Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitoren bei der Multiplen Sklerose

Die Multiple Sklerose (MS) ist eine Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS), die durch Entzündung, Demyelinisierung, Gliose und neuroaxonale Degeneration gekennzeichnet ist [47, 58, 107, 162]. Während die MS traditionell als eine hauptsächlich durch T-Zellen des adaptiven Immunsystems vermittelte Erkrankung angesehen wurde, ist mittlerweile bekannt, dass B-Zellen und fast alle Zelltypen des angeborenen Immunsystems ebenfalls eine wichtige Rolle bei der Auslösung und dem Voranschreiten der Erkrankung spielen (siehe Kasten 1 zur Erläuterung des angeborenen und adaptiven Immunsystems) [7, 10, 47, 85]. Periphere Immunzellen, die die Blut-Hirn-Schranke überwinden, verursachen Schübe und führen zur Bildung fokaler demyelinisierender Plaques [170]. Es wird angenommen, dass periphere infiltrierende Immunzellen, Endothelzellen und angeborene Immunzellen wie Mikroglia, Makrophagen und Astrozyten durch die Produktion von Zytokinen, Chemokinen, Exzitotoxinen, freien Radikalen und Komplement zur Neuroinflammation und Neurodegeneration bei der MS beitragen [50, 85, 135].

Während in den vergangenen 25 Jahren erhebliche Fortschritte bei der Entwicklung hochwirksamer Therapien für die schubförmige MS (RMS, relapsing multiple sclerosis) erzielt wurden, sind die Therapieoptionen für Patienten mit nicht schubförmiger progressiver MS (PMS, progressive multiple sclerosis) weiterhin begrenzt [44, 58, 111, 212]. Zu den pathologischen Merkmalen der PMS gehören eine Aktivierung von Mikroglia/Makrophagen, Astrogliose, Lymphozytenansammlungen in den Meningen und im ZNS-Parenchym, eine kortikale Demyelinisierung, mangelhafte Remyelinisierung, chronisch aktive Läsionen, diffuse neuroaxonale Schäden sowie eine Atrophie der weißen und grauen Substanz [36, 58, 111, 128, 212].

Chronisch aktive Läsionen wurden erstmals histopathologisch als Läsionen der weißen Substanz mit einem demyelinisierten hypozellulären Kern und einem Rand aus aktivierten Mikroglia und Makrophagen am Läsionsrand beschrieben [109, 110, 112]. Fortschritte in der Magnetresonanztomographie (MRT) ermöglichten die Visualisierung einer Untergruppe chronisch aktiver Läsionen in vivo, sogenannter paramagnetic rim lesions (PRLs) oder iron rim lesions (IRLs) und slowly expanding lesions (SELs) [30, 43]. PRLs und IRLs werden mit Eisen-empfindlichen MRT-Sequenzen wie der suszeptibilitätsgewichteten Bildgebung oder der T2-gewichteten Bildgebung erfasst [30] und entsprechen Eisen-beladenen aktivierten proinflammatorischen Makrophagen/Mikroglia und in viel geringerem Maße reaktiven Astrozyten [2, 43, 92].

SELs sind Bereiche, die sich graduell und konzentrisch innerhalb bestehender T2-gewichteter Läsionen ausbreiten, und durch zeitlich getrennte konventionelle MRT-Scans identifiziert werden können [55]. PRLs und SELs treten häufiger bei Patienten mit PMS auf und sind mit einem aggressiveren Krankheitsverlauf assoziiert [1, 43, 61, 124, 157], machen jedoch möglicherweise nur einen Teil aller chronisch aktiven Läsionen aus [176].

