Open Access
Übersicht
Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Selegilin und Rasagilin
Neben der Aminosäure Levodopa als Dopamin-Vorstufe und verschiedenen Dopaminrezeptoragonisten stehen als weitere dopaminerge Substanzen zur Therapie des Morbus Parkinson die beiden irreversiblen Monoaminoxidase-B-Inhibitoren Selegilin und Rasagilin zur Verfügung. Obwohl die Pharmakologie beider Verbindungen im Hinblick auf die irreversible Hemmung der B-Isoform des Enzyms Monoaminoxidase nicht wesentlich unterschiedlich ist, gibt es zwischen beiden Verbindungen auf molekularer, biochemischer und auch pharmakologischer Ebene erhebliche Unterschiede, die, wie es sich in der letzten Zeit immer mehr herauskristallisiert hat [37], letztlich auch für Unterschiede im klinischen Wirkungsspektrum und in den unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) relevant sind. Ziel der vorliegenden Publikation ist daher, beide irreversiblen Monoaminoxidase-B-Inhibitoren vergleichend im Hinblick auf Pharmakokinetik und Pharmakodynamik darzustellen, Gemeinsamkeiten und Unterschiede aufzuzeigen und pharmakologische Unterschiede zwischen beiden Substanzen im Hinblick auf die therapeutische Anwendung zu bewerten.
Schlüsselwörter: Selegilin, Rasagilin, Pharmakokinetik, Pharmkodynamik, Unterschiede
Psychopharmakotherapie 2012;19:191–201.
English abstract
Pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of selegiline and rasagiline
Selegiline and rasagiline are irreversible inhibitors of monoamine oxidase type B (MAO-B). Due to the weaker potency and the lower bioavailability of selegiline its daily dose is about ten times higher to give the same level of MAO-B inhibition. Both drugs have rather short elimination half-lives. However, due to the irreversible binding to MAO-B, both block MAO-B in human brain for about 40 days. Selegiline is metabolized to a large extent to amphetamine and methamphetamine which are relevant for the side effect profile, rasagiline is metabolized to 1-aminoindan, which contributes to the neuroprotektive properties. The amphetamine metabolites very likely contribute to more common neurological (e.g. sleep disturbances) and cardiovascular (e.g. tachycardia, hypotension) side effects of selegiline relative to rasagiline. Both drugs show neuroprotective effects which are more pronounced for rasagiline than for selegiline, probably because of the rasagiline metabolite 1-aminoindan. The latter probably explains stronger disease-modifiing effects of rasagiline relative to selegiline when given to Parkinson patients.
Key words: Selegiline, rasagiline, pharmacokinetics, pharmacodynamic, differences
Open Access
Übersicht
Das neue Antiepileptikum Perampanel
Eine aktuelle Übersicht
Die antiepileptische Pharmakotherapie ist unverändert der Standard der Epilepsiebehandlung. Grundsätzlich sind verschiedene Wirkungsmechanismen möglich. Obwohl naheliegend ist, dass die exzitabilitätsmindernde antiglutamaterge Wirkung ein wichtiger Ansatz sein könnte, repräsentieren die bisher zugelassenen Medikamente diese Option nicht oder kaum. Erstmals steht jetzt mit Perampanel ein selektiver, nicht kompetitiver Alpha-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionsäure(AMPA)-Rezeptorantagonist zur Verfügung, der spezifisch antiglutamaterg wirkt. Die europäische Zulassungsbehörde (EMA) hat Perampanel am 27. Juli 2012 zur Zusatzbehandlung von Epilepsien fokalen Ursprungs bei Patienten im Alter von mindestens 12 Jahren zugelassen. Diese Übersicht fasst alle wesentlichen präklinischen und klinischen Daten einschließlich Pharmakologie und Resultaten der Zulassungsstudien zusammen.
Schlüsselwörter: Epilepsie, medikamentöse Therapie, Glutamat, Perampanel
Psychopharmakotherapie 2012:19:202–8.
