Atypische Antipsychotika und metabolisches Syndrom

Ein „metabolisches Syndrom“ wurde schon 1967 von Dieterle beschrieben, an Bedeutung gewann es aber erst 1989, als Kaplan von einem „deadly quartet“ sprach [14]. Darunter ist die Koinzidenz von einer abdominellen Adipositas, gestörter Glucosetoleranz, Hypertonie und Hypertriglyzeridämie zu verstehen.

Mittlerweile existieren von verschiedenen Autoren verfasste, zahlreiche Definitionen eines metabolischen Syndroms. Nach Kriterien der National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III, 2001 [23] sind die Bedingungen für die Diagnose eines metabolischen Syndroms abdominelle Adipositas, Hypertriglyzeridämie, Erniedrigung von HDL-Cholesterol, arterielle Hypertonie sowie eine Erhöhung des Nüchtern-Blutzuckers (Tab. 1). Laut Wirshing et al. [30] kann ein metabolisches Syndrom diagnostiziert werden, wenn drei von folgenden fünf Kriterien erfüllt sind: abdominelle Adipositas, erhöhte Nüchtern-Blutzuckerwerte, arterielle Hypertonie, Hypertriglyzeridämie und niedriges High-Density-Lipoprotein (HDL).

Rund 25 % der amerikanischen Bevölkerung weisen ein metabolisches Syndrom auf, die Diagnose wird jedoch in nur etwa 1 % der Fälle gestellt. Ein metabolisches Syndrom stellt nach Schwandt und Wirth [26] einen Cluster von kardiovaskulären Risikofaktoren dar und weist somit eine erhebliche atherogene Potenz auf, die mit einer um das Vielfache erhöhten Mortalität verbunden ist. Pathophysiologisch liegt dem metabolischen Syndrom eine Insulinresistenz zugrunde, die Ursachen hierfür sind jedoch nicht genau bekannt. Vermutet wird eine polygenetisch bedingte Verursachung der Störung, deren Manifestation von verschiedenen Umweltfaktoren wie Fehlernährung, körperlicher Inaktivität, allgemeinem Stress und Substanzkonsum (Nicotin, Alkohol, illegale Drogen) abhängig ist.

Nach Baptista [2] sind bis zu 50 % der über längere Zeiträume mit Neuroleptika behandelten Patienten übergewichtig. Unter konventionellen Neuroleptika sind Thioridazin und Chlorpromazin am stärksten gewichtswirksam. Die Risikopersonen für die größte Gewichtszunahme sind die jüngeren, nicht adipösen oder untergewichtigen und vorher nicht behandelten Patienten [3, 10]. Eine Neuroleptika-induzierte Gewichtserhöhung ist jedoch oft reversibel. Durch die große interindividuelle Variabilität der Gewichtszunahme wird die Beteiligung genetischer Faktoren deutlich [29].

Die Gewichtszunahme ist ebenfalls eine mit am häufigsten erwähnte unerwünschte Wirkung bei der Behandlung mit den atypischen Antipsychotika. Einer Metaanalyse zufolge, die sich mit der Gewichtsveränderung nach zehn Wochen einer dosisstabilen Behandlung mit verschiedenen Atypika befasste [1], zeigen Clozapin und Olanzapin den größten Gewichtseffekt. Dagegen wurde über eine weniger relevante Gewichtserhöhung unter Risperidon und über eine nur minimale beziehungsweise fehlende Gewichtsbeeinflussung unter Quetiapin und Ziprasidon berichtet. Stimmungsstabilisierer wie Lithiumsalze oder Valproinsäure können die Gewichtszunahme potenzieren.