Derzeit verfügbare krankheitsmodifizierende Therapien für die MS sind in der Lage, die periphere Immunantwort zu modulieren, haben aber nur eine begrenzte Wirkung auf die im ZNS kompartimentierte Entzündung, die als treibende Kraft für die Akkumulation von Behinderungen gilt [76, 85]. Dies erklärt, warum Therapien, die Schübe und eine Schub-abhängige Verschlechterung (welche beide durch eine vorübergehende Infiltration peripherer Immunzellen bedingt sind) bei der RMS effektiv verhindern, nicht unbedingt bei der PMS wirksam sind [85]. Trotz erfolgreicher klinischer Studienergebnisse für B-Zell-depletierende Antikörpertherapien wie Rituximab, Ocrelizumab und Ofatumumab [79–81, 83, 137 ] wirken diese Wirkstoffe nur begrenzt auf das Fortschreiten der Erkrankung [68]. Weiterhin ist das Ausmaß, in dem sie in die Blut-Hirn-Schranke durchdringen und auf die kompartimentierte Entzündung bei der PMS einwirken können, begrenzt [19, 22, 105, 117]. Darüber hinaus führt die fortgesetzte Anwendung dieser nicht selektiven Therapien zu einer chronischen B-Zell-Depletion [193], was das Risiko schwerer Infektionen und möglicherweise bösartiger Erkrankungen erhöhen kann [68].

Um diese Einschränkungen von B-Zell-depletierenden Antikörpern zu überwinden, hat sich die jüngste Forschung auf die Hemmung der Bruton-Tyrosinkinase (BTK) konzentriert. Die BTK ist ein intrazelluläres Signalmolekül, das in B-Zellen und in den meisten hämatopoetischen Zelllinien exprimiert wird, einschließlich Monozyten, Makrophagen, Mikroglia, Mastzellen und neutrophilen Granulozyten, mit Ausnahme der natürlichen Killerzellen und vollständig differenzierten Plasmazellen [26]. Die BTK ist eine wichtige Komponente des oberen Signalwegs des B-Zell-Rezeptors (BCR) und kontrolliert die Reifung, das Überleben und die Aktivierung von B-Zellen, einschließlich der Produktion von Zytokinen und der Antigen-abhängigen Stimulation von T-Zellen [33, 166, 178, 194]. Aufgrund ihrer entscheidenden Rolle bei der B-Zell-Signalübertragung hat sich die BTK als Ziel in der Behandlung von B-Zell-Malignomen und einer wachsenden Anzahl von Autoimmunerkrankungen etabliert [33, 66]. Darüber hinaus spielt die BTK eine wichtige Rolle in Makrophagen, Mikroglia und Mastzellen; so steuert sie deren Aktivierung, die Freisetzung von Histamin durch Degranulation (bei Mastzellen), die Sekretion proinflammatorischer Zytokine sowie die Aktivierung des Inflammasoms [33, 56, 78, 91]. Unter Zellen neuronalen Ursprungs wird die BTK in Neuronen [209] und Astrozyten [132, 213] exprimiert, wohingegen in Oligodendrozyten keine BTK-Expression festgestellt wurde [132].

Die Entwicklung von BTK-Inhibitoren, die die Blut-Hirn-Schranke überwinden können, weckt die Hoffnung, dass eine neue Ära in der MS-Therapie bevorsteht, in der sowohl periphere Immunzellen, die zu MS-Schüben führen, als auch die ZNS-kompartimentierte Entzündung, die für die Akkumulation von Behinderung verantwortlich gemacht wird, gleichzeitig anvisiert werden können. Die folgende Arbeit hebt die Bedeutung der BTK für die Signalwege von B-Lymphozyten und anderen Immunzellen, die bei der MS als wichtig erachtet werden, hervor, gibt einen Überblick über die wachsende Anzahl an Daten, die den Einsatz von BTK-Inhibitoren bei der MS begründen, und erörtert die vielversprechenden Ergebnisse erster klinischer Studien.

Im Jahr 1952 beschrieb der Kinderarzt Ogden C. Bruton den Fall eines 8-jährigen Jungen mit „vollständigem Fehlen von Gammaglobulin bei ansonsten normalen Serumproteinen und wiederkehrender Pneumokokken-Sepsis“ [27]. Die von Bruton beschriebene vererbte Immunschwäche wurde als X-chromosomale Agammaglobulinämie (XLA) bezeichnet. Vier Jahrzehnte später wurde das für BTK kodierende Gen als Schlüsselmutationsstelle in der XLA identifiziert [178, 196, 202].

