Frühe Nutzenbewertung gemäß AMNOG: Rekapitulation und Update

Voraussetzung einer arzneimittelrechtlichen Zulassung (durch die European Medicines Agency [EMA], das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte [BfArM], usw.) und damit Verkehrsfähigkeit ist aus guten rechtssystematischen Gründen grundsätzlich der Nachweis der Überlegenheit gegenüber einer Scheinbehandlung (Placebo) bezüglich Wirksamkeit, Verträglichkeit und Sicherheit, im Einzelfall auch der Nichtunterlegenheit gegenüber einer Standardtherapie oder gar die Beschreibung der Wirkung in offenen Studien (typischerweise unter Auflagen; „conditional approval“), nicht aber der Nachweis der Überlegenheit gegenüber einer Standardtherapie. Dabei werden klinisch relevante („patientenrelevante“) Endpunkte – hier auch Surrogatendpunkte wie progressionsfreies Überleben (PFS) oder krankheitsfreies Überleben (DFS) – zugrunde gelegt, die mit einer gewissen Flexibilität den Besonderheiten der jeweiligen Krankheit angepasst (gegebenenfalls zwischen EMA/BfArM und pharmazeutischem Unternehmer ausgehandelt) werden, soweit noch keine Leitlinien der EMA existieren, die ihrerseits aber flexible Vorgaben zu machen pflegen, um den wissenschaftlichen Fortschritt nicht zu behindern.

Demgegenüber werden mit dem Arzneimittelmarkt-Neuordnungsgesetz (AMNOG; §35a SGB V) in Verbindung mit der Arzneimittel-Nutzenbewertungsverordnung (AM-NutzenV) seit Januar 2011 neu zugelassene, ambulant zu verordnende Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen und neu zugelassene Indikationen solcher Arzneimittel verpflichtend einer Nutzenbewertung gegenüber einer aktiven „zweckmäßigen Vergleichstherapie“ durch den Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA) unterzogen. Der G-BA wird hierbei optional und in der Regel unterstützt durch ein Gutachten des Instituts für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) und erfolgt auf Basis eines nach strikten Vorgaben vom pharmazeutischen Unternehmen vorzulegenden Dossiers. Arzneimittel, für die nur „geringfügige Ausgaben“ der GKV zu erwarten sind, sind nach §35a Abs. 1a auf Antrag von der Nutzenbewertung freizustellen.

Nach §6 AM-NutzenV muss die zweckmäßige Vergleichstherapie „eine nach dem allgemein anerkannten Stand der medizinischen Erkenntnisse zweckmäßige Therapie im Anwendungsgebiet sein“. Entsprechend hohe Bedeutung kommt hier dem Health Technology Assessment (HTA) und den nationalen und internationalen Leitlinien zu. Gemäß §35a Abs. 7 hat der G-BA den pharmazeutischen Unternehmer auf dessen Wunsch im Vorfeld über die zweckmäßige Vergleichstherapie zu beraten, woran bei Planung klinischer Prüfungen das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) bzw. das Paul-Ehrlich-Institut (PEI) zu beteiligen ist. In der Praxis erfolgen die Beratungen durch die Geschäftsstelle des G-BA und nicht durch den Unterausschuss Arzneimittel (hier „AG 35a“), obwohl dieser letztlich die zweckmäßige(n) Vergleichstherapie(n) festlegt.

§2 Abs. 3 AM-NutzenV operationalisiert den Arzneimittelnutzen als den „patientenrelevanten therapeutischen Effekt insbesondere hinsichtlich der Verbesserung des Gesundheitszustands, der Verkürzung der Krankheitsdauer, der Verlängerung des Überlebens, der Verringerung von Nebenwirkungen oder einer Verbesserung der Lebensqualität“. Der Gesetzgeber fokussiert also auf „harte Endpunkte“. Entsprechend tut sich der G-BA schwer, Surrogatendpunkte, insbesondere in der Onkologie, zu akzeptieren.

Gemäß §5 AM-NutzenV ist der Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie (ZVT) fünfstufig („schlechter“ bis „erheblich“) zu quantifizieren oder als nicht quantifizierbar einzustufen. §5 AM-NutzenV gibt Operationalisierungen für die Stufen vor. Die höchste Stufe des „erheblichen“ Zusatznutzens setzt eine „bisher nicht erreichte große Verbesserung des therapierelevanten Nutzens, insbesondere eine Heilung der Erkrankung, eine erhebliche Verlängerung der Überlebensdauer, eine langfristige Freiheit von schwerwiegenden Symptomen oder die weitgehende Vermeidung schwerwiegender Nebenwirkungen“ voraus. Die Operationalisierung des „geringen“ oder „beträchtlichen“ Zusatznutzens fokussiert insbesondere auf eine Verringerung von nicht schwerwiegenden bzw. schwerwiegenden Symptomen. Für den jeweils zugestandenen Zusatznutzen ist die Wahrscheinlichkeit („Anhaltspunkt“, „Hinweis“ oder „Beleg“) zu ermitteln.