Viele Medikamente – nicht nur Psychopharmaka – können den Glucosestoffwechsel beeinträchtigen. Diese Störung kann sich als Hyperglykämie, Diabetes mellitus (Typ 2) oder als ketoazidotisches Koma äußern. 1955 wurde erstmals ein Bericht über eine Hyperglykämie im zeitlichen Zusammenhang mit der Einnahme eines Neuroleptikums (Chlorpromazin) publiziert [6]. Eine Behandlung mit Olanzapin und Clozapin ist auch mit dem Risiko der Entstehung eines Diabetes mellitus assoziiert [28]. Auch für Quetiapin, Risperidon und Sertindol sind inzwischen ähnliche Ergebnisse publiziert worden. Darüber hinaus wurde Olanzapin mit einer Gewichtszunahme, Hyperlipidämie, Insulinresistenz und Hyperinsulinämie [18] und Clozapin mit einer Insulinresistenz [19] in Verbindung gebracht. Sernyak et al. [27] fanden in einer eigenen Untersuchung einen signifikanten Zusammenhang zwischen der Medikation von Olanzapin, Clozapin und Quetiapin und der Diagnose eines Diabetes mellitus, während dieser bei den konventionellen Antipsychotika und bei Risperidon nicht gefunden wurde. Ober und Mitarbeiter [24] berichten über die Exazerbation eines bis dahin gut eingestellten Diabetes mellitus unter Olanzapin, Wirshing et al. [31] darüber hinaus über Neuerkrankungsfälle (Diabetes Typ 1 und 2) in Verbindung mit einer Olanzapin-Therapie. Allerdings wurden auch schon vor der Atypika-Ära in den USA erhöhte Prävalenzen für Diabetes bei der Schizophrenie festgestellt [8].

Koro und Mitarbeiter [17] stellten das Auftreten einer Hyperlipidämie unter Olanzapin fest; Risperidon zeigte diese Eigenschaft nicht. Meyer [20] berichtet über eine Hyperlipidämie unter Olanzapin und Quetiapin. In einer Untersuchung von Henderson [13] wurde ein signifikanter Anstieg von Cholesterol unter Quetiapin gefunden, Kato und Godnik [15] beschrieben ebenfalls eine signifikante Zunahme von Triglyceriden unter Quetiapin. Unter einer Behandlung mit Clozapin konnte eine signifikante Erhöhung der Triglyceride, nicht des Cholesterols beobachtet werden [9], ebenfalls unter Olanzapin [25]. Eine Hypertriglyzeridämie kann einen vorhandenen Diabetes mellitus verstärken [11].

In einer klinischen Anwendungsbeobachtung wurde der Einfluss von Olanzapin auf den Glucose- und von Quetiapin auf den Lipidstoffwechsel, Teilkomponenten eines metabolischen Syndroms, untersucht. Es wurden zwei Hypothesen verfolgt:

1. Sind eventuelle Stoffwechseleffekte schon während der Einstellungsphase binnen zwei Wochen erkennbar?

2. Treten sie während einer typischen stationären Verweildauer (etwa 4 bis 5 Wochen) auf?

Die Untersuchung wurde unter klinischen Routinebedingungen durchgeführt. Eingeschlossen wurden 69 Patienten im Alter von 18 bis 65 Jahren, die mit den Atypika Olanzapin (Zyprexa^®) und Quetiapin (Seroquel^®) behandelt wurden. Die Patienten stellten eine unselektierte Gruppe der klinischen Routineversorgung dar. Deshalb wurden bis auf zwei Grundbedingungen, nämlich keine Patienten mit einem bekannten Diabetes mellitus in der Olanzapin-Behandlungsgruppe und keine bekannte Hyperlipidämie in der Quetiapin-Stichprobe, keine weiteren Einschlusskriterien angewandt. Es wurde ein Verlaufsbogen entwickelt, auf dem Nüchtern-Blutzucker, -Cholesterol und -Triglyceride vor Therapiebeginn (Zeitpunkt T0) und in wöchentlichen Abständen (Zeitpunkte T1, T2, T3, T4) bzw. bei der Entlassung oder Umstellung der untersuchten Medikation festgehalten wurden. Die erste Blutentnahme erfolgte vor der ersten Einnahme einer von den untersuchten Substanzen, das heißt, bevor das erste Mal Quetiapin oder Olanzapin verabreicht wurden. Die Blutentnahmen erfolgten prinzipiell morgens vor der Nahrungsaufnahme (nüchtern), etwa 12 bis 13 Stunden nach der letzten und vor der nächsten Medikamenteneinnahme. Als Berechnungsgrundlage galten die Normalwerte für Blutglucose von 70 bis 110 mg/dl (3,9–5,1 mmol/l), für Cholesterol ≤ 200 mg/dl (5,2 mmol/l) und für Triglyceride ≤ 150 mg/dl (1,7 mmol/l). Zudem wurden vorhandene vaskuläre Risikofaktoren (Diabetes mellitus, Hyperlipidämie, Hypertonie, Nicotinabusus, Adipositas) einschließlich familiäre Belastung und relevante internistische Begleitmedikation registriert.