Seit der Entdeckung von BTK wurde eine große Anzahl von BTK-Inhibitoren für die Behandlung von B-Zell-Malignitäten entwickelt, deren Überleben bekanntermaßen eine BCR-vermittelte BTK-Signalübertragung erfordert [86]. LFM-A13 war der zuerst entwickelte BTK-Inhibitor [129], erwies sich jedoch später als stark hemmend auch für eine andere Nicht-Rezeptor-Tyrosinkinase, die Janus-Kinase 2 [104, 200]. In den folgenden Jahren wurde nach selektiveren BTK-Inhibitoren gesucht, was 2007 zur Synthese von Ibrutinib führte [153, 206]. Bisher ist Ibrutinib für die Behandlung von chronischer lymphatischer Leukämie/kleinzelligem lymphatischem Lymphom (CLL/SLL), Mantelzelllymphom (MCL), Waldenström-Makroglobulinämie, Marginalzonenlymphom und chronischer Graft-versus-Host-Krankheit [90] zugelassen; Acalabrutinib ist für die Behandlung der CLL/SLL und des MCL [29] und Zanubrutinib für die des MCL zugelassen [98]. Darüber hinaus werden BTK-Inhibitoren als mögliche Therapien für mehrere andere hämatologische Erkrankungen (Malignome und andere lymphoproliferative Erkrankungen) und nichthämatologische maligne Erkrankungen untersucht, darunter Melanome, Brust-, und Prostatakrebs, Adenokarzinome und Glioblastome sowie gegen SARS-CoV-2 (Severe acute respiratory syndrome Coronavirus-2), den Auslöser der Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19) [57]. Darüber hinaus wurden oder werden BTK-Inhibitoren als potenzielle Behandlung für viele Autoimmunerkrankungen getestet, darunter rheumatoide Arthritis, Sjögren-Syndrom, systemischer Lupus erythematodes, Pemphigus vulgaris, chronische spontane Urtikaria, Asthma bronchiale und MS [164]. Die Entwicklung von BTK-Inhibitoren für die Behandlung von Autoimmunerkrankungen wurde durch die Beobachtung vorangetrieben, dass eine B-Zell-spezifische Überexpression von BTK bei Mäusen eine systemische Autoimmunität induziert [38, 103], sowie durch die Feststellung, dass die BTK-Expression in B-Zellen von Menschen mit rheumatoider Arthritis und Sjögren-Syndrom erhöht ist [39]. Aktuelle Daten zeigen, dass der klinische Nutzen von BTK-Inhibitoren bei Autoimmunerkrankungen unterschiedlich ist (keine Wirkung bei Sjögren-Syndrom und systemischem Lupus erythematodes; günstige Wirkung bei RMS, s. u.) [164].

Die BTK gehört zur Tec-Familie der Nicht-Rezeptor-Tyrosinkinasen, die an der Signalvermittlung in B-Zellen und myeloischen Zellen beteiligt sind. Zu den myeloischen Zellen gehören Mikroglia, Makrophagen, Monozyten, Mastzellen, Basophile, Neutrophile und dendritische Zellen. Neben der BTK gehören noch weitere vier Mitglieder zur Tec-Familie: die Interleukin(IL)-2-induzierbare T-Zell-Kinase (ITK), die ruhende Lymphozytenkinase (RLK), die im hepatozellulären Karzinom exprimierte Tyrosinkinase (TEC) und die Knochenmark-exprimierte Kinase (BMX) [131]. Das Vorhandensein einer Pleckstrin-Homologie(PH)-Domäne ist das charakteristische Merkmal der Proteine der Tec-Familie. Die PH-Domäne ermöglicht es den Tec-Kinasen, Phosphoinositide wie Phosphatidylinositol-3,4,5-trisphosphat (PIP₃) zu binden. Somit führen rezeptorvermittelte Erhöhungen der Phosphoinositidkonzentration zur Rekrutierung von Tec-Kinasen an die Plasmamembran, wo sie nachgeschaltete Signaltransduktionsmoleküle phosphorylieren können [49]. Daher unterstützt die PH-Domäne die Schlüsselrolle von Tec-Proteinen bei der Steuerung verschiedener nachgeschalteter Effektoren, die verschiedene Zellprozesse wie Wachstum, Differenzierung, Stoffwechsel, Überleben und Apoptose regulieren [54, 173, 179, 181, 198 ].

