Analyse von CYP450-Wechselwirkungen: kleiner Aufwand, große Wirkung

Donepezil und Galantamin werden über die Cytochrom-P450(CYP)-Isoenzyme 2D6 und 3A4 verstoffwechselt [12]. Die Metabolite haben nur eine geringe oder keine therapeutische Bedeutung [5, 7]. Die Komedikation mit CYP2D6- oder CYP3A4-Inhibitoren (Abb. 1) hemmt den Abbau der beiden Antidementiva. Die Bioverfügbarkeit von Donepezil in Kombination mit dem starken CYP3A4-Hemmer Ketoconazol steigt um 30% [5, 14]. Der starke CYP2D6 Hemmer Paroxetin erhöht die Exposition von Galantamin um 40%, Ketoconazol um 30% [7]. Da es für Donepezil und Galantamin zwei Abbauwege gibt, fällt der Anstieg geringer aus verglichen mit Substanzen, die primär über nur ein CYP-Isoenzym metabolisiert werden [14]. Erhöhte Plasmaspiegel steigern das Risiko cholinerger Nebenwirkungen wie Übelkeit, Erbrechen und Diarrhö [5, 7]. CYP3A4-Induktoren (Abb. 1) können die Plasmaspiegel von Donepezil und Galantamin senken und eine Dosiserhöhung notwendig werden lassen.

Bedingt durch genetische Polymorphismen unterscheidet sich die interindividuelle Expression funktionsfähiger CYP2D6-Enzyme. Als Folge kann sich die Eliminationsgeschwindigkeit von CYP2D6-Substraten unterscheiden. Es werden abhängig von der Metabolisierungsaktivität vier Phänotypen unterschieden [13]:

• Langsame Metabolisierer (Poor metabolizer; PM) → stark reduzierter Stoffwechsel
• Intermediäre Metabolisierer (Intermediate metabolizer; IM) → reduzierter Stoffwechsel
• Extensive Metabolisierer (Extensive metabolizer; EM) → normaler Stoffwechsel
• Ultraschnelle Metabolisierer (Ultrarapid metabolizer; UM) → beschleunigter Stoffwechsel

Somit kann der CYP2D6-Polymorphismus Einfluss auf das Ansprechen einer Therapie mit Donepezil und Galantamin haben. Die Daten zur klinischen Relevanz sind hierzu nicht konsistent und erfordern weitere Placebo-kontrollierte Studien [1, 10, 11, 12].

Für CYP3A4 scheint eine genetische Variabilität in der Expression von CYP3A4 eher von geringerer Bedeutung für den CYP3A4-abhängigen Arzneimittelmetabolismus zu sein. Interindividuelle Unterschiede sind hier abhängig von der hepatischen Expression und der enzymatischen Aktivität [16]. Hinzu kommen Nahrungsbestandteile (Grapefruit) oder Arzneistoffe als Modulatoren von CYP3A4 und Entzündungsmediatoren, die die Aktivität vermindern können [16]. Diese Variabilität könnte auch für die beiden CYP3A4-Substrate Donepezil und Galantamin bedeutsam sein.

Eine Heilung der Demenz bei Alzheimer-Krankheit ist nicht möglich. Die Therapie zielt darauf ab, alltagsrelevante Fähigkeiten möglichst lange zu erhalten und die Versorgungssituation von Betroffenen und Angehörigen zu verbessern. Der Beginn der Erkrankung ist meistens nach dem 65 Lebensjahr [4]. Mit zunehmendem Lebensalter steigt die Zahl der Arzneimittel, die ein Patient einnimmt. Genetische CYP2D6-Polymorphismen und gleichzeitig verabreichte Arzneimittel können die Pharmakokinetik der Acetylcholinesterase-Hemmer Donepezil und Galantamin verändern [3, 12]. Die fehlende Nachweismöglichkeit einer mangelnden Wirkung bei einem Individuum unter Berücksichtigung der Empfehlung, Acetylcholinesterase-Hemmer bei guter Verträglichkeit fortlaufend zu geben, erfordern eine individualisierte medikamentöse Therapie [3, 12]. Diese sollte zum einen die Bestimmung des CYP2D6-Phänotyps umfassen, zum anderen eine Evaluation der Komedikation auf mögliche Interaktionen mit Donepezil und Galantamin auf Ebene der CYP-Enyzme [3, 12].