English abstract
The new antiepileptic drug perampanel
Antiepileptic drug (AED) treatment is still the golden standard of epilepsy treatment. In general, various antiepileptic modes of action are possible. Although it is obvious that the antiglutamatergic reduction of hyperexcitability should be a major strategy, currently licenced AEDs do not or hardly address this option.
For the first time, with perampanel, a selective, non-competitive alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid (AMPA) receptor antagonist is now available that has specific antiglutamatergic effects.
The European regulation authorities approved perampanel for the add-on treatment of epilepsies of focal origin in patients with difficult-to-treat epilepsies and a minimum age of 12 years.
This review summarizes all relevant preclinical and clinical data including pharmacology and pivotal phase III trials.
Key words: Epilepsy, antiepileptic drug treatment, glutamate, perampanel
Open Access
Übersicht
Pregabalin und Gabapentin als mögliche Alternativen in der Behandlung des Status epilepticus
Für die Therapie des nonkonvulsiven Status epilepticus (NKSE) und der Epilepsia partialis continua (EPC) machen die meisten Leitlinien nicht so eindeutige Vorgaben wie für den Status generalisierter tonisch-klonischer Anfälle (GTKSE). Sowohl nonkonvulsiver Status epilepticus als auch Epilepsia partialis continua sind aber nicht selten therapierefraktär. Daher kommen hier gelegentlich auch Substanzen zum Einsatz, die über keine Zulassung für die Behandlung eines Status epilepticus (SE) verfügen. Im Rahmen dieser Übersichtsarbeit wurden die bis zum 8. März 2012 im ISI Web of Knowledge gelisteten Fallberichte und Fallserien zur Anwendung von Pregabalin (PGB) und Gabapentin (GBP) bei unterschiedlichen Formen des Status epilepticus, ergänzt um Berichte über den Einsatz von Pregabalin oder Gabapentin im Rahmen einer Status-epilepticus-Behandlung mit Lacosamid oder Levetiracetam, analysiert. Pregabalin wurde im Rahmen von drei Fallserien in Dosen von 150 mg bis 600 mg und zwei Einzelfallberichten, Gabapentin in insgesamt 14 Behandlungsepisoden in Dosen von 800 mg bis 4800 mg eingesetzt. Pregabalin und Gabapentin sind zur Behandlung des Status epilepticus nicht zugelassen. Aufgrund der unsicheren Datenlage sollte der Einsatz beider Substanzen beim Status epilepticus nur mit größter Zurückhaltung erfolgen, wobei im Zweifelsfall aufgrund der etwas besseren Datenlage Pregabalin der Vorzug gegeben werden sollte.
Schlüsselwörter: Status epilepticus, Pregabalin, Gabapentin, Erfolgsrate
Psychopharmakotherapie 2012;19:209–13.
English abstract
Pregabalin and gabapentin as a possible alternative in treatment of status epilepticus
The non-convulsive status epilepticus and epilepsia partialis continua are common epileptic conditions for which straightforward recommendations based on controlled randomized trials for treatment in therapy refractory courses are lacking. Therefore sometimes antiepileptic drugs are used in these conditions, which are not approved by the governmental authorities for the treatment of status epilepticus. Here we review all case-reports and case-series concerning the treatment of status epilepticus (SE) with pregabalin (PGB) or gabapentin (GBP), which were listed in ISI-Web-of-Knowledge until March 8th 2012. Reports of treatment with PGB or GBP in studies concerning the treatment of SE with lacosamide or levetiracetam were taken into account additionally. PGB was used in three case series and two case reports in dosages between 150 mg and 600 mg. The use of GBP (800 mg–4,500 mg) was described in 14 treatment episodes. PGB and GBP are not approved for treatment of SE. Due to the very few data available they should be used very cautiously in the treatment of SE. Since there are some more favorable data for PGB than for GBP in cases where the inhibition of presynaptic glutamate release is considered PGB should be preferred.