Ausmaß und Wahrscheinlichkeit des Zusatznutzens im Vergleich zu einer oder, seit einer Gesetzesänderung im Jahr 2013, auch im Vergleich zu mehreren vom G-BA nach medizinischen Kriterien zur Auswahl vorzugebenden zweckmäßigen Vergleichstherapien bilden die Grundlage für die Preisverhandlungen gemäß §130a SGB V, sofern das Arzneimittel nicht einer Festbetragsgruppe zuzuordnen ist. Bei der Festlegung des Zusatznutzens wird der Nutzen (Wirksamkeit) gegen etwaige Schäden (Verträglichkeit, Sicherheit) saldiert. Sind keine Studien mit direktem Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie verfügbar, so können indirekte Vergleiche (z.B. über den Anker Placebo) zugrunde gelegt werden, die bisher aber weitgehend an methodischen Bedenken (insbesondere bezüglich Vergleichbarkeit der Kollektive) scheiterten. Über das Ausmaß des Zusatznutzens hat der G-BA innerhalb von sechs Monaten, also drei Monate nach Veröffentlichung der Dossierbewertung, zu entscheiden.

Gemäß §7 Abs. 2 Satz 6 AM-NutzenV darf „die Bewertung den Feststellungen der Zulassungsbehörde über Qualität, Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des Arzneimittels nicht widersprechen“. Diese Vorschrift ist Folge von durch die DGPPN [2] aufgeworfenen Fragen, nachdem der IQWiG-Abschlussbericht „Bupropion, Mirtazapin und Reboxetin zur Behandlung der Depression“ zu dem Ergebnis kam: „[…] dass Menschen mit Depressionen vom Wirkstoff Reboxetin profitieren können, [ist] wissenschaftlich nicht nachgewiesen.“

Die Regelung, wonach der G-BA auch für bereits vor 2011 zugelassene und im Verkehr befindliche Arzneimittel – den sogenannten Bestandsmarkt – eine Nutzenbewertung veranlassen konnte, hat der Gesetzgeber 2014 abgeschafft. Unter den Psychopharmaka im Bestandsmarkt hatte der G-BA Duloxetin und Agomelatin zur Nutzenbewertung aufgerufen; der Aufruf von Duloxetin wurde wegen des Auslaufens seines Patentschutzes storniert. Der Aufruf von Agomelatin erübrigte sich durch die Gesetzesänderung. Die Kosten-Nutzen-Bewertung gemäß §35b SGB V ist durch das AMNOG nachrangig geworden und erfolgt nur auf Basis eines Antrags nach §130b Abs. 8 SGB V.

Für Arzneimittel, denen die EMA den Orphan-Drug-Status zuerkannt hat, müssen der medizinische Nutzen (der Voraussetzung für die arzneimittelrechtliche Zulassung ist) und der medizinische Zusatznutzen im Verhältnis zur zweckmäßigen Vergleichstherapie nicht nachgewiesen werden, solange der Umsatz des Arzneimittels mit der gesetzlichen Krankenversicherung zu Apothekenverkaufspreisen einschließlich Umsatzsteuer in den letzten zwölf Kalendermonaten einen Betrag von 50 Mio. Euro nicht übersteigt. Der G-BA prüft aber dennoch implizit den Zusatznutzen gegenüber einer zweckmäßigen Vergleichstherapie, bei der es sich angesichts des Orphan-Drug-Status typischerweise „nur“ um „best supportive care“ handeln kann, denn der G-BA hat das Ausmaß des Zusatznutzens zu quantifizieren.

Die Preisverhandlungen gemäß §130b SGB V zwischen dem pharmazeutischen Unternehmer und dem GKV-Spitzenverband im Benehmen mit dem Verband der privaten Krankenversicherung sind nach weiteren sechs Monaten abzuschließen. Der GKV-Spitzenverband wirkt also einerseits am Beschluss über das Ausmaß des Zusatznutzens mit und ist andererseits Partei der Preisverhandlung. Startpunkt der Verhandlungen sind gemäß „Rahmenvereinbarung nach §130b Abs. 9 SGB V“ zwischen GKV-Spitzenverband und den Verbänden der pharmazeutischen Unternehmer die Jahrestherapiekosten der zweckmäßigen Vergleichstherapie (selbst wenn es sich dabei um ein Generikum handelt); das Ausmaß und die Wahrscheinlichkeit des Zusatznutzens führen zu entsprechenden Zuschlägen auf diese Vergleichskosten. Hat die Nutzenbewertung Subgruppen von Patienten mit unterschiedlichem Zusatznutzen identifiziert, so gehen deren mit dem jeweiligen Ausmaß des Zusatznutzens gewichtete Anteile in die Preisfindung ein. Andere Faktoren, wie die Preise in Referenzstaaten, sind zu berücksichtigen. Die Vereinbarung soll Aussagen zur Berücksichtigung des Arzneimittels als Praxisbesonderheit enthalten.