Nach der Skala von AZCERT (The Arizona Center for Education and Research on Therapeutics) wird Donepezil mit einem hohen Risiko für eine QT_c-Zeit-Verlängerung und Torsade-de-pointes-Arrhythmien (TdP) klassifiziert [9]. Auch unter Galantamin besteht das Potenzial einer QT-Verlängerung mit TdP-Risiko [2]. Formal sind Kombinationen mit den beiden Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI) Citalopram und Escitalopram kontraindiziert. Eine gleichzeitige Gabe von Arzneistoffen mit einem hohen Risiko für QT_c-Zeit-Verlängerung sollten generell gemieden werden, vor allem bei Vorliegen weiterer Risikofaktoren [8]. Dazu zählen [15]:

• Lebensalter über 65 Jahre
• Weibliches Geschlecht – aufgrund einer längeren QT_c-Zeit haben Frauen ein doppelt so hohes Risiko für TdP
• Kardiovaskuläre Vorerkrankungen
• Genetische Disposition (Long-QT-Syndrom)
• Bradykardien
• AV-Blockierungen 2. und 3. Grades
• Elektrolytstörungen (Hypokaliämie, Hypomagnesiämie)
• Hohe Plasmakonzentrationen aufgrund von Überdosierung
• Hemmung des Metabolismus durch die Begleitmedikation oder Nieren- und Leberinsuffizienz

Der dritte zur Behandlung der Alzheimer-Demenz zugelassene Acetylcholinersterase-Hemmer Rivastigmin wird nur zu einem sehr geringen Anteil CYP-abhängig metabolisiert. Der Hauptabbauweg erfolgt über eine Cholinesterase-abhängige Hydrolyse [6]. Ansprechen und Verträglichkeit von Rivastigmin sind daher unabhängig von CYP-abhängigen Interaktionen und CYP2D6-Polymorphismen.

1. Albani D, et al. Replication study to confirm the role of CYP2D6 polymorphism rs 1080985 on donepezil efficacy in Alzheimer’s disease patients. J Alzheimers Dis 2012;30(4):745–9.

2. Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft. Aus der UAW-Datenbank: QT-Verlängerung unter Galantamin. Dtsch Artzbl 2015;112:742–3.

3. Campbell NL, et al. Characterization of hepatic enzyme activity in older adults with dementia: potential impact on personalizing pharmacotherapy. Clin Interv Aging 2015;10:267–75.

4. Deutsche Gesellschaft für Psychiatrie, Psychotherapie und Nervenheilkunde (DGPPN), Deutsche Gesellschaft für Neurologie (DGN). S3-Leitlinie „Demenzen“, November 2009, abgelaufen.

5. Fachinformation Aricept^®. Stand: Juli 2013.

6. Fachinformation Exelon^®. Stand: April 2013.

7. Fachinformation Reminyl^®. Stand: Juni 2013.

8. Hiemke C, Eckermann G. Kombinationstherapie/Polypharmazie: Interaktionen von Psychopharmaka. Psychopharmakotherapie 2014;21:269–279.

9. http://crediblemeds.org/healthcare-providers/drug-list (Zugriff am 07.04.2015).

10. Klimkowicz-Mrowiec A, et al. Influence of rs1080985 single nucleotide polymorphism of the CYP2D6 gene on response to treatment with donepezil in patients with Alzheimer’s disease. Neuropsychiatr Dis Treat 2013;9:2029–33.

11. Lui M, et al. Influence of the rs1080985 single nucleotide polymorphism of the CYP2D6 gene and APOE polymorphism on the response to donepezil treatment in patients with Alzheimer’s disease in China. Dement Geriatr Cogn dis Extra 2014;4:450–6.

12. Noetzli M, Eap CB. Pharmacodynamic, pharmacokinetic and pharmacogenetic aspects of drugs in the treatment of Alzheimer’s disease. Clin Pharmacokinet 2013;52:225–41.

13. Reinecke K, et al. Arzneimittel und CYP2D6. Dtsch Apo Ztg 2012;47:60–6.

14. Tiseo PJ, Perdomo CA, Friedhoff LT. Concurrent administration of donepezil HCL and ketoconazole: assessment of pharmacokinetic changes following single and multiple doses. Br J Clin Pharmacol 1998;46 Suppl 1:30–4.

15. Wenzel-Seifert K, et al. Unerwünschte kardiovaskuläre Wirkungen von Psychopharmaka. Pathophysiologie und Risikominimierung. Psychopharmakotherapie 2013;20:148–57.

16. Zanger UM, Schwab M. Cytochrome P450 enzymes in drug metabolism: Regulation of gene expression, enzyme activities, and impact of genetic variation. Pharmacology and Therapeutics 2013;138:103–41.

*Modifizierter Nachdruck aus Krankenhauspharmazie 2015;36:263–6.

Der Artikel wurde unter Einbeziehung von Diskussionsbeiträgen von Dr. Jörg Brüggmann, Berlin, Prof. Dr. Christoph Hiemke, Mainz, und Dr. Jochen Weber, Bad Wildungen, erstellt.

Holger Petri, Zentral-Apotheke der Wicker Kliniken, Im Kreuzfeld 4, 34537 Bad Wildungen, E-Mail: hpetri@werner-wicker-klinik.de