Die BTK ist entscheidend für die Entwicklung und Reifung von B-Zellen im Knochenmark, im sekundären Lymphgewebe und in der Peripherie.

Die entscheidende Rolle der BTK bei der B-Zell-Entwicklung im Knochenmark zeigt sich bei XLA-Patienten [13] und Mäusen mit X-chromosomaler Immunschwäche (XID) [160]. XLA-Patienten weisen einen nahezu vollständigen Mangel an zirkulierenden B-Zellen (< 2 % der gesamten Lymphozyten im peripheren Blut) und Plasmazellen auf [13]; die verursachenden Varianten sind Berichten zufolge über fünf strukturelle Domänen der BTK verteilt [199]. Bei den XID-Mäusen führt eine Missense-Mutation in der PH-Domäne der BTK zu einer B-Zell-Depletion, die aufgrund von Kompensationsmechanismen, die das Überleben von Prä-B-Zellen maximieren, weniger schwerwiegend ist als bei den XLA-Patienten [31, 160, 191].

In den frühen Stadien der B-Zell-Entwicklung im Knochenmark kontrolliert die BTK die Entwicklung von Prä-B-Zellen zu unreifen B-Zellen, indem es die durch IL-7 induzierte Proliferation großer zyklischer Prä-B-Zellen und ihren Übergang zu kleinen ruhenden Prä-B-Zellen sowie die Expression der Immunglobulin(Ig)-Leichtkette reguliert [134, 193, 194]. Es wurde gezeigt, dass BTK die negative Selektion autoreaktiver unreifer B-Zellen kontrolliert [103, 144]. Außerhalb des Knochenmarks ist die BTK an der Follikelmigration (über die Kontrolle der Integrinexpression) und -reifung sowie an der Aktivierung und terminalen Differenzierung von B-Zellen zu Gedächtnis-B-Zellen oder Plasmazellen beteiligt [32, 134, 144, 182, 193, 194].

Zusätzlich zur B-Zell-Signalübertragung spielt die BTK über den IgG-spezifischen Fc-Rezeptor (FcγR) eine wichtige Rolle bei der Signalvermittlung in Makrophagen und Mikroglia und über den IgE-spezifischen FcR (FcεR) in Mastzellen. Durch die Interaktion mit FcRs in myeloischen Zellen reguliert die BTK die Degranulation, die Freisetzung von Histamin und proinflammatorischen Zytokinen, die Produktion reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) und die Aktivierung des Inflammasoms [66, 125, 166].

Abbildung 1 fasst die BTK-bezogene Signaltransduktion in B-Zellen und Makrophagen/Mikroglia zusammen. Eine detaillierte Beschreibung befindet sich im Online-Anhang zu diesem Beitrag.