Scheitern die Preisverhandlungen, so entscheidet die Schiedsstelle über die Höhe des Herstellerabgabepreises (Erstattungsbetrag) mit rückwirkender Wirkung zum 1. Kalendertag des 13. Monats nach dem erstmaligen Inverkehrbringen. Bis dahin gilt der vom pharmazeutischen Unternehmen frei festgesetzte Herstellerabgabepreis, aus dem sich nach gesetzlichen Zuschlägen (Großhandelszuschlag, Apothekenzuschläge, Umsatzsteuer) der Brutto-Apothekenverkaufspreis (AVP) und nach Abzug der gesetzlichen Zuzahlung des Versicherten, des gesetzlichen Apothekenabschlags und des gesetzlichen Herstellerabschlags die effektiven Ausgaben der GKV ergeben, gegebenenfalls gemindert um vertragliche Rabatte auf den Herstellerabgabepreis. Im gesamten Prozess von Nutzenbewertung und Preisfindung kann nur und erst die Entscheidung der Schiedsstelle beklagt werden.

Die Preisverhandlungen nach §130b SGB V und ihre Ergebnisse sind vertraulich. Allerdings lässt sich grundsätzlich über Periodenvergleiche des Apothekenverkaufspreises auf die Verhandlungsergebnisse rückschließen, nachdem mit dem 14. SGB-V-Änderungsgesetz ab 1. April 2014 das Arzneimittel zum Erstattungsbetrag gemäß §130b SGB V abzugeben ist (§78 Abs. 3a Arzneimittelgesetz [AMG]). Der GKV-Spitzenverband pflegt eine Website (www.gkv-spitzenverband.de/krankenversicherung/arznei mittel/rabatt_verhandlungen_nach_am nog/erstattungsbetragsverhandlungen_ nach___130b_sgb_v/erstattungsbetrags verhandlungen_nach_130b_sgb_v_vl. jsp) zum Stand der Erstattungsbetragsverhandlungen, die auch die Jahrestherapiekosten illustriert.

Verfahren und Ergebnisse der Nutzenbewertungen sind öffentlich transparent. Nach §35a Abs. 2 hat der G-BA die Nutzenbewertung spätestens innerhalb von drei Monaten nach dem maßgeblichen Zeitpunkt für die Einreichung der Nachweise abzuschließen und im Internet zu veröffentlichen. Gemäß §92 Abs. 3a SGB V ruft der G-BA die Sachverständigen der medizinischen und pharmazeutischen Wissenschaft und Praxis sowie die für die Wahrnehmung der wirtschaftlichen Interessen gebildeten maßgeblichen Spitzenorganisationen der pharmazeutischen Unternehmer, die betroffenen pharmazeutischen Unternehmer, die Berufsvertretungen der Apotheker und die maßgeblichen Dachverbände der Ärztegesellschaften der besonderen Therapierichtungen auf Bundesebene zur Stellungnahme auf. Hierzu stellt der G-BA spezielle Vorlagen im Internet zur Verfügung. Die Stellungnahmen sind in die Entscheidung einzubeziehen und in den zu veröffentlichenden tragenden Gründen der Beschlüsse zu benennen.

Unter www.g-ba.de/informationen/nutzenbewertung veröffentlicht der G-BA die Dossiers der Hersteller, Wortprotokolle der Anhörungen, die Beschlüsse und ihre tragenden Gründe und die Abschlussberichte.

Vom Recht auf Stellungnahme wird lebhaft Gebrauch gemacht. Die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) legt hier ein besonderes Engagement an den Tag, was Fragen aufwerfen könnte. Abgesehen von Stellungnahmen in den Einzelverfahren haben einige wissenschaftliche Fachgesellschaften und auch Konsortien von Fachgesellschaften (z.B. Deutsche Diabetesgesellschaft [DDG] mit DGIM, DGK, DKG, DGVS; siehe Glossar) in Positionspapieren Grundsatzkritik am Verfahren vorgetragen (auf weitere Kritik der Verbände der pharmazeutischen Industrie soll hier nur hingewiesen werden). Diese gilt insbesondere den festgelegten zweckmäßigen Vergleichstherapien (nach Methodik und Art), der Wahl der Endpunkte und der Bewertung des Zusatznutzens, der – mangelnden – Berücksichtigung externen Expertenwissens bis hin zur Forderung, die Nutzenbewertung universitären Instituten zu übertragen (DGHO), und sogar der Forderung nach Transparenz der Preisverhandlungen (DGHO).

Im Fachgebiet Neurologie hat die Deutsche Gesellschaft für Epileptologie (DgfE) 2013 dem G-BA „praxisferne Anwendung des AMNOG“ vorgeworfen, nachdem die Hersteller die neuen Antiepileptika Retigabin und Perampanel vom Markt genommen hatten („opt out“), weil jeweils kein Zusatznutzen zugestanden worden war. Die DgfE beklagte insbesondere, von diesen beiden Antiepileptika hätten „einige tausend Patienten profitiert, bei denen bisher keine der üblichen Therapien ausreichend wirkte“.