Gruppenunterschiede (über/unter Normbereich) wurden mit Kolmogorow-Smirnov-Test berechnet; hierbei handelt es sich um ein nichtparametrisches Verfahren zur Berechnung von Unterschieden bei unabhängigen Gruppen. Gruppenunterschiede zu bestimmten Zeitpunkten wurden mit dem Wilcoxon-Test berechnet, einem nichtparametrischen Verfahren zur Berechnung von Unterschieden bei abhängigen Stichproben, das heißt bei Veränderungsmessungen innerhalb einer Gruppe.

39 Patienten erhielten Olanzapin (23 weibl., 16 männl., Alter 41,2 ± 13,7 Jahre), 30 Quetiapin (22 weibl., 8 männl., Alter 39 ± 12,5 Jahre). In die Auswertung der Blutlipide unter Quetiapin wurde auch eine Patientin aufgenommen, die mit Bezafibrat vorbehandelt war, aber unter Quetiapin keine nennenswerte Änderung der Lipidparameter erfahren hat. Drei Patienten in der Quetiapin-Behandlungsgruppe waren bei seit längerem bekannter Diagnose eines Diabetes mellitus vor Behandlungsbeginn stabil antidiabetisch eingestellt. Die psychiatrischen Diagnosen nach ICD-10 sind in Tabelle 2 dargestellt. Zum Zeitpunkt T0 (vor der Einstellung auf Olanzapin oder Quetiapin) lagen die Durchschnittswerte für Blutglucose bei 90,6 ± 8,7 mg/dl, Cholesterol bei 199,0 ± 46,3 mg/dl und Triglycerid bei 130,1 ± 70,0 mg/dl. Bei drei Patienten befand sich der Blutzucker-Nüchternwert schon zu Beginn der Beobachtung an der obersten Normgrenze beziehungsweise knapp darüber (107,7 ± 2,1 mg/dl), erhöhtes Cholesterol (258,7 ± 23,2 mg/dl) zeigten acht und erhöhte Triglycerid-Ausgangswerte (264,0 ± 46,5 mg/dl) vier Patienten.

Alle Patienten erreichten den Behandlungszeitpunkt T2 (2 Wochen nach Therapiebeginn bei suffizienter Olanzapin- oder Quetiapin-Dosis). Einen Beobachtungszeitraum von mindestens vier Wochen absolvierten 15 Patienten in der Olanzapin-Gruppe (10 weibl., 5 männl.) und 15 bzw. 12 (bei drei Patienten wurden die Triglyceridwerte ab Zeitpunkt T2 nicht mehr erhoben) Patienten in der Quetiapin-Gruppe (12 weibl., 3 männl. bzw. 10 weibl., 2 männl.). Die Differenz zum Zeitpunkt T2 ergibt sich aufgrund der Umstellung der untersuchten Psychopharmaka oder Entlassung der Patienten vor dem Zeitpunkt T4.

Die Ergebnisse für Blutglucose und -lipide im zeitlichen Verlauf (T2 und T4) einschließlich mittlerer Dosen für Olanzapin und Quetiapin sind den Abbildungen 1a–b, 2a–c und 3a–c zu entnehmen.

Abb. 1. Blutzuckerspiegel (dunkle Symbole) unter Behandlung mit Olanzapin (helle Symbole), a) Kurzzeitbehandlung (2 Wochen; n = 39), b) 4-wöchige Behandlung (n = 15) (Mittelwerte und Standardabweichungen)

Abb. 2. Ergebnisse der Untersuchung zum Einfluss von Quetiapin auf den Lipidstoffwechsel, Kurzzeit-Behandlung (2 Wochen; n = 30): a) Quetiapin-Dosis, b) Cholesterol, c) Triglyceride (jeweils Mittelwerte und Standardabweichungen)

Abb. 3. Ergebnisse der Untersuchung zum Einfluss von Quetiapin auf den Lipidstoffwechsel, 4-wöchige Behandlung: a) Quetiapin-Dosis (n = 15), b) Cholesterol (n = 15), c) Triglyceride (n = 12) (jeweils Mittelwerte und Standardabweichungen): * p<0,05 im Vergleich zum Wert bei T0

In der Einstellungsphase (Zeitpunkt T2) wie auch nach vier Wochen (T4) konnte durch Olanzapin keine wesentliche Beeinflussung des Glucosestoffwechsels festgestellt werden. Ein Unterschied zwischen schizophrenen und anderen Patienten ergab sich nicht.

Unter Quetiapin zeigten 17 Patienten (56,7 %) nach zwei Wochen erhöhte Cholesterol-Werte (251 ± 28,8 mg/dl), die Triglyceride waren bei 10 Patienten (37,0 %) erhöht (209 ± 42,8 mg/dl). Nach vier Wochen lagen bei 11 Patienten (73 %) die Cholesterol-Werte und bei 4 Patienten (33,3 %) die Triglycerid-Werte über dem Normbereich. Zu diesem Zeitpunkt konnte beim Cholesterol eine im Schnitt hochsignifikante Erhöhung (223 ± 41,7 mg/dl, p ≤ 0,000) bei den verbliebenen Patienten festgestellt werden, wogegen bei den Triglyceriden der Unterschied (146 ± 72,8 mg/dl) im Vergleich zum ersten Erhebungszeitpunkt nicht signifikant war. Patienten mit der Diagnose einer Schizophrenie zeigten insgesamt niedrigere Cholesterol-Durchschnittswerte.

Bei den mit Olanzapin behandelten Patienten waren insgesamt 46, in der Quetiapin-Gruppe dagegen 43 Risikofaktoren zu verzeichnen (Tab. 3). Risikofaktoren hatten keinen Einfluss auf die Höhe der ermittelten Parameter.

Eine internistische Begleitmedikation zu Beginn der Beobachtung (vor der ersten Einnahme eines der beiden Antipsychotika) erhielten 8 Patienten in der Olanzapin- und 7 Patienten in der Quetiapin-Gruppe (Tab. 4). Von 15 mit Quetiapin behandelten Patienten, die den Zeitpunkt T4 erreicht haben, erhielten noch 4 internistische Medikamente, in der Olanzapin-Gruppe waren es zum gleichen Zeitpunkt 3 von insgesamt 15. Im Verlauf blieb diese Medikation gleich, lediglich bei einem mit Olanzapin behandelten Patienten wurde zusätzlich Metoprolol (37,5 mg/Tag) verordnet. Ein Unterschied in den Mittelwerten ergab sich im Vergleich zu den Patienten ohne internistische Begleitmedikation weder bei den Blutlipiden noch beim Nüchtern-Blutzucker.

Eine psychiatrische Begleitmedikation war in der Quetiapin-Gruppe signifikant (p = 0,02) häufiger vorhanden (n = 15 vs. n = 9 bei Olanzapin). Acht auf Quetiapin eingestellte Patienten wurden gleichzeitig mit einem Stimmungsstabilisierer/Phasenprophylaktikum behandelt; sieben waren schon zu Beginn der Beobachtung auf diese Substanzen eingestellt (Lithiumsalz n = 4, Carbamazepin n = 2, Valproinsäure n = 1), einer erhielt sie im Verlauf (Lithiumsalz). Dagegen war kein Patient in der Olanzapin-Behandlungsgruppe auf eine der genannten Substanzen eingestellt. Eine zeitgleiche antidepressive Behandlung erhielten 13 Patienten (7 unter Quetiapin, 6 unter Olanzapin). Die verordneten Antidepressiva in der Quetiapin-Gruppe waren Venlafaxin (n = 4), Citalopram (n = 1), Trimipramin (n = 1) und Nefazodon (n = 1); die beiden letzten Substanzen wurden im Verlauf der Beobachtung neu hinzugegeben. In der Olanzapin-Behandlungsgruppe wurden vier Patienten auf Mirtazapin, einer auf Paroxetin und einer auf Doxepin neu eingestellt. Nur vier Patienten nahmen zusätzlich zur Studien-Medikation ein weiteres Neuroleptikum ein (2x Haloperidol, 1x Pipamperon, 1x Prothipendyl).