Eine Reihe von aktuellen Beobachtungen an menschlichem Gewebe liefert Hinweise auf eine wichtige Rolle von BTK bei der MS, die insbesondere bei progressiver Krankheit relevant sein könnte. Das Verhältnis von phosphoryliertem BTK zu BTK-Protein, das auf eine BTK-Aktivierung hinweist, war ex vivo in Gedächtnis-B-Zellen im Blut von Patienten mit schubförmig-remittierender MS (RRMS) und sekundär progredienter MS (SPMS) im Vergleich zu gesunden Kontrollen erhöht [163]. In Gehirn-Autopsieproben von Patienten mit SPMS war die Konzentration von BTK-positiven Zellen um den Rand von Läsionen erhöht [75]*. Die Immunfärbung von Hirngewebe von Patienten mit SPMS zeigte, dass das BTK-Protein in Mikroglia exprimiert wurde, wobei eine deutliche Zunahme der Konzentration von BTK⁺CD68⁺ Zellen in Läsionen im Vergleich zu normal erscheinendem weißem Gewebe festgestellt wurde [72, 75]*. Bei der Untersuchung der Expression des BTK-Gens in MS-Läsionen wurde eine signifikante Zunahme der BTK-mRNA-Expression in Proben von primär progredienter MS (PPMS) und SPMS im Vergleich zu gesundem Gewebe festgestellt (p = 0,02). Schließlich zeigte die Einzelzell-RNA-Sequenzierung (snRNAseq) von Mikroglia aus Gehirnproben von Patienten mit PMS im Vergleich zu Kontrollgewebe eine hohe Anreicherung von BTK-mRNA als auch einer BTK-Aktivierungssignatur, die eine Hochregulation der Gene SPP1 und RGS1 und eine Herunterregulation der Gene CX3CR1 und P2RY12 umfasste [75]*.

Die veränderte Expression von CX3CR1, einem Rezeptor für den Chemokinliganden CX3CL1 [42], bei der PMS weist auf ein modifiziertes Chemokinprofil in krankheitsassoziierten Mikroglia hin. CX3CL1 hat sowohl proinflammatorische als auch antiinflammatorische Eigenschaften [42]. Ein weiteres Chemokin, CXCL13, wird stark in Mikroglia exprimiert und ist an der MS-Pathogenese beteiligt, da es bei der Rekrutierung von B-Zellen in das ZNS eine Rolle spielt [106]. Mikroglia spielen nachweislich eine Schlüsselrolle bei der Rekrutierung adaptiver Immunzellen in das ZNS [51, 127, 159]. Dieser Transport von Lymphozyten in das ZNS stellt einen plausiblen Interventionspunkt dar, der mit BTK-Inhibitoren angegangen werden könnte. Es wird angenommen, dass CXCL13 und Zytokine wie TNF-α und IL-1β, die ebenfalls von Mikroglia produziert werden [97], B-Zellen in das ZNS anziehen und halten [158]. ZNS-kompartimentierte B-Zellen wurden als einer der Haupttreiber bei der Immunpathogenese der MS identifiziert [5, 93]. Sie können das ZNS direkt schädigen durch die Sekretion von pathogenen Mikrovesikeln, die den Tod von Neuronen und Oligodendrozyten induzieren, oder durch die Freisetzung von Antikörpern, durch eine Komplementablagerung auf dem Myelin, die wiederum zu einer verstärkten Myelin-Phagozytose, der Bildung von Membranangriffskomplexen und einer B-Zell-Aktivierung führt [93].

B-Zellen können indirekt das ZNS schädigen, indem sie die Polarisierung von autoreaktiven T-Helfer-Zellen (Th) 1 und 17 innerhalb des ZNS und von der Peripherie aus vorantreiben und durch verschiedene Zytokine, die Makrophagen und Mikroglia aktivieren und die Bildung follikelähnlicher Strukturen fördern. Diese Strukturen sind mit einer ausgeprägten Demyelinisierung und Ausdünnung der Kortikalis, einer Mikroglia-Aktivierung und einer ZNS-Infiltration von T-Zellen, Makrophagen und einigen Plasmazellen verbunden [93]. Die im ZNS ansässigen B-Zellen sind vermutlich außerhalb der Reichweite von Anti-CD20-B-Zell-depletierenden Therapien wie Rituximab, Ocrelizumab und Ofatumumab. Das Potenzial von BTK-Inhibitoren, diese kompartimentierten B-Zellen zu modulieren, könnte auch bei MS einen klaren Nutzen bringen.

In-vitro- und In-vivo-Studien haben das Potenzial von BTK-Inhibitoren in der MS-Therapie aufgezeigt und Einblicke in mögliche Wirkmechanismen geliefert (Abb. 2). Die meisten bisherigen Erkenntnisse stammen aus Studien zu Evobrutinib und Tolebrutinib, die beide kovalente BTK-Inhibitoren sind [28, 151]. Es ist jedoch wichtig zu beachten, dass viele der Daten nur als Abstracts auf Tagungen präsentiert wurden und daher mit Vorsicht interpretiert werden sollten.

B-Zellen spielen eine Schlüsselrolle bei der MS-Pathogenese und sind sowohl an Schüben als auch an der Krankheitsprogression beteiligt [34, 37, 93, 117]. BTK-Inhibitoren beeinflussen die Funktion von B-Zellen, erhalten jedoch im Gegensatz zu B-Zell-depletierenden Antikörpertherapien deren Lebensfähigkeit und Überleben [146, 194, 212]. In einer klinischen Phase-I-Studie führte die Verabreichung von BTK-Inhibitoren an gesunde Personen zu einer anfänglichen Lymphozytose, die wahrscheinlich auf eine veränderte Expression von Integrinen zurückzuführen ist [9]. Solche Veränderungen sind ein Klasseneffekt von Arzneimitteln, die auf die Signalprozesse am B-Zell-Antigenrezeptor (BCR) abzielen, und werden im Laufe der Zeit durch eine verminderte Reifung von B-Lymphozyten ausgeglichen, wobei die Zahl von CD19⁺-Zellen bei chronischer Exposition verringert wird [46, 88, 182]. Der Mechanismus, durch den die Behandlung mit Ibrutinib eine vorübergehende Lymphozytose und eine anhaltende Reduktion der Lymphadenopathie hervorruft [88], wurde in Primärkulturen maligner Zellen von Patienten mit CLL untersucht [46]. Diese Studie zeigte, dass die BTK-Inhibitor-Behandlung pathologisch erhöhte BCR- und Chemokin-Signalprozesse auflöste, die die Integrin-vermittelte Retention und Ansiedlung von malignen B-Zellen in Lymphknoten und Knochenmark steuern [46].

Weitere Einblicke in die funktionellen Auswirkungen der BTK-Hemmung wurden aus der pharmakodynamischen Charakterisierung des BTK-Inhibitor BIIB091 in In-vitro- und In-vivo-Studien (präklinisch und klinische Phase I) gewonnen [9]. Diese Studien zeigten, dass eine Behandlung mit BTK-Inhibitoren frühe Signalereignisse und nachgeschaltete zelluläre Effektorfunktionen in B-Zellen und myeloischen Zellen unterdrückte, einschließlich der BCR-induzierten PLC-γ2-Phosphorylierung und Antigenpräsentation für T-Zellen, Aktivierung, Proliferation und Differenzierung von B-Zellen und FcR-ausgelösten ROS-Erzeugung durch Neutrophile, TNF-α-Sekretion durch Monozyten und Basophilen-Degranulation [9]. Eine umfassende Unterdrückung BTK-abhängiger entzündlicher Aktivitäten in mehreren Immunzelltypen, einschließlich B-Zellen, Basophilen, Neutrophilen, Monozyten und Mikroglia, wurde auch in einer frühen In-vitro Studie mit Tolebrutinib berichtet [60]^#.

Studien an Mausmodellen der experimentellen Autoimmunenzephalomyelitis (EAE) deuten darauf hin, dass B-Zellen ein wesentliches therapeutisches Ziel von BTK-Inhibitoren bei der MS darstellen. Evobrutinib und Tolebrutinib konnten sowohl in B-Zell- als auch in T-Zell-abhängigen EAE-Modellen dosisabhängig die Schwere der Erkrankung verbessern [14, 23, 60, 194]^#. In dem B-Zell-abhängigen Modell kam es zu einer BTK-Inhibitor-induzierten Verringerung der Krankheitsschwere und zu deutlichen Veränderungen der B-Zell-Funktion, einschließlich einer Unterdrückung der Antigen-gesteuerten Aktivierung und Reifung von B-Zellen, einer BCR-induzierten proinflammatorischen Zytokinsekretion, einer Infiltration von B-Zellen in das ZNS und B-Zell-abhängige Antigenpräsentation für die Entwicklung enzephalitogener T-Zellen [194].

Der Mechanismus, der von BTK-Inhibitoren induzierten Verbesserungen im T-Zell-abhängigen EAE-Modell zugrunde liegt, ist weniger sicher, obwohl verfügbare Beweise darauf hindeuten, dass B-Zellen beteiligt sind. Die Verabreichung von Evobrutinib im T-Zell-abhängigen EAE-Modell reduzierte die leptomeningeale Entzündung, wie nach Kontrastmittelgabe im Ultrahochfeld-MRT sichtbar; histologische und immunhistochemische Untersuchungen der entzündeten Leptomeningen zeigten jedoch, dass die Anteile der B-Zellen konsistenter reduziert waren als die der T-Zellen, während myeloische Zellen persistierten [18]. Dieser Befund steht im Einklang mit primären Zellkulturexperimenten, die zeigten, dass BTK-Inhibitoren antigenspezifische proliferative und proinflammatorische Reaktionen von T-Zellen nur in Gegenwart von B-Zellen unterdrücken; dies zeigt, dass BTK-Inhibitoren auf B-Zell-T-Zell-Interaktionen abzielen [116].

Mikroglia und Makrophagen spielen eine Schlüsselrolle bei der MS-Pathogenese, insbesondere im Zusammenhang mit der Förderung der Immuninfiltration und Demyelinisierung sowie der Förderung der Krankheitsprogression (siehe Kasten 1) [85, 203]. Eine Studie an XID-Mäusen zeigte eine verringerte entzündungsfördernde Funktion von Makrophagen in vitro, verbunden mit einer erhöhten Neigung zur Apoptose bei diesen Mäusen. Der potenzielle Effekt der BTK-Depletion auf Makrophagen wurde in vivo in XID-Mäusen, in denen eine Th1-abhängige EAE induziert wurde, weiter bestätigt. Diese zeigten im Vergleich zu den Wildtyp-Mäusen sowohl einen langsameren Ausbruch als auch eine geringere Schwere der Erkrankung [130]. Um mögliche nicht B-Zell-bezogene Mechanismen von Evobrutinib weiter zu untersuchen, wurden die Wirkungen dieses Wirkstoffs in einer In-vitro-Studie an Monozyten und Makrophagen untersucht. Es wurde festgestellt, dass Evobrutinib die Apoptose entzündungsfördernder Makrophagen fördert, die mit dem Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierenden Faktor (GM-CSF) differenziert wurden. Darüber hinaus neigten Makrophagen bei gleichzeitiger Behandlung mit dem GM-CSF und Evobrutinib zu einem entzündungshemmenden Phänotyp, dessen apoptotische Zellaufnahme verstärkt war [3]^#.

Ergebnisse aus In-vivo-Mausstudien unterstützen den Effekt von BTK-Inhibitoren auf Mikroglia. Bei Btk^E41K-Knock-in-Mäusen, die eine konstitutiv aktive Form von BTK exprimieren, konnte die Behandlung mit einem niedermolekularen BTK-Inhibitor die Verstärkung der Mikroglia-Proliferation hemmen [154]. Doppelt transgene Mäuse (Mäuse, die ein floxierbares BTK-Allel tragen, gekreuzt mit Mäusen, die die Tamoxifen-induzierbare Cre-Rekombinase unter dem Cx3CR1-Promotor tragen) entwickelten in einer Studie eine weniger schwere EAE, was auf eine Rolle von BTK in geweberesidenten myeloischen Zellen, einschließlich Mikroglia, hinweist [14]^#.

Fenebrutinib 5 mg/kg zweimal täglich (BID), in vivo zwei Tage vor der EAE-Induktion (durch Immunisierung mit Peptid-Myelin-Oligodendrozyten-Glykoprotein [MOG_35–55]) verabreicht, senkte nachweislich die klinische Behinderung. Dies war mit einer verringerten Mikroglia-Aktivierung verbunden, wie durch immunhistochemische Färbung des myeloischen Markers IBA1 (Ionized calcium-binding adaptor molecule 1)im Rückenmark festgestellt wurde [204]^#. Im Maus-Cuprizon-Modell der Demyelinisierung (Labordiät mit 0,2 % Cuprizon über fünf Wochen) ergab die Immunhistochemie, dass BTK mit IBA1 im Hirngewebe kolokalisierte. Die Behandlung dieser Mäuse mit einem Tolebrutinib-ähnlichen BTK-Inhibitor (15 mg/kg) ergab eine BTK-abhängige Transkriptionssignatur, wobei die Interferon-Signalübertragung zu den am stärksten veränderten Signalwegen gehörte [74]^#. In einer EAE-Studie (MOG_35–55-Peptid-Induktion) unter Verwendung desselben Tolebrutinib-ähnlichen BTK-Inhibitors (15 mg/kg) wurden mehrere Gene, die mit krankheitsassoziierten Mikroglia assoziiert sind, nach der EAE-Induktion hochreguliert, gefolgt von einer verringerten Expression und einem reduzierten Behinderungsscore nach Behandlung mit dem BTK-Inhibitor [73]^#. Darüber hinaus kehrte in vivo in einem passiven EAE-Modell, das mit enzephalitogenen T-Zellen induziert wurde, die Vorbehandlung mit Evobrutinib 10 mg/kg die Hochregulation krankheitsassoziierter Moleküle, die an der Aktivierung und Antigenpräsentation durch Mikroglia beteiligt sind, um [67]^#.

Eine verminderte Mikroglia-Aktivierung wurde auch in einer In-vitro Studie beobachtet, wenn primäre Maus-Mikroglia, die einer Zytokin- und TLR-Stimulation unterzogen wurden, mit Evobrutinib [67] behandelt wurden. In einer anderen In-vitro-Studie wurde eine BTK-abhängige Transkriptionssignatur in IgG-stimulierten primären Maus-Mikroglia entdeckt [75], wobei festgestellt wurde, dass ein Tolebrutinib-ähnlicher BTK-Inhibitor die Mikroglia-Genexpression verändert und mit der Herunterregulierung proinflammatorischer Gene verbunden ist [72]^#.

Ein transkriptomischer Ansatz wurde verwendet, um eine BTK-abhängige mRNA-Expressionssignatur in Mikroglia, die aus menschlichen induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSC) gewonnen wurden, und in einer Trikultur bestehend aus menschlichen Neuronen, Astrozyten und Mikroglia zu identifizieren. Es wurde gezeigt, dass Tolebrutinib in vitro die Expression von Genen moduliert, die für proinflammatorische Zytokine und Chemokine in iPSC-abgeleiteten Mikroglia kodieren. Nachdem die proinflammatorische Signalübertragung im iPSC durch FcγR-Stimulation aktiviert wurde, modulierte die Behandlung mit Tolebrutinib diese Entzündungsreaktion, wobei eine dosisabhängige Hemmung der FcR-gesteuerten TNF-α-Sekretion berichtet wurde [72]. Entzündungssignale wurden auch in der komplexen In-vitro-Trikultur moduliert [72]. Zusammengenommen deuten diese RNAseq-Daten darauf hin, dass die Modulation von BTK in diesen Zellen mehrere für MS relevante neuroinflammatorische Wege beeinflussen kann [72]. Es ist jedoch zu berücksichtigen, dass die Ergebnisse noch nicht als peer-reviewte Veröffentlichung vorliegen (Stand 09/2023). Gemeinsamkeiten und Unterschiede zwischen den Mono- und Trikultursystemen werden derzeit untersucht.

Zusätzlich zu den Auswirkungen auf das Immunsystem gibt es zunehmend Hinweise darauf, dass die Behandlung mit BTK-Inhibitoren potenziell Vorteile für den Gewebeschutz und die Gewebereparatur hat. In einem Mausmodell der kortikