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25. Jahrgang Heft 5 Oktober 2018

Editorial
Prof. Dr. med. Heinz Reichmann, Dresden


Gerd Laux, Soyen/München, Federführender Herausgeber


Übersichten
Jörn Peter Sieb, Stralsund

Mit Eculizumab steht seit Herbst 2017 eine neue Therapieoption bei therapierefraktärer, generalisierter, Anti-Acetylcholinrezeptor(AChR)-Antikörper-positiver Myasthenia gravis im Erwachsenenalter zur Verfügung. Eculizumab ist ein rekombinanter, humanisierter, monoklonaler Antikörper, der die Aktivierung des terminalen Komplements verhindert. Er bindet mit hoher Affinität und Spezifität an das humane Komplementprotein C5. Durch Eculizumab wird die Endplattendestruktion durch die Komplementaktivierung im Rahmen des Immunprozesses bei anti-AChR-positiver Myasthenia gravis verhindert.

Die Daten der Zulassungsstudie, der REGAIN-Studie, sprechen dafür, dass in der Regel innerhalb der ersten zwölf Therapiewochen mit Eculizumab ein klinisches Ansprechen erreicht wird. Bei einem Teil der behandelten Patienten bleibt jedoch ein positiver Therapieeffekt aus. Die Hemmung des Komplementsystems bedingt nach Daten aus den USA ein 1000- bis 2000-fach erhöhtes Risiko für Meningokokken-Infektionen. Die Therapiekosten liegen im Bereich von mehreren 100 000 Euro jährlich.

Schlüsselwörter: Acetylcholin, Endplatte, Komplement, neuromuskuläre Signalübertragung, Rituximab

Psychopharmakotherapie 2018;25:227–33.

Eculizumab: A new treatment option for refractory myasthenia gravis

Eculizumab is a new treatment option for therapy-refractory, generalized, anti-acetylcholine receptor-antibody (AChR)-positive myasthenia gravis in adults. It has been available since autumn 2017 for this indication.

Eculizumab is a recombinant humanized monoclonal antibody that prevents activation of the terminal complement. It binds with high affinity and specificity to the human complement protein C5. Eculizumab prevents endplate destruction by complement activation as part of the immune process in anti-AChR-positive myasthenia gravis.

Data from the REGAIN approval study suggest that clinical response is typically achieved within the first 12 weeks of therapy with eculizumab. However, some of the treated patients show no positive therapeutic effect. According to data from the United States, the eculizumab inhibition of the complement system causes a 1000- to 2000-fold increased risk of meningococcal infections. The therapy costs are in the range of several 100,000 Euros annually.

Key words: Acetylcholine, endplate, complement, neuromuscular transmission, rituximab



Ralf A. Linker, Erlangen
Aktuelle Daten und Stand der Anwendung

Zellen der B-Zell-Reihe spielen eine zentrale Rolle in der Pathogenese der multiplen Sklerose (MS). Unter anderem aktivieren B-Zellen proinflammatorische T-Zellen und sezernieren proinflammatorische Zytokine während Plasmazellen Myelin-spezifische Auto-Antikörper produzieren können. Diese Erkenntnisse führten in den letzten Jahren zu einer wachsenden Bedeutung B-Zell-depletierender Antikörper bei verschiedenen Autoimmunerkrankungen, einschließlich der MS. Erste Studien mit Rituximab, einem chimären monoklonalen Antikörper gegen das CD20-Antigen, zeigten eine Wirksamkeit in Investigator-getriebenen US-amerikanischen Studien, was zur weiteren Testung von Ocrelizumab als humanisiertem Anti-CD20-Antikörper in Phase-II- und Phase-III-Studien bei der MS mit Schüben (RMS) und auch der primär chronisch progredienten MS (PPMS) führte. In zwei Phase-III-Studien bei RMS, OPERA I und OPERA II, wurde die Wirksamkeit von Ocrelizumab mit Interferon beta-1a 3-mal/Woche subkutan verglichen. Die Ergebnisse zeigen einen konsistenten Effekt auf die Schubratenreduktion (46 % in OPERA I und 47 % in OPERA II) und eine Abnahme Gadolinium-(Gd-)aufnehmender Läsionen in der Kernspintomographie (94 % in OPERA I und 95 % in OPERA II). Darüber hinaus ist Ocrelizumab das erste Immuntherapeutikum in der Therapie der MS, das auch einen statistisch signifikanten, positiven Effekt auf die Behinderungsprogression bei der PPMS zeigte. Die Phase-III-Studie ORATORIO ergab bei PPMS-Patienten eine signifikante Abnahme der nach 12 Wochen bestätigten Behinderungsprogression (32,9 % versus 39,3 %). Aufgrund der Datenlage wurde Ocrelizumab (Ocrevus®) im März 2017 von der US Food and Drug Administration (FDA) und im November 2017 von der Europäischen Kommission zur Behandlung der MS mit Schüben und der primär chronisch progredienten Verlaufsform zugelassen und steht seit Januar 2018 auch in Deutschland zur Verfügung.

Schlüsselwörter: Anti-CD20-Antikörper, B-Zell-gerichtete Therapie, Ocrelizumab, primär progrediente multiple Sklerose, schubförmige multiple Sklerose

Psychopharmakotherapie 2018;25:234–9.

Ocrelizumab for the treatment of multiple sclerosis

Immune cells of the B cell lineage play a pivotal role in the pathogenesis of multiple sclerosis (MS). Among others, B cells may induce pathogenic T cell responses and produce proinflammatory cytokines while plasma cells may produce myelin specific auto-antibodies. These insights on effects of B cells led to the development of B cell depleting antibodies for a variety of autoimmune diseases including MS. First investigator initiated trials in the United States with rituximab as chimeric monoclonal antibody directed against the CD20 antigen served as proof of principle for efficacy in different forms of MS. This led to phase II and phase III trials with ocrelizumab as humanized anti-CD20 antibody in relapsing forms of MS (RMS) and in primary progressive MS (PPMS). In two clinicals trials in RMS, OPERA I and OPERA II, infusions of ocrelizumab were compared to subcutaneous interferon beta-1a injections three times weekly. Ocrelizumab led to consistent effects on the reduction of relapse rates (46 % in OPERA I and 47 % in OPERA II) and the reduction of Gadolinium-(Gd-)enhancing lesions in cranial magnetic resonance imaging studies (94 % in OPERA I and 95 % in OPERA II). Ocrelizumab is also the first immunotherapy in MS with a statistically significant effect on the progression of disability in PPMS. The phase III trial ORATORIO shoed a significant reduction of disability progression confirmed after 12weeks (32,9 % versus 39,3 %). Based on these data, ocrelizumab received a positive opinion from the US Food and Drug Administration (FDA) in March 2017 and from the European Medicines Agency (EMA) in November 2017. Since January 2018, the compound is available for the treatment of RMS and PPMS in Germany.

Key words: anti-CD20-antibody, B-cell targeted therapy, ocrelizumab, primary progressive multiple sclerosis, relapsing-remitting multiple sclerosis



Wolfgang H. Jost, Wolfach

Seit den 90er-Jahren wurden die drei in Deutschland verfügbaren Botulinumtoxin-A-Präparate für mehrere Indikationen zugelassen. Die Zulassungen für die verschiedenen Produkte sind unterschiedlich und wurden im Verlauf auch stellenweise modifiziert. Mittlerweile ist der Zulassungsstatus etwas verwirrend, weshalb wir Ihnen nachfolgend den aktuellen Stand 2018 darstellen wollen.

Schlüsselwörter: Abobotulinumtoxin A, Incobotulinumtoxin A, Onabotulinumtoxin A, Zulassung, Indikation

Psychopharmakotherapie 2018;25:240–2.

Approvals botulinum toxin A products in Germany

Since the 1990s the three botulinum toxin A products which are available in Germany have been approved for several indication. The approvals of the various products are different and have partly been modified in the course of time. Meanwhile the state of approval is somewhat confusing, that is why we want to present the current state 2018.

Key words: abobotulinum toxin A, incobotulinum toxin A, onabotulinum toxin A, approval, indication



Diskussionsforum
Frank Häßler, Olaf Reis, Johannes Buchmann und Steffen Weirich, Rostock
Zwei Kasuistiken

Paroxysmale nichtepileptische Ereignisse (PNEE) sind ein weit verbreitetes Phänomen in der Kindheit und Jugend. Psychogene Anfälle manifestieren sich hauptsächlich in der Pubertät, wobei Mädchen dominieren.

Neben erfolgreichen nichtmedikamentösen Strategien wie kognitiver Verhaltenstherapie und Psychoedukation der oft verängstigten Patienten und deren Angehörigen ist als medikamentöse Behandlung Sertralin in kontrollierten Studien eingesetzt worden. Die Ergebnisse dieser Studien bleiben den Nachweis einer Effizienz von Sertralin schuldig.

Aus dem Spektrum paroxysmaler nichtepileptischer Ereignisse liegen bisher nur für Affektkrämpfe zwei kontrollierte Studien mit Piracetam und überzeugenden Ergebnissen vor. In den zwei nachfolgend beschriebenen Fällen wurde versucht, diese Behandlung auch für andere psychogene Anfälle anzuwenden. Zwei adoleszenten Patientinnen mit hoch frequenten und die Lebensqualität erheblich einschränkenden „psychogenen Anfällen“ wurde Piracetam verabreicht. Unter der Dosis von jeweils 1600 mg/Tag traten die Anfälle im beobachteten Zeitraum von 12 Wochen kaum noch auf.

Schlüsselwörter: Paroxysmale nichtepileptische Ereignisse, psychogene Anfälle, Piracetam, Kasuistiken

Psychopharmakotherapie 2018;25:243–6.

Successful treatment of paroxysmal non-epileptic events using piracetam – two case reports

Paroxysmal non-epileptic events (PNEE) are highly prevalent among children and youth. Psychogenic seizures, a subgroup of PNEE, affect girls more often than boys and manifest themselves predominantly during adolescence. Different treatments, such as cognitive behavior therapy and psychoeducation, have been applied successfully on patients who are often terrified by the symptoms of PNEE. Sertraline has been used in RCT studies but provided no effects. Out of the spectrum of PNEE, only for breath-holding spells piracetam was used successfully. In the cases presented here, we applied piracetam on two female patients who suffered from highly frequent seizures reducing their quality of life. Under the dose of 1600 mg/d seizures disappeared almost completely within 12 weeks.

Key words: Paroxysmal non-epileptic events, psychogenic seizures, piracetam, case reports



Emanuel Severus, Juliane Fiebig, Andrea Pfennig und Michael Bauer, Dresden
Ist ihr Einsatz noch gerechtfertigt?

Nachdem Lithiumsalze viele Jahrzehnte die einzige Behandlungsoption in der Rezidivprophylaxe bipolarer Störungen darstellten, wurden seit den frühen 90er-Jahren weitere pharmakologische Therapieansätze, insbesondere Substanzen aus der Gruppe der Antikonvulsiva, entwickelt, die das Spektrum der Behandlungsmöglichkeiten erweiterten. Carbamazepin ist in Deutschland seit 30 Jahren als Antikonvulsivum und seit Mitte der 90er-Jahre als Mittel der zweiten Wahl in der Rezidivprophylaxe bipolarer Störungen in der klinischen Anwendung. Valproinsäure wurde 1975 als Antikonvulsivum und seit 2005 bei bipolaren Störungen für die Akuttherapie der Manie und die Rezidivprophylaxe manischer und depressiver Episoden behördlich zugelassen. Allerdings war die Evidenz, die zur Zulassung dieser beiden Substanzen führte, verglichen mit heutigen Standards, relativ niedrig. Hinzu kommen insbesondere für Carbamazepin mitunter erhebliche negative pharmakokinetische Interaktionen und Nebenwirkungen. Daher sollten beide Substanzen heutzutage im klinischen Alltag nur noch dann zum Einsatz kommen, wenn die anderen für die jeweilige klinische Situation in Frage kommenden und zugelassenen Behandlungsoptionen sorgfältig diskutiert und als nicht indiziert verworfen wurden. Die praktische Bedeutung beider Substanzen ist daher berechtigterweise als eher gering anzusehen.

Schlüsselwörter: bipolare Störung, S3-Leitlinie, Valproinsäure, Carbamazepin, Pharmakotherapie

Psychopharmakotherapie 2018;25:247–9.

Carbamazepine and valproic acid as mood stabilizers in the therapy of bipolar disorder. Is their use still justified?

For many years lithium salts have been the only treatment option in the prophylactic treatment of bipolar disorders. Beginning in the 1990s other pharmacological treatment approaches, in particular anticonvulsants, have been developed to broaden the treatment options. In Germany, for 30 years, carbamazepine has been used as an anticonvulsant. Since the mid 1990s it is used in clinical practice as second choice in the prophylactic treatment of bipolar disorders. Valproic acid was approved as an anticonvulsant in 1975 and for the acute treatment of manic episodes and prophylactic treatment of manic and depressive episodes in bipolar disorders in 2005. However, the evidence on which the approval was based, was relatively weak, compared with today’s regulatory standards. In addition, in particular in the case of carbamazepine, substantial negative pharmacokinetic interactions and side effects may occur. Therefore, nowadays, both valproate and carbamazepine should only be used in psychiatric clinical practice in case other potentially suitable and approved treatment options for the respective clinical scenario had been been thoroughly discussed and discarded as not appropriate. Therefore the practical importance of both drugs is understandably considered as rather low.

Key words: Bipolar disorder, S3 guideline, valproic acid, carbamazepine, pharmacotherapy



Weiterbildungs-Curriculum
Hans-Jürgen Möller, München, und Karl Broich, Bonn
Teil 5: Methodik klinischer psychopharmakologischer Therapieforschung (Teil I): Allgemeine Grundlagen, 4-Phasen-Modell, Design klinischer Prüfungen

Es wird das Spektrum der methodischen Möglichkeiten der Therapieforschung in der klinischen Prüfung von Psychopharmaka dargestellt. Dabei wird die prospektive, randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Prüfung im Parallelgruppenvergleich als unter allen Aspekten aussagekräftigstes Verfahren bewertet. Alle anderen Verfahren sind mit verschiedenen Nachteilen behaftet.

Schlüsselwörter: Psychopharmaka-Prüfung, randomisierte Kontrollgruppenstudie, RCT, Placebo-kontrollierte Studie, Wirksamkeitsnachweis

Psychopharmakotherapie 2018;25:251–7.

Methodology of clinical treatment research on psychopharmaceuticals (Part I): General principles, 4-phase model, design of clinical studies

The paper presents the range of methodological options for clinical treatment research on psychopharmaceuticals. The prospective, randomised, double-blind, placebo-controlled trial, performed as a parallel group comparison, is thereby considered to be the most informative method overall. All other methods have various disadvantages.

Key words: Psychopharmaceutical study, randomised control group study, RCT, placebo-controlled study, proof of efficacy



Arzneimittelsicherheit/AMSP
Holger Petri, Bad Wildungen
Das Interaktionspotenzial der Cannabinoide

Medizinisch finden neben pflanzlichem Cannabis die chemisch definierten Wirkstoffe Cannabidiol, Dronabinol und Nabilon Anwendung. In Abhängigkeit von der Art der Anwendung sind die Cannabinoide in unterschiedlichem Ausmaß Substrate des polymorph exprimierten Cytochrom-P450(CYP)-Isoenzyms 2C9 und von CYP3A4 (Tab. 1). Die Inhalation von Cannabisrauch induziert die Bildung von CYP1A2 und die systemische Einnahme von Cannabidiol in hohen Dosen hemmt die Enzyme CYP2C19 und CYP3A4.