Key words: Status epilepticus, pregabalin, gabapentin, success-rate
Open Access
Übersicht
Erfahrungen mit dem Rotigotin-Pflaster bei der Therapie des Parkinson-Syndroms
Rotigotin ist ein nichtergoliner, zentral wirkender Dopaminagonist zur transdermalen Anwendung bei Parkinson-Patienten in unterschiedlichen Stadien der Erkrankung. Der Wirkstoff wird über ein transdermales Applikationssyndrom abgegeben, welches verschiedene pharmakokinetische Vorteile gegenüber den oral verfügbaren Dopaminagonisten bietet. Inzwischen liegen zahlreiche Studien vor, die den Effekt von Rotigotin auf die motorischen und nichtmotorischen Symptome des Parkinson-Syndroms und einen Vergleich mit anderen nichtergolinen Substanzen erlauben. In dieser Übersicht sollen die wichtigsten pharmakokinetischen Parameter und Studien zur Anwendung von Rotigotin vorgestellt werden sowie spezifische Therapiesituationen betrachtet werden, bei denen die transdermale Anwendung einen Vorteil bietet.
Schlüsselwörter: Parkinson- Syndrom, Rotigotin, Dopaminagonist, Review
Psychopharmakotherapie 2012;19:214–20.
English abstract
Experiences with rotigotine transdermal patch
Rotigotine is a non-ergoline, centrally acting dopamine agonist, given via a transdermal patch and therefore bypassing the enteral tract. The substance is evaluated for early and advanced stages of Parkinson’s disease. After its introduction several studies were carried out to evaluate the efficacy on motor and non-motor symptoms in Parkinson’s disease. In this article we review the pharmacokinetic and clinical aspects of the substance and the results of the recently finalized studies.
Key words: Parkinson-syndrome, rotigotine, dopamine agonist, review
Open Access
Leitlinien
Die neue S2-Leitlinie Multiple Sklerose
Neue Aspekte der Diagnostik und Therapie
Die Erkenntnisse aus Jahrzehnten der Forschung zur multiplen Sklerose (MS) führten in jüngster Zeit zu einem erheblichem Fortschritt und einer Erweiterung der diagnostischen und therapeutischen Möglichkeiten im klinischen Alltag. Es ist daher nicht überraschend, dass seit der letzten MS-Konsensus-Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN) von 2008 die Diagnosekriterien überarbeitet und die zugelassenen MS-Therapeutika um ein orales Präparat erweitert wurden. Gleichzeitig steht eine Reihe vielversprechender Arzneistoffe kurz vor der Zulassung. In der Zwischenzeit wurde zudem der Erfahrungsschatz mit den bereits zugelassenen Medikamenten im Hinblick auf deren Wirksamkeit wesentlich erweitert und Langzeit-Beobachtungsstudien lieferten relevante Informationen zum Risiko-Nutzen-Profil dieser Substanzen. Durch die zunehmende klinische Erfahrung mit den bestehenden MS-Therapien und neue Einblicke in deren Wirkungsmechanismen ergaben sich Neuerungen in den Anwendungsgebieten dieser Arzneimittel sowie erweiterte Vorsichtsmaßnahmen.
Die immer größer werdende Zahl der therapeutischen Optionen bietet den behandelnden Neurologen das Privileg und die Chance, die richtige Therapie für ihre MS-Patienten aus einer Palette von Medikamenten auszuwählen. Gleichzeitig erhöht die Vielfalt der Arzneimittel die Komplexität der MS-Therapie – und sie wirft viele Fragen auf, die teilweise unabhängig von der neurologischen Grunderkrankung sind: Wie stark und auf welche Art und Weise beeinträchtigen die immunmodulierenden Therapien die physiologischen Funktionen des Immunsystems? Wie interagieren die Wirkstoffe mit anderen MS-Therapeutika, wie mit den symptomatischen Therapien? Wann sollen die Medikamente – bei einer Erkrankung, die vor allem Frauen betrifft – vor einer geplanten Schwangerschaft abgesetzt und wann wieder initiiert werden?
In der revidierten und erweiterten Leitlinie zur Diagnose und Therapie der MS, die von der DGN und dem Krankheitsbezogenen Kompetenznetzwerk Multiple Sklerose (KKNMS) erarbeitet wurde [4], sind jüngste Erkenntnisse im Bereich der MS, der Neuromyelitis optica sowie der akuten disseminierten Enzephalomyelitis berücksichtigt. Neben den evidenzbasierten, detaillierten Empfehlungen zur praktischen Anwendung der MS-Therapeutika und den dabei notwendigen Vorsichtsmaßnahmen bietet die Leitlinie die entsprechenden Hintergrundinformationen hierzu. Gegenüber der Fassung von 2008 wurde die Leitlinie um Kapitel zu symptomatischen Therapien und zum Thema Kinderwunsch bei MS erweitert.
Im Folgenden fassen wir wichtige Aspekte der revidierten Leitlinie zusammen und konzentrieren uns dabei auf ausgewählte Themen, die neu in die Leitlinie aufgenommen wurden.
Schlüsselwörter: Multiple Sklerose, Leitlinie DGN 2012, Diagnose, Therapie
Psychopharmakotherapie 2012;19:221–6.
English abstract
S2-guidelines for multiple sclerosis: new therapeutic and diagnostic aspects
Multiple sclerosis (MS) is a rapidly evolving field of translational medicine, where research efforts of the last decades have resulted in diagnostic and therapeutic advances available now in the clinical setting. Therefore, it is not surprising that since the last MS consensus guidelines of the German Society of Neurology (DGN) in 2008 the major diagnostic criteria have undergone thorough revision and the number of approved drugs has increased. Numerous promising therapeutics are at late stage clinical trials. In addition, valuable experience on existing therapeutic principles has accumulated with extended patient years on treatment and monitoring programs have given relevant insight on risk-benefit profiles of newer MS drugs. Growing clinical experience and recent findings on so far unknown mechanisms of action have also led to considerable changes in the use and precautions of applied MS drugs.
Increasing therapeutic options provide treating neurologists the privilege and ability for to choose the right drug according to their MS patients’ needs. At the same time new treatment options add to complexity and new questions that these drugs create, often not even related to the neurologic disease: How and to what extent do these drugs impair the immune system? How do they interact with other drugs, e.g. symptomatic medication? When to stop therapy before pregnancy and when to start again, especially in a disease that mostly affects young women?
The revised and extended MS consensus guidelines of the German Society of Neurology summarized in this article include recent proceedings in the field of MS, neuromyelitis optica, acute disseminated encephalomyelitis, and provide background information in addition to detailed recommendations on application and safety measures of MS therapeutics based on highest available evidence class. Furthermore, the guidelines now contain chapters on symptomatic therapies and consider pregnancy as well as other important non-neurological aspects of MS. Here, we focus only on few selected aspects that are new in the revised guidelines.
Key words: Multiple sclerosis, guidelines DGN 2012, diagnosis, therapy
Open Access
Diskussionsforum
Fingolimod nach der Zulassung
Erfahrungen im klinischen Alltag bei der Therapie der multiplen Sklerose
Fingolimod markiert den Beginn der oralen immunprophylaktischen Therapie der multiplen Sklerose (MS). Etwa eineinhalb Jahre nach der Zulassung, zunächst durch die amerikanische Arzneimittel-Zulassungsbehörde FDA als Basistherapie und dann durch die europäische Arzneimittelagentur (EMA) als Eskalationstherapie, können wir bereits Bilanz über die Wirksamkeit und die Nebenwirkungen des Fingolimod bei der Therapie von MS-Patienten im klinischen Alltag ziehen. Inzwischen sind mehr als 35000 MS-Patienten mit Fingolimod behandelt worden oder in Behandlung, und es bestehen rund 20000 Patientenjahre Medikamentenerfahrung. Diese Zahlen lassen erste Rückschlüsse über die Tauglichkeit von Fingolimod im klinischen Alltag zu.
In der vorliegenden Aktualisierung gehen wir vor allem der Frage nach, ob die während der Zulassungsstudien beobachteten Nebenwirkungen, unter anderem die tödlich verlaufenden viralen Enzephalitiden und die transiente Abnahme der Herzfrequenz unter Fingolimod, auch in der Klinik beobachtet werden, und falls dies der Fall sein sollte, ob die Häufigkeit mit den Studiendaten vergleichbar ist. Diese Nebenwirkungen haben inzwischen, Anfang 2012, zu einer Revision der Zulassung durch die EMA mit einer Erweiterung der Warnhinweise beim therapeutischen Einsatz von Fingolimod geführt. Mittlerweile liegen auch Berichte über Nebenwirkungen unter der Fingolimod-Therapie vor, die in den Studien nicht beobachtet worden waren, und es sind systematische Studien mit gesunden Probanden zur Klärung der kardialen Wirkung von Fingolimod durchgeführt worden. Zudem sind Vorsichtsmaßnahmen erarbeitet worden, um das Risiko von Infektionen von minimieren.
Daten aus Post-hoc-Analysen von Subgruppen der Phase-III-Studien unterstreichen die Wirksamkeit von Fingolimod in der MS-Therapie und liefern indirekte Hinweise für dessen neuroprotektiven Effekt, der aus der experimentellen Forschung bekannt ist. Insgesamt bestätigt die klinische Erfahrung mit Fingolimod bei der Behandlung von MS-Patienten die Ergebnisse der Phase-III-Studien bezüglich des Wirksamkeits- und Nebenwirkungsprofils.
Schlüsselwörter: Fingolimod, Update im klinischen Alltag, kardiale Nebenwirkungen, Infektionen, Wirksamkeit
Psychopharmakotherapie 2012;19:227–30.
English abstract
Fingolimod in the postmarketing phase: clinical experience in the clinical practice for therapy of multiple sclerosis
Fingolimod marked the beginning of oral immunotherapy in multiple sclerosis (MS). Now, roughly one and a half years after its authorisation, first by the FDA as first line therapy and then by the EMA as escalation therapy, we can draw first conclusions from its use in clinical practice on safety and efficacy in MS patients. Meanwhile over 35,000 MS patients have been or are being treated with fingolimod with more than 20,000 patients’ years of use. These figures qualify for first conclusions on the performance of fingolimod in daily use.
In this update, our focus of interest is whether the side effects that occurred during pivotal trials, especially fatal cases of viral encephalitis and transient effects on the heart rate were observed in the post-marketing phase, and if so, whether the frequencies of these cases have been comparable to the study data. The adverse events reported under fingolimod therapy led to a review of the approval by EMA beginning of 2012. In the meantime numerous case reports have added to possible rare side effects of fingolimod that had not been observed previously, but also systematic trials in healthy volunteers have been conducted to answer question regarding cardiac side effects. In addition, preventive measures have been proposed to minimize the risk of infections.
Follow-up data derived from post hoc analyses in subgroups of the phase III study cohorts further strengthen the efficacy of fingolimod in reducing MS disease activity, and indirectly support its putative neuroprotective feature. Overall, clinical experience with fingolimod in MS patients confirms the phase III study results concerning efficacy and drug safety.
Key words: Fingolimod, update in clinical practice, cardiac side effects, infections, efficacy
Open Access
Diskussionsforum
Teriflunomid: Eine orale Alternative zu bisherigen MS-Therapien?
Die Therapie der schubförmigen multiplen Sklerose (MS) hat in den letzten zwei Jahrzehnten eindrucksvolle Fortschritte gemacht. Die immunmodulierende Therapie mit Interferon beta oder Glatirameracetat hat sich als Standard etabliert. Mit Blick auf die Lebensqualität und die erforderliche langfristige Compliance werden in den letzten Jahren verschiedene neue immunmodulatorische Wirkstoffe geprüft, vor allem solche, die oral anwendbar sind. Zu diesen gehört Teriflunomid, das aktive Prinzip des langwirksamen Antirheumatikums Leflunomid. Das klinische Studienprogramm und dessen erste Ergebnisse werden im Folgenden vorgestellt.
Schlüsselwörter: Multiple Sklerose, Teriflunomid, orale Immuntherapien
Psychopharmakotherapie 2012;19:230–3.