Der Blutzuckerspiegel wurde durch eine psychopharmakologische (psychiatrische) Begleitmedikation nicht signifikant beeinflusst. Patienten mit einer psychiatrischen Begleitmedikation hatten nach einer und nach zwei Wochen eine signifikant (p < 0,05) geringere Olanzapin-Dosis beziehungsweise nach zwei Wochen eine signifikant (p < 0,05) niedrigere Quetiapin-Dosis. Darüber hinaus zeigten die Patienten mit psychiatrischer Zusatzmedikation sowohl nach einer (T1) als auch nach vier Wochen (T4) signifikant (p < 0,05) höhere Triglycerid-Werte. Bezüglich Cholesterol ergaben sich keine signifikanten Unterschiede.

In Bezug auf Olanzapin und Glucosestoffwechsel erbrachte unsere Untersuchung keine richtungsweisenden Ergebnisse.

Unter Quetiapin zeigte sich eine hochsignifikante Erhöhung von Cholesterol sowie eine zwar nicht signifikante, aber dennoch tendenzielle Erhöhung von Triglyceriden in einem Beobachtungszeitraum von vier Wochen. Die Diagnose einer Schizophrenie stellt in unserem Patientenkollektiv keinen Risikofaktor für eine Hyperlipidämie dar, bei den schizophrenen Patienten konnten eingangs sogar niedrigere Cholesterol-Werte gemessen werden.

Psychiatrische Erkrankungen, insbesondere Schizophrenie, bedingen an sich ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines metabolischen Syndroms. Das wird durch die Erkrankung selbst, mangelhafte Gesundheitsfürsorge, Fehlernährung und metabolische Störungen einschließlich Gewichtszunahme in Verbindung mit der Einnahme von konventionellen und modernen Antipsychotika erklärt. Eine Kohortenstudie an schizophrenen Patienten kam zu dem Ergebnis, dass Diabetes mellitus, zerebrovaskuläre und kardiovaskuläre Erkrankungen nach der Epilepsie die häufigsten Todesursachen darstellen [28]. Die Prävalenz von Diabetes mellitus Typ 2 ist, wie aus den verschiedenen Untersuchungen hervorgeht, bei schizophrenen Patienten im Vergleich zu der Normalbevölkerung insgesamt erhöht; die Angaben schwanken zwischen 6,2 bis 8,7 % [27] und 15,8 % [22]. Im Gegensatz dazu gibt es keine Hinweise auf eine erhöhte Prävalenz für eine Hyperlipidämie [4]; bei einigen schizophrenen Patienten wurden sogar niedrigere Cholesterol-Spiegel gefunden [21].