Mit Stand 31. Oktober 2014 wurden seit dem 1. Januar 2011 in 104 Nutzenbewertungsverfahren 87 Wirkstoffe (davon 14 mit Orphan-Drug-Status) beurteilt (Tab. 1). Davon wurden sechs Wirkstoffe wegen nur geringfügiger zu erwartender Ausgaben der GKV freigestellt. Ein Verfahren wurde eingestellt, weil der Wirkstoff wegen der Packungsgröße nicht zulasten der GKV verordnungsfähig ist. Vier Wirkstoffe wurden einer Festbetragsgruppe zugeordnet. Fünf laufende Verfahren wurden eingestellt, weil der Gesetzgeber 2014 die Wirkstoffe des Bestandsmarkts vor 1. Januar 2011 rückwirkend von der Nutzenbewertung befreit hat. Für 56 Wirkstoffe wurden die Erstattungsbeträge vereinbart (bei einigen infolge Indikationserweiterungen schon mehr als einmal), wobei zu beachten ist, dass diese Vereinbarung erst innerhalb von sechs Monaten nach dem G-BA-Beschluss abzuschließen sind. Acht Verhandlungen sind gescheitert, sodass die Schiedsstelle den Erstattungsbetrag festgesetzt hat. Fünf Wirkstoffe (Aliskiren/Amlodipin, Collagenase des Clostridium histolyticum, Linagliptin, Lomitapid, Retigabin) haben die Hersteller ohne Schiedsspruch aus dem Verkehr genommen („opt out“), weil sie keinen fairen Preis erwarteten. Ein Wirkstoff wurde nach dem Schiedsspruch aus dem Verkehr genommen (Perampanel, das aber im Rahmen eines Named-Patient-Zugangsprogramms verfügbar bleibt). Fünf Wirkstoffe wurden grundsätzlich als Praxisbesonderheit anerkannt; vier von diesen ist mindestens ein Hinweis auf einen beträchtlichen Zusatznutzen zuerkannt, einem (dem Orphan-Drug Pirfenidon) ein nicht quantifizierbarer.

Nur ein Psychopharmakon (Lisdexamfetaminmesilat) ist mangels neuer Wirkstoffe bisher Gegenstand einer Nutzenbewertung nach §35a SGB V geworden. Paliperidonpalmitat – zugelassen 2011 – gilt gegenüber Paliperidon – zugelassen 2007 – nicht als neuer Wirkstoff.

Es wäre für diesen Beitrag nicht zielgruppengerecht, sich mit den Bewertungen einzelner Wirkstoffe detailliert auseinanderzusetzen. Dem interessierten Leser muss überlassen bleiben, gegebenenfalls die unter www.g-ba.de/informationen/nutzenbewertung vollständig zugänglichen Dokumente selbst zu analysieren. Hier kann nur versucht werden, Eindrücke zu übergeordneten Prinzipien und Problemen zu vermitteln.

Der G-BA tendiert dazu, für die zugelassenen Indikationen Patientensubgruppen zu definieren, für die der Zusatznutzen jeweils gesondert bewertet wird, gegebenenfalls mit unterschiedlichen zweckmäßigen Vergleichstherapien. Die bisherige Höchstzahl liegt bei neun Subgruppen (Sofosbuvir gegen chronische Hepatitis C). Dieses Vorgehen liegt auf der Hand, wenn die Zulassung mehrere Indikationen nennt. Allerdings gilt nicht regelhaft, dass die Zulassungsbehörden jede Subdifferenzierung der Indikation aus expliziten Studienergebnissen ableiten, was zu unzureichender Datenlage und damit dem Urteil „nicht belegt“ führt. So kann die Zulassung aus Gründen der Arzneimittelsicherheit Beschränkungen auf Subgruppen vorsehen, die über die Ein- und Ausschlusskriterien der Zulassungsstudien hinausgehen (z.B. bei Fingolimod), was ebenfalls in die Feststellung einer „unzureichenden Datenlage“ münden kann.

Den höchsten Grad eines Zusatznutzens, den erheblichen Zusatznutzen, hat bisher kein Wirkstoff erreicht. Kein Wirkstoff wurde als weniger nützlich als die Vergleichstherapie befunden. 19 Wirkstoffen wurde in 20 Vergleichen ein beträchtlicher Zusatznutzen zugestanden. 27 Wirkstoffe erreichten zumindest in einem Vergleich einen geringen Zusatznutzen. Bei 38 Wirkstoffen wurde in keinem Vergleich ein irgendwie belegter Zusatznutzen festgestellt.

Indem Zulassungsstudien in der Regel gegen Placebo und allenfalls zum Zwecke der Validierung der Studie gegen eine aktive Referenz vergleichen, ist ihre Fallzahl nicht auf den Vergleich mit der gegebenenfalls aktiven Referenz ausgelegt („underpowered“). Selbst wenn also die aktive Referenz der zweckmäßigen Vergleichstherapie entspricht, so kann aus statistischen Gründen der Beleg eines Zusatznutzens scheitern. Dies ist einer der Gründe, warum nur für zehn zweckmäßige Vergleichstherapien ein Beleg (höchste Wahrscheinlichkeit) eines Zusatznutzens (unterschiedlichen Ausmaßes) anerkannt wurde, während für 38 Wirkstoffe und 103 Vergleiche das Urteil „nicht belegt“ gefällt wurde.

Zwischen der Zahl der zugelassenen Indikationen und der Zahl der Subgruppen (und damit zu führenden Nachweise) besteht nur ein loser Zusammenhang (Tab. 1). Selbst wenn die Zulassung nur eine Indikation nennt, können mehrere Subgruppen auch mit unterschiedlichen zweckmäßigen Vergleichstherapien festgelegt werden, insbesondere wenn sich Evidenz (z.B. in Leitlinien) für unterschiedliche Therapieempfehlungen beispielsweise in unterschiedlichen Schweregraden der Krankheit findet, die die Zulassung aber unberücksichtigt gelassen hat.

Stehen direkte Vergleichsstudien („head-to-head“) – wie meist – nicht zur Verfügung, bleibt der indirekte Vergleich mit den jeweiligen Placebo- oder Referenzgruppen als Anker. Indirekte Vergleiche sind bisher aber regelhaft an – grundsätzlich nachvollziehbaren – methodischen Bedenken gescheitert, beispielsweise an unzureichender Vergleichbarkeit der Studienkollektive. „Mit Glück“ endet das in einem „nicht quantifizierbaren“ Zusatznutzen – bisher bei neun Vergleichen.

Von Zusatztherapien („add-on“), bei denen also das Add-on mit Placebo jeweils zusätzlich zur Basistherapie verglichen wird (z.B. die Antiepileptika Retigabin, Perampanel), könnte man erwarten, dass der signifikante Nutzen gegenüber der Basistherapie jedenfalls dann ein Zusatznutzen wäre, wenn die Basistherapie der zweckmäßigen Vergleichstherapie entspricht. Das erweist sich als naiv. Vielmehr werden Studien erwartet, in denen randomisiert auf den Wirkstoff bzw. die zweckmäßige Vergleichstherapie umgestellt wird („switch-design“). Solche Studien sind der Arzneimittelzulassung fremd.

Grundlage der G-BA-Entscheidung für Retigabin („Zusatznutzen nicht belegt“) war, dass das Dossier im Wege des indirekten Vergleichs mit Lacosamid (patentgeschützt) verglich, aber Lamotrigin bzw. Topiramat (beide patentfrei) als zweckmäßige Vergleichstherapie festgelegt wurden und somit für den Vergleich „keine relevante Studien“ vorlagen – es galt also das formale Argument der „unzureichenden Datenlage“. Der indirekte Vergleich brachte keine signifikanten Unterschiede zwischen Retigabin und Lacosamid. Warum wohl hat der Hersteller keine zumindest indirekten Vergleiche mit Lamotrigin bzw. Topiramat vorgelegt? Im Dossier nennt er Gründe, die IQWiG und G-BA verworfen haben und die hier zu diskutieren nicht weiterführen würde.

Grundlage der G-BA-Entscheidung für Perampanel („Zusatznutzen nicht belegt“) war, dass die im Dossier des Herstellers durchgeführten direkten und indirekten Vergleiche mit Lamotrigin (festgelegt als zweckmäßige Vergleichstherapie) ungeeignet seien, weil Perampanel als Add-on zu Lamotrigin gegeben wurde und somit nur mit Placebo verglichen wurde. Außerdem enthielt das Dossier keinen Vergleich mit der alternativen zweckmäßigen Vergleichstherapie Topiramat. Warum hat der Hersteller keine echten indirekten Vergleiche mit Lamotrigin und gegebenenfalls Topiramat mit Placebo als Anker vorgelegt?

Theoretische Vorteile eines Wirkstoffs wie innovative Darreichungsformen – beispielsweise die erstmals orale Therapiemöglichkeit mit Fingolimod – werden nicht als Zusatznutzen gewertet, jedenfalls solange dieser Vorteil nicht auf Ebene patientenrelevanter Endpunkte – hier also zum Beispiel Lebensqualität – abgesichert ist (wofür es bisher keine Präzedenz gibt). Die Lebensqualität wurde bisher in der Nutzenbewertung kaum berücksichtigt, obwohl vom Gesetzgeber ausdrücklich als Endpunkt genannt. Das liegt auch am Mangel an entsprechenden Daten. Der G-BA hat angekündigt, die Lebensqualität künftig in den Fokus nehmen zu wollen. Dadurch ließe sich insbesondere die „Patientenrelevanz“ von Surrogatendpunkten untermauern. Der Wirkungsmechanismus, sei er auch noch so innovativ und vielversprechend, beispielsweise für neue Erkenntnisse zur Pathophysiologie, spielt keine Rolle, solange er sich nicht in klinischen Endpunkten als patientenrelevant belegt widerspiegelt.

Für Orphan-Drugs wird der Zusatznutzen nicht explizit gegen eine zweckmäßige Vergleichstherapie bewertet (wenn das IQWiG davon abweicht, dann beteuert der G-BA, dies zu ignorieren), weil der Gesetzgeber ihn per definitionem durch die Zulassung gegeben sieht; beurteilt wird nur das Ausmaß des Zusatznutzens. Nur Ivacaftor (Mukoviszidose) wurde – in einer Subgruppe – ein beträchtlicher Zusatznutzen zuerkannt, den anderen nur geringer oder nicht quantifizierbarer. Dazu trägt bei, dass die Zulassungsstudien manchmal keine Kontrollgruppen enthalten und Surrogatendpunkte verwenden (und verwenden müssen), sodass die vom Gesetzgeber für die Nutzenbewertung geforderte Patientenrelevanz fraglich bleibt.

Die Nutzenbewertung betrifft nur ambulant zu verordnende Arzneimittel, also die Vertragsärzte, und Krankenhäuser nur soweit sie an der ambulanten Versorgung teilnehmen. Arzneimittel, die ausschließlich in der voll- und teilstationären Versorgung eingesetzt werden, betrifft sie nicht; deren Preise werden zwischen Krankenhaus und pharmazeutischem Unternehmer frei ausgehandelt, wobei „Geschenke“ allerdings verboten sind.

Bei der Verordnung von Arzneimitteln zur ambulanten Behandlung von gesetzlich Krankenversicherten darf sich der Arzt mit Fug und Recht seit Jahren „umzingelt“ [1] fühlen von Rechtsvorschriften (der Apotheker nicht minder): Negativliste (§34 SGB V; u.a. Mittel zur Raucherentwöhnung), Festbetragsgruppen auch trotz Patentschutz mit Aut-idem-Regelung (§35 SGB V), grundsätzliches Verbot des Off-Label-Use (BSG 2003; §35c SGB V), Arzneimittelvereinbarungen nach §84 Abs. 1 SGB V auf KV-Ebene, Rahmenvorgaben von KBV und GKV-Spitzenverband für die Inhalte der Arzneimittelvereinbarungen (§84 Abs. 7 SGB V), Richtgrößen mit Wirtschaftlichkeitsprüfung und Regressdrohung (§84 Abs. 6 in Verbindung mit §106 Abs. 5a), Praxisbesonderheiten (§106 Abs. 5a sowie §130a Abs. 2), Rabattverträge der pharmazeutischen Unternehmer (§130a und §130c SGB V), Verpflichtung der Apotheken zur Abgabe verordneter Arzneimittel an Versicherte nach Maßgabe des Rahmenvertrags zwischen GKV-Spitzenverband und der „für die Wahrnehmung der wirtschaftlichen Interessen gebildeten maßgeblichen Spitzenorganisation der Apotheker“ (§129 SGB V), und dabei sind der allgemein anerkannte Stand der medizinischen Erkenntnisse (§2 SGB V), die Humanität (§70 SGB V: „gleichmäßig und bedarfsgerecht“) und zumindest mittelbar die besonderen Bedürfnisse psychisch Kranker (§27 und §92 SGB V) zu wahren.

Von den zahlreichen Regelungen wurden mit dem AMNOG nur die 2007 eingeführte Bonus-Malus-Regelung (§84 Abs. 7a SGB V alt) und das Zweitmeinungsverfahren bei risikoreichen Arzneimitteln gestrichen. Eines der Ziele des AMNOG ist, sogenannten Analogpräparaten überhöhte Preise zu verweigern. Im Bundestagswahlkampf 2013 hat der MdB und heute stellvertretende Fraktionsvorsitzende der SPD Karl Lauterbach anerkannt, dass angesichts AMNOG Arzneimittelregresse ihre logische Rechtfertigung verloren hätten. Hätte der Gesetzgeber 2014 den Bestandsmarkt nicht der Nutzenbewertung und Preisverhandlung entzogen, so wäre das zweifellos so, denn dann könnte man den Arzt nur noch wegen medizinisch falscher Verordnung belangen, wegen unwirtschaftlicher Verordnung aber nur, wenn er ungerechtfertigt aut-idem ausgeschlossen hat.

Nach den Regeln der Logik dürfte heute eine Regressdrohung wegen Überschreitens der Richtgrößen jedenfalls durch Arzneimittel, für die ein Preis nach §130b SGB V vereinbart oder durch die Schiedsstelle festgesetzt ist, nicht vorkommen. Warum also wird §84 Abs. 6 SGB V nicht zumindest diesbezüglich konkretisiert? Der Versuch einer Antwort ist die Mühe nicht wert. Stattdessen sehen anscheinend Arzneimittelvereinbarungen nach §84 Abs. 1 SGB V vor, die Verordnung für Patientensubgruppen, für die der G-BA keinen Zusatznutzen erkannt hat, zu sanktionieren. Hier wird also die Umzingelung unter Mitwirkung der verfassten Ärzteschaft weiter verschärft (obwohl jedenfalls mit der Logik der Preisverhandlung nach §130b SGB V unvereinbar, indem hier ja eben ein nach Nutzen und Patientenanteilen gewichteter Preis vereinbart wird).

Für den Arzt könnten also Nutzenbewertung und Preisverhandlung eine Erleichterung – wenn nicht einen Segen – darstellen und ansonsten gleichgültig sein.

Jedoch: Der Arzt hat zweifellos andere als nur ökonomische Perspektiven, insbesondere ethische. So lautete einer der Vorwürfe von Fachgesellschaften (DGHO) sinngemäß, die Nutzenbewertung setze Standards für das alltägliche ärztliche Handeln und zukünftige klinische Studien, setze damit wissenschaftlich begründete Leitlinien außer Kraft und habe „mittel- und langfristig großen Einfluss auf die Versorgung der Patienten und auf die angewandte medizinische Forschung“. Ob diese Sorge berechtigt ist?

Eine weitere, erwartungsgemäß besonders nachdrücklich von der pharmazeutischen Industrie vorgetragene Sorge sind innovationsfeindliche Wirkungen der Nutzenbewertung mit Preisverhandlung. Dahinter steht das – unbewiesene, vermutlich kaum beweisbare, aber dank Plausibilität „evidente“ – Postulat, die in der Verhandlung erzielbaren Preise seien zu niedrig, um für Forschungsinvestitionen attraktiv zu sein. Diese Sorge berührt die Basis des ärztlichen Auftrags (und damit der Ethik), nämlich durch Fortschritt jedem Kranken zumindest Linderung, wenn nicht Heilung verschaffen zu wollen, wovon die Medizin weit entfernt ist. Unmittelbar relevant – wie von der DgfE für die Antiepileptika Retigabin und Perampanel vorgetragen – wird dieses Problem, wenn ein Hersteller sein Arzneimittel vom Markt nimmt („opt out“), weil kein seinen eigenen Einschätzungen angemessener Zusatznutzen zugestanden wurde. Wenn auch künftig etwa 5% der neu eingeführten Arzneimittel aus solchen Gründen vom deutschen Markt genommen würden, dann wäre das keine Kleinigkeit. Wie bedeutsam ist zum Beispiel der Rückzug („opt out“) der Collagenase durch Pfizer, mit der sich grundsätzlich die Operation einer Dupuytren-Kontraktur durch Injektionen ersetzen lässt?

Wenn die DgfE beklagt, von den Antiepileptika Retigabin und Perampanel hätten „einige tausend Patienten profitiert, bei denen bisher keine der üblichen Therapien ausreichend wirkte“, so stellt sich die Frage, ob derartiger – offensichtlich patientenrelevanter – Zusatznutzen mit der aktuellen Methodik der Nutzenbewertung überhaupt erkannt werden kann. Diese Frage ist für alle Arzneimittel, mit denen nur begrenzte Anteile Kranker gut erreicht werden, also insbesondere die Psychopharmaka, relevant. Ruft man sich in Erinnerung, dass der jährliche Arzneiverordnungsreport – wenn auch mit deutlich schlichterer Methodik als die der Nutzenbewertung gemäß §35a SGB V – nahezu alle in den letzten Jahrzehnten eingeführten Psychopharmaka als Analogpräparate („me-toos“) klassifiziert hat, so darf vermutet werden, dass kaum eines von ihnen einen mehr als geringen Zusatznutzen erreichen würde, wenn es der Nutzenbewertung gemäß §35a SGB V unterworfen würde. Dennoch dominieren diese „modernen“ Psychopharmaka das Verordnungsspektrum mit – jedenfalls bei den Antidepressiva – massiv gestiegener Zahl behandelter Patienten. Folgt man nicht der These einschlägig bekannter Autoren, dies sei nur dem geschickten Marketing der Pharmaindustrie (also implizit intellektuellen und ähnlichen Mängeln der Verordner) zuzuschreiben, so werden also mehr Kranke erreicht. Dafür könnte die Verfügbarkeit neuer Arzneimittel und dadurch größere Auswahl und Möglichkeit der individualisierten Therapie – wenn auch bisher weitgehend nach dem Prinzip „Versuch und Irrtum“ – ursächlich sein. Das ist leider unbewiesen. Das ließe sich aber in Cluster-randomisierten Studien beweisen, in denen dem einen Cluster von Ärzten eine kleinere Auswahl Arzneimittel zur Verordnung zugestanden wird als dem anderen Cluster.

Die Nutzenbewertung mit darauf aufbauender Preisvereinbarung als Alternative zur bis 2010 freien Festlegung des Herstellerabgabepreises ist kein deutsches Unikat. Im Gegenteil hat sie in anderen, auch europäischen Staaten (z.B. Frankreich, Finnland, Australien, Kanada) eine deutlich längere Tradition [3]. Die Stringenz („Perfektion“) der deutschen Nutzenbewertung dürfte allerdings bisher international einmalig sein (und könnte für Andere Modell werden). Die WHO empfiehlt den Entwicklungs- und Schwellenländern ausdrücklich, derartige Systeme zu implementieren [3]. Ob nun gerade vom deutschen Arzneimittelmarkt die Bereitschaft der international operierenden Pharmaindustrie, in Innovationsforschung zu investieren, in bedeutsamem Maße abhängt, kann nur dahingestellt bleiben. Dasselbe gilt – letztlich unbeweisbar und unwiderlegbar – für die entsprechenden Aktivitäten anderer Staaten.

Kann es Aufgabe von Krankenversicherungen sein, gegebenenfalls nachlassenden Innovationseifer zu fördern? Dafür würde sprechen, dass entsprechend ihrem rechtlichen und auch ethischen Auftrag Kostenträger für die beste Versorgung ihrer Versicherten sorgen sollten und davon theoretisch auch ökonomisch profitieren könnten. In diesem Sinne sieht §130b Abs. 4 vor, die Schiedsstelle habe „alle Umstände des Einzelfalls“ zu würdigen, also auch die Innovationskosten, und „die Besonderheiten des jeweiligen Therapiegebiets“, also auch den Innovationsbedarf, zu berücksichtigen.

Folgte man – als neutrales Beispiel – der Logik der Erneuerbare-Energien-Gesetze (EEG 2000 bis 2009), so müssten die Krankenversicherungen die Innovationskosten tatsächlich refinanzieren. Denn der Gesetzgeber hat die Kosten aus Förderung der erneuerbaren Energien auf die vom Verbraucher zu zahlenden Vergütungen umgelegt. Das dahinter stehende Kalkül ist durchsichtig: Steuerfinanzierung hätte Steuererhöhung bedeuten können – vom Wähler nicht goutiert. Für die Vergütungen aber trägt ja die Elektrizitätswirtschaft die Verantwortung (...).

Allerdings ist derartige Innovationsförderung hier über den Arzneimittelpreis sehr indirekt und ungezielt. Unsichere Geschäftsfelder (orphan diseases) bleiben unattraktiv, weshalb die Forschung zu Orphan-Drugs öffentlich gefördert und ihre Zulassung (EMA) erleichtert wird. Forschungsförderung letztlich aus Versicherungsbeiträgen birgt ein Gerechtigkeitsproblem, indem sie die ärmeren Beitragszahler überproportional heranzieht, weil der Beitrag der Besserverdienenden – aus guten Gründen – durch die Beitragsbemessungsgrenze gedeckelt ist. Anders wäre es in steuerfinanzierten Gesundheitssystemen (z.B. UK, Schweden).

Ordnungspolitisch ist – insbesondere im Bereich der Medizin – Forschungsförderung eine gesamtgesellschaftliche, also aus Steuergeldern zu finanzierende, Aufgabe. Entsprechend fördern die deutschen staatlichen Institutionen seit jeher Forschung. Beurteilen zu wollen, ob immer ausreichend und richtig ausgerichtet, wäre unredlich (ex post ist jeder klüger). Diese staatliche Forschungsförderung ist jedenfalls demokratisch legitimiert, auch wenn sich der Wähler selten bewusst sein dürfte, dass er auch über Höhe und Ausrichtung der Forschungsförderung entscheidet.

Nun versuchen sich Politiker gelegentlich gegenseitig als „Ordnungspolitiker“ (ähnlich wie „Spielverderber“) zu diskreditieren, weil eben eine durch Gesetze geregelte Ordnung den Gestaltungswillen des Politikers hemmt. 2012 und 2014 hat der Gesetzgeber erkannt, dass der Wähler die Folgen der Förderung über die Elektrizitätsvergütungen („EEG-Umlage“) inzwischen durchschaut – und hat ordnungspolitisch grob interveniert. Damit wird zwar das für Wirtschaftsunternehmen ordnungspolitisch basale Prinzip der Planungssicherheit verletzt, aber eben der vorherige ordnungspolitische Fehler – partiell – korrigiert. Solche Planungssicherheit braucht zweifellos auch und erst recht die pharmazeutische Industrie, denn die Entwicklung eines wirklich innovativen Arzneimittels dauert ohne weiteres etwa zehn Jahre.

Die psychisch Kranken brauchen echte Innovationen – also gezielte öffentliche Forschungsförderung. Das ist schon dadurch „evident“, dass derzeit nur noch drei Psychopharmaka Patentschutz genießen. Indem der Psychopharmaka-Markt von Generika dominiert wird, ist hier das Geld für Innovationsförderung ohnehin nicht mehr zu verdienen.

JF hat in den letzten zwei Jahren Honorare für Vorträge bzw. Beratertätigkeit von Janssen, Lundbeck, Novartis, Nutricia, 3M, Roche, Sanvartis, St. Jude Medical und dem Verband der privaten Krankenversicherung e.V. erhalten.

1. Fritze J. Umzingelter Vertragsarzt – Kommentar zum Beitrag „Regressandrohung durch die AOK wegen Off-Label-Use: Erleben aus eigenem Betroffensein“. psychoneuro 2007;33:119–20.

2. Fritze J, Aldenhoff J, Bergmann F, Eckerman G, et al. Stellungnahme der DGPPN und AGNP zum Abschlussbericht „Bupropion, Mirtazapin und Reboxetin bei der Behandlung der Depression“ des Instituts für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG). Nervenarzt 2010;81:367–70.

3. WHO/HAI Project on Medicine Prices and Availability. Review Series on Pharmaceutical Pricing Policies and Interventions. Working Paper 6: The Role of Health Technology in Medicine Pricing and Reimbursement, June 2013. www.haiweb.org/medicineprices/05062011/HTA_final_Aug2013.pdf (Zugriff am 31.10.2014).

Prof. Dr. med. Jürgen Fritze, Arzt für Neurologie & Psychiatrie, apl. Professor für Psychiatrie, Universität Frankfurt am Main, Asternweg 65, 50259 Pulheim, E-Mail: juergen.fritze@dgn.de