberwerterhöhung und Gewichtszunahme mit Entwicklung eines metabolischen Syndroms unter Olanzapin

Bei einem 24-jährigen Patienten trat unter einer Olanzapin-Medikation eine passagere Leberenzym-Erhöhung auf. Im weiteren Verlauf kam es nach einer deutlichen Gewichtszunahme des Patienten zu einem erneuten massiven Leberwert-Anstieg. Ferner entwickelte sich ein komplettes metabolisches Syndrom. Die Kasuistik demonstriert die klinische Relevanz von Gewichtszunahmen und metabolischen Störungen unter Antipsychotika. Der Fall wurde im Rahmen des Projekts „Arzneimittelsicherheit in der Psychiatrie“ (AMSP) erfasst, eingehend analysiert und bewertet.
Schlüsselwörter: Olanzapin, Gewichtszunahme, metabolisches Syndrom, AMSP
Psychopharmakotherapie 2005;12:154–6.

Chronisches Müdigkeitssyndrom

Behandlung mit Galantamin unwirksam

Der Acetylcholinesterasehemmer Galantamin war bei Patienten mit chronischem Müdigkeitssyndrom nicht wirksamer als Plazebo.

Antiepileptika

Hilfreich bei neuropathischen Schmerzen, Migräne und neuropsychiatrischen Störungen

Antikonvulsiva haben sich fast zu Allheilmitteln in der Neurologie und Psychiatrie entwickelt. Längst werden sie nur noch zu einem kleinen Prozentsatz für Epilepsiepatienten verschrieben. Als wichtigste Einsatzgebiete gelten heute neuropathische Schmerzen und Migräne, neuromuskuläre Syndrome sowie Bipolarstörungen und Psychosen bei Schizophrenie.

Antikonvulsiva

Pregabalin bei neuropathischen Schmerzen

In der Therapie neuropathischer Schmerzen werden neben Antidepressiva, Opioiden und verschiedenen Lokaltherapeutika vor allem Antikonvulsiva eingesetzt. Mit Pregabalin steht ein neues Antikonvulsivum zur Verfügung, das außer zur Epilepsie-Behandlung eine Zulassung für die Behandlung von peripheren neuropathischen Schmerzen erhalten hat.

Antiepileptika

Vorsicht bei Präparatewechsel

Die Einstellung eines Patienten mit Epilepsie auf die Medikation ist teilweise eine aufwändige und diffizile Angelegenheit. Antiepileptika wie Lamotrigin gehören zu den so genannten Critical Dose Drugs. Änderungen der Zubereitungsform können ungewollte Änderungen der Wirkungen beim Patienten nach sich ziehen.

Bipolare Störungen

Besonderheiten bei Frauen

Die Prävalenz von bipolaren Störungen ist geschlechtsunabhängig, dennoch gibt es deutliche Unterschiede bei Symptomatik und Verlauf.

Parkinson-Krankheit

Pramipexol als Option bei Depressionen

Depressionen bei Parkinson-Patienten werden oft nicht erkannt und dementsprechend unzureichend behandelt. Zur medikamentösen Therapie bei dieser Patientengruppe gibt es nur wenig Daten. Der Dopamin-Agonist Pramipexol (Sifrol®) hat bei Patienten mit oder ohne Parkinson-Syndrom antidepressive Wirkungen gezeigt.

Parkinson-Syndrom

Umstellung von Dopamin-Agonisten auf Pramipexol kann abrupt erfolgen

Patienten mit fortgeschrittenem Parkinson-Syndrom, bei denen sich motorische Komplikationen durch die Kombinationstherapie von Levodopa mit einem Dopamin-Agonisten nicht mehr ausreichend kontrollieren lassen, profitieren von einer Umstellung auf den non-ergolinen Dopamin-Agonisten Pramipexol. Die Umstellung kann von einem Tag auf den anderen erfolgen.

Atypische Neuroleptika

Argumente aus der Neurobiologie: Exzessive Dopamin-Blockade vermeiden

In den letzten Jahren haben besonders Befunde aus der funktionellen Bildgebung die bisherigen neurobiologischen Erklärungsmuster zur Entstehung der Schizophrenie um wichtige Aspekte ergänzt. Auch für die medikamentöse Behandlung ergeben sich daraus entscheidende Handlungspräferenzen.