Da metabolische Effekte auch in Verbindung mit einer Neuroleptika-Therapie eruiert wurden, sind diese zunehmend ins Blickfeld des Interesses geraten. Auch moderne (atypische) Antipsychotika, die sich durch ihre bessere Verträglichkeit in Bezug auf extrapyramidal-motorische Begleitwirkungen auszeichnen, wurden auffällig häufig mit metabolischen Störungen in Verbindung gebracht. Die Gewichtserhöhung und die damit oft verbundenen Veränderungen im Stoffwechsel von Glucose und Lipiden sind als potenzielle Risikofaktoren für die Entwicklung von kardio- und zerebrovaskulären Erkrankungen von Bedeutung. Derzeit gibt es aber keine Beweise für eine kausale Beziehung zwischen einer Antipsychotika-Therapie und dem Auftreten von Glucosestoffwechselstörungen. Als mögliche Wirkungsmechanismen werden Neurotransmitter-Effekte und neuroendokrine Einflüsse diskutiert. Eine „serotonerge Hypothese“ besagt, dass durch einen 5-HT_1A-Antagonismus die Sensitivität der pankreatischen Beta-Zellen gedämpft und somit die Insulinfreisetzung gehemmt wird. Atypische Neuroleptika werden aber auch mit einer Insulinresistenz in Verbindung gebracht [18]. Durch die Beeinflussung des Histamin-H₁-Rezeptors und durch anticholinerge Effekte kommt es darüber hinaus zu veränderten Essgewohnheiten und somit zu einem erhöhten diabetogenen Risiko. Bezüglich Gewicht wird der Einfluss des Peptid-Hormons Leptin diskutiert. Leptin wird von Adipozyten produziert, ins Blut sezerniert und entfaltet seine Wirkung über einen Leptin-Rezeptor im Hypothalamus. In Humanstudien ging die Gewichtszunahme mit erhöhter Sekretion des Peptidhormons Leptin einher [16]. Unter Clozapin-Behandlung steigen in den ersten drei Behandlungswochen die Leptin-Spiegel drastisch an [5]. In mehreren Untersuchungen konnte aber gezeigt werden, dass es keinen direkten Zusammenhang zwischen einer Gewichtszunahme unter Neuroleptika und dem Risiko für eine Hyperglykämie oder Diabetes gibt [12].

Einige Autoren diskutieren einen möglicherweise systematischen Fehler bei der Beurteilung von Atypika. Bei hohen Erwartungen an diese Substanzen ist eine verstärkte Beobachtung, klinisch und laborchemisch, möglicherweise irreführend. Weil aber eine antipsychotische Medikation in der Regel länger eingenommen wird, ist die Verträglichkeit von entscheidender Bedeutung sowohl für die Compliance und somit für die Prognose der Erkrankung wie auch für die Lebensqualität. Ein länger anhaltendes Übergewicht beispielsweise hat gesundheitliche und psychosoziale Folgen und ist der wichtigste Risikofaktor für die Entwicklung eines Altersdiabetes [21]. Das sollte man schon bei der Wahl des Antipsychotikums berücksichtigen, zumal das Risiko für die Entwicklung metabolischer Störungen bekannterweise schon durch eine psychiatrische Erkrankung selbst (insbesondere Schizophrenie, aber auch Depression und bipolare Störungen) erhöht ist.

Schlussfolgernd kann auch anhand unserer Untersuchung empfohlen werden, die Blutlipide unter einer Behandlung mit Quetiapin in angemessenen Abständen zu kontrollieren. Bei einer bereits diagnostizierten Hyperlipidämie und/oder gleichzeitig bestehendem Übergewicht sollte wegen der Wahrscheinlichkeit der Verstärkung eher ein anderes Antipsychotikum gewählt werden oder zumindest die Stoffwechsellage internistisch ausreichend überwacht (korrigiert) werden. Die Überprüfung der Blutglucose unter Olanzapin ergab in unserem Patientenkollektiv zwar keine wesentlichen Abweichungen von den Normwerten, dennoch muss die regelmäßige Kontrolle aufgrund der aus der Literatur bekannten, anhand größerer Fallzahlen ermittelten Erhöhung des Blutzuckers unter Olanzapin empfohlen werden. Cohen [7] empfiehlt die Blutzuckerkontrollen (ebenso Kontrolle von Gewicht und des „body mass index“ – BMI) während der ersten drei Behandlungsmonate monatlich, danach alle drei Monate und nach einem Jahr jährlich.

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Dr. med. Mirijam Fric (Korrespondenzautorin), Prof. Dr. Gerd Laux, Dr. Sissi Artmann, Dr. Martin Finzel, Bezirksklinikum Gabersee, 83512 Wasserburg am Inn, E-Mail: fric.miriam@gabersee.de Esther Bickmann, Bezirkskrankenhaus Taufkirchen, Bräuhausstr. 5, 84416 Taufkirchen (Vils) Dr. Robert Fink, Westpfalzklinikum GmbH, Hellmut-Hartert-Str. 1, 67655 Kaiserslautern