Psychopharmakotherapie 2018;25:259–62.



Referiert & kommentiert
Richard Kessing, Zeiskam
12 Jahre Natalizumab – regelmäßiges Monitoring für gutes Nutzen-Risiko-Verhältnis

Im Behandlungskonzept der multiplen Sklerose hat sich Natalizumab als sehr wirksames Medikament bewährt. Dem Risiko der sehr selten auftretenden, progressiven multifokalen Leukenzephalopathie kann durch regelmäßige Untersuchungen der Patienten im Magnetresonanztomographen (MRT) begegnet werden. Dies war Thema bei einer Pressekonferenz der Firma Biogen.



Prof. Dr. Hans-Christoph Diener, Essen
Progressive multifokale Leukenzephalopathie durch Fingolimod sehr selten

 Mit einem Kommentar von Prof. Dr. Hans-Christoph Diener, Essen

Seit der Zulassung von Fingolimod zur Behandlung der multiplen Sklerose wurden bis August 2017 mehr als 217 000 Patienten weltweit in klinischen Studien und in der klinischen Praxis mit Fingolimod behandelt. In diesem Zeitraum wurden 15 Patienten mit einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML) identifiziert. Dies entspricht einem Risiko von < 1 : 10 000, unter Fingolimod eine PML zu entwickeln.



Prof. Dr. med. H.-C. Diener, Essen
Subkutanes Ofatumumab verringert Zahl neuer Entmarkungsherde im MRT

Die subkutane Gabe von Ofatumumab alle zwölf Wochen verringert bei Patienten mit schubförmiger multipler Sklerose (MS) die Zahl neu aufgetretener Entmarkungsherde in der Kernspintomographie (MRT). Die Therapieeffekte sind am ausgeprägtesten bei einer Dosierung von  30 mg Ofatumumab alle 12 Wochen. Dies ergab die Phase-IIb-Studie MIRROR (Ofatumumab subcutaneous administration in subjects with relapsing-remitting multiple sclerosis) mit 232 MS-Patienten.

 Mit einem Kommentar von Prof. Dr. Hans-Christoph Diener, Essen



Prof. Dr. Hans-Christoph Diener, Essen
Siponimod wirksamer als Placebo in einer doppelblinden randomisierten Phase-III-Studie

In einer großen Placebo-kontrollierten Studie bei Patienten mit sekundär progredienter multipler Sklerose hatte Siponimod einen signifikanten Einfluss auf die Krankheitsprogression im Vergleich zu Placebo. Der absolute Therapieerfolg war allerdings gering.

( Mit einem Kommentar von Prof. Dr. Hans-Christoph Diener, Essen



Prof. Dr. med. Hans-Christoph Diener, Essen
Eculizumab verbessert Gehfähigkeit im Trend

 Mit einem Kommentar von Prof. Dr. Hans-Christoph Diener, Essen

Die Behandlung mit Eculizumab, einem monoklonalen Antikörper gegen Komplementprotein C5, hatte bei Patienten mit akuter inflammatorischer demyelinisierender Polyneuritis (AIDP) im Vergleich zu Placebo keine signifikante Wirkung auf den primären Endpunkt. Nach vier Wochen konnten mit Eculizumab 61 % und mit Placebo 45 % der Patienten ohne fremde Hilfe gehen. Dies ergab eine kleine Phase-II-Studie in Japan mit 34 Patienten.



Prof. Dr. Hans-Christoph Diener, Essen
Belimumab ist als Zusatztherapie unwirksam

Belimumab, ein humaner, monoklonaler Antikörper gegen den B-Lymphozyten-Stimulator, ist bei Patienten mit Myasthenia gravis nicht besser wirksam als Placebo. Das sind die Ergebnisse einer kleinen, randomisierten Studie.

( Mit einem Kommentar von Prof. Dr. Hans-Christoph Diener, Essen



Prof. Dr. med. Hans-Christoph Diener, Essen
Fingolimod ist bei CIDP nicht wirksam

In einer doppelblinden, multizentrischen, randomisierten, Placebo-kontrollierten Studie war Fingolimod in einer Dosis von 0,5 mg täglich in der Behandlung der chronischen inflammatorischen demyelinisierenden Polyradikuloneuritis nicht wirksam.

( Mit einem Kommentar von Prof. Dr. Hans-Christoph Diener, Essen



Prof. Dr. Hans-Christoph Diener, Essen
Im Spätstadium ist Riluzol am wirksamsten

Bisher ist der Gluamatantagonist Riluzol der einzig bekannte Wirkstoff, der die Überlebenszeit von Patienten mit amyotropher Lateralsklerose verlängern kann. Eine Post-hoc-Auswertung der Dosisfindungsstudien ergab, dass der Arzneistoff im Spätstadium der ALS am wirksamsten ist.

( Mit einem Kommentar von Prof. Dr. Hans-Christoph Diener, Essen



Prof. Dr. Hans-Christoph Diener, Essen
Subkutane Apomorphin-Infusion zur Behandlung von persistierenden motorischen Fluktuationen

Die subkutane Infusion von Apomorphin wird seit Längerem zur Behandlung von persistierenden motorischen Fluktuationen bei Patienten mit fortgeschrittener Parkinson-Krankheit eingesetzt. Die Wirksamkeit dieser Therapie konnte nun mit den Ergebnissen einer randomisierten, Placebo-kontrollierten, multizentrischen Doppelblindstudie belegt werden.

( Mit einem Kommentar von Prof. Dr. Hans-Christoph Diener, Essen



Dr. Matthias Desch, Kogl
CGRP-Antagonist Fremanezumab zeigt Wirksamkeit

Fremanezumab, ein Antikörper gegen eine relativ neue Zielstruktur zur Behandlung/Prophylaxe der Migräne, konnte im Vergleich zu Placebo signifikant die Anzahl der Tage pro Monat reduzieren, an denen Patienten unter Migräneattacken litten.



Prof. Dr. Hans-Christoph Diener, Essen
Mit dem ersten Antiepileptikum erreichen zwei Drittel der Patienten Anfallsfreiheit

In einer englischen Kohortenstudie, in der 1795 Patienten mit neu diagnostizierter Epilepsie über einen 30-Jahres-Zeitraum erfasst wurden, zeigte sich, dass neue Antiepileptika nicht wirksamer sind als ältere Präparate. 64 % der Patienten wurden durch die Therapie anfallsfrei, und davon 90 % mit dem ersten oder zweiten eingesetzten Antiepileptikum.

( Mit einem Kommentar von Prof. Dr. Hans-Christoph Diener, Essen



Dr. Maja M. Christ, Stuttgart
Melatonin verringert nicht das Delirrisiko bei hospitalisierten älteren Patienten

Das Delir ist eine häufige, oft folgenschwere Komplikation bei älteren hospitalisierten Patienten. Schlafentzug wurde als eine Ursache des Krankenhausdelirs vermutet. Melatonin greift zwar in den Schlaf-Wach-Rhythmus ein, konnte in einer vor Kurzem veröffentlichten Studie Delire jedoch nicht verhindern.



Martin Bischoff, Planegg
Neue Leitlinie, neue Perspektiven

In Berlin fand Ende April die 12. International Conference on ADHD statt. Zentrales Thema der Veranstaltung war die neue deutsche S3-Leitlinie zu Diagnose und Therapie von Patienten mit Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS). Diskutiert wurde darüber hinaus die ADHS-Therapie der Zukunft. Nach Ansicht der Experten geht auch bei dieser Erkrankung die Entwicklung in Richtung personalisierte Medizin.