English abstract
Teriflunomide: an alternative to established MS therapies?
Since the last two decades, therapy for relapsing multiple sclerosis (MS) has dramatically improved. Immunomodulatory therapies of the first generation, including interferon beta and glatiramer acetate, remain as a standard therapy in relapsing-remitting MS. To improve quality of life and long-term acceptance by patients, a number of new drugs for MS therapy, especially those which are orally available, could enlarge the arsenal of approved drugs for MS within the next years. Different substances have already broadened the therapeutic options, others may become an alternative to the current injectable first-line treatment for relapsing MS. This allows an increasing individualization of MS-treatment. In particular, there is a need for safe and effective oral options. One of these orally administered drugs is teriflunomide which is discussed in this article.
Key words: Multiple sclerosis, teriflunomide, oral drugs
Open Access
Arzneimittelsicherheit/AMSP
Gastrointestinale Blutung mit Todesfolge durch Kombination von Citalopram mit Acetylsalicylsäure
Bei einem 87-jährigen Patienten kam es unter einer simultanen Behandlung mit Citalopram und Acetylsalicylsäure zu einer gastrointestinalen Blutung, die aufgrund hämodynamischer Veränderungen zu einem Myokardinfarkt führte, in dessen Folge der Patient verstarb. Bei der Aufarbeitung und Diskussion des Falls innerhalb des AMSP(Arzneimittelsicherheit in der Psychiatrie)-Projekts wurde eine ausgeprägte Hemmung der Thrombozytenaggregation durch die beiden Wirkstoffe als Ursache des Ereignisses angenommen. Der vorliegende Artikel soll neben der Fallpräsentation dazu dienen, eine Übersicht über die aktuelle Literatur zu dieser Thematik zu geben und insbesondere das Bewusstsein für diese unerwünschte Arzneimittelwirkung zu schärfen.
Schlüsselwörter: Selektiver Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI), Citalopram, gastrointestinale Blutung, Acetylsalicylsäure, NSAIDs
Psychopharmakotherapie 2012;19:234–6.
Open Access
Referiert & kommentiert
Multiple Sklerose
Frühe Therapie verzögert das Fortschreiten
Bei Patienten mit klinisch isoliertem Syndrom verzögert eine frühzeitige immunmodulierende Therapie die Konversion zu einer multiplen Sklerose (MS). Grundlage für die Zulassungserweiterung von subkutanem Interferon beta-1a als Therapie für Patienten mit einem einzelnen demyelinisierenden Ereignis und hohem Risiko für die Entwicklung einer klinisch manifesten MS war die REFLEX(Rebif flexible dosing in early MS)-Studie. Sie wurde bei einer von Merck Serono veranstalteten Pressekonferenz vorgestellt. In der neuen S2e-Leitlinie zur Diagnose und Therapie der MS werden für eine Frühtherapie nach den ersten Schub alle MS-Basistherapeutika gleichermaßen empfohlen.
Open Access
Referiert & kommentiert
Multiple Sklerose
Verringerte Krankheitsaktivität mit Ocrelizumab
Der monoklonale Antikörper Ocrelizumab konnte in einer Phase-II-Studie bei Patienten mit multipler Sklerose die Krankheitsaktivität, gemessen anhand der Gesamtzahl der aktiven Entzündungsherde im Gehirn und der Krankheitsschübe, signifikant reduzieren. Diese Befunde untermauern die relevante Beteiligung der B-Zellen an der Pathogenese der Immunerkrankung.
Open Access
Referiert & kommentiert
Morbus Pompe
Eine seltene, aber therapierbare Stoffwechselerkrankung
Die lysosomale Speichererkrankung Morbus Pompe beruht auf einem Defekt im Enzym Saure Alpha-Glucosidase. Mit Alglucosidase alfa steht seit 2006 eine Enzymersatztherapie und somit eine kausale Behandlungsmöglichkeit zur Verfügung. Eine rechtzeitige Behandlung kann nicht nur die Progression der Erkrankung aufhalten, sondern zur Rückbildung eingetretener körperlicher Schäden führen [1].