IPX203 ist Levodopa-Formulierungen mit sofortiger Freisetzung überlegen

Obwohl Levodopa (LD) als die effektivste orale Therapie zur Behandlung der Parkinson-Krankheit gilt, erleiden Patienten nach einer zu Beginn hohen Wirksamkeit mit der Zeit wieder verstärkt motorische Einschränkungen [1]. Die Ursachen für diese erneut auftretenden Fluktuationen sind nicht vollständig erforscht; unter anderem wird jedoch vermutet, dass die geringe Plasma-Halbwertszeit des sofort-freigesetzten LD eine wichtige Rolle spielt. Um die Absorption von Levodopa zu verlängern, wurde eine neue oral-verfügbare Carbidopa-Levodopa(CD-LD)-Formulierung namens IPX203 entwickelt. Die Kapsel enthält neben schnell löslichem CD-LD-Granulat auch LD-Kügelchen. Letztere sind mehrfach beschichtet: Auf ein Retard-Polymer (innen) folgen ein mukoadhäsives und ein magensaftresistentes Polymer [2]. Dies hat zur Folge, dass der Wirkstoff verlangsamt freigesetzt wird, die Adsorption der Kügelchen an der Aufnahmestelle im Dünndarm verlängert wird und zudem ein geringerer Anteil des Wirkstoffs bereits im Magen zersetzt wird. CD und LD werden in der Kapsel im Verhältnis 1:4 eingesetzt. In der Studie RISE-PD wurde nun die Wirksamkeit und Sicherheit von IPX203 im Vergleich zu einer CD-LD-Formulierung mit rascher Wirkstofffreisetzung (immediate release, IR) untersucht.

RISE-PD war eine randomisierte, doppelblinde, aktiv kontrollierte, Doppel-Dummy-Studie der Phase III, die über 20 Wochen an 105 Standorten in den USA und in Europa durchgeführt wurde. Für die Studie wurden 630 Patienten rekrutiert, die eine tägliche Dosis von mindestens 400 mg Levodopa erhielten und eine durchschnittliche tägliche Off-Phase von mindestens zweieinhalb Stunden erlebten. Die Studie begann mit einer dreiwöchigen Open-Label-Phase, bei der zuerst die Dosis der IR-CD-LD-Formulierung patientenspezifisch angepasst wurde, gefolgt von einer Umstellung auf IPX203 für vier Wochen. Anschließend erfolgte die 13-wöchige doppelblinde Behandlung mit den beiden Interventionen, basierend auf dem zuvor angepassten Dosierungsschema. Hierbei wurden insgesamt 506 Patienten eingeschlossen, die 1:1 randomisiert wurden.

Als primärer Endpunkt der Studie galt die mittlere Veränderung der täglichen On-Phase im Vergleich zum Beginn der Studie. Dabei war die tägliche On-Phase definiert als die Summe der Zeit ohne Auftreten von Dyskinesien oder unproblematischen Dyskinesien und wurde in Stunden gemessen. Der wichtigste sekundäre Endpunkt war die mittlere Veränderung der Off-Phase pro Tag.

Der primäre Endpunkt der Studie konnte signifikant verbessert werden (Differenz der Least Square [LS]-Mittelwerte 0,53 Stunden; 95%-Konfidenzintervall [KI] 0,09 bis 0,97; p = 0,02). Auch für die Änderung der Off-Phase zeigte sich eine signifikante Verringerung bei der IPX203-Behandlung verglichen mit der IR-CD-LD-Behandlung (Differenz der LS-Mittelwerte -0,48 Stunden; 95%-KI -0,90 bis -0,06; p = 0,03).

Bei 42,2 % der IPX203-Gruppe und 31,6 % der IR-CD-LD-Gruppe traten unerwünschte Ereignisse auf. Dabei waren die häufigsten unerwünschten Ereignisse der IPX203-Gruppe Nausea (4,3 %), Angstzustände (2,7 %) und Schwindelanfälle (2,3 %). Die Ereignisse waren bei 3,1 % der IPX203-Gruppe und bei 1,6 % der IR-CD-LD-Gruppe schwerwiegend.

Die Ergebnisse der Phase-III-Studie RISE-PD zeigen eine signifikant verbesserte tägliche On-Phase unter Einnahme von IPX203 im Vergleich zu IR-CD-LD. Dies zeigt, dass eine länger aufrechterhaltene LD-Plasmakonzentration zu einem nachhaltigeren klinischen Nutzen führen kann. Limitierungen der Studie schließen ein, dass IPX203 lediglich bei Patienten mit motorischen Fluktuationen untersucht wurde und somit keine Aussage über die Wirkung bei Patienten mit früher Parkinson-Krankheit getroffen werden kann. Zusätzlich liegt kein Vergleich von IPX203 mit Placebo vor. Eine weitere Limitation liegt beispielsweise darin, dass IPX203 lediglich alle sechs Stunden eingenommen werden durfte, sodass bei häufigerer Einnahme möglicherweise ein noch besserer Effekt eingetreten wäre.

Hauser RA, et. al. IPX203 vs immediate-release carbidopa-levodopa for the treatment of motor fluctuations in parkinson disease. JAMA Neurol 2023;e232679.

1. Lees, AJ. The on-off phenomenon. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1989;52:S29–S37.

2. LeWitt, P. Improving levodopa delivery: IPX203, a novel extended-release carbidopa-levodopa formulation. Clin Park Relat Disord 2023;8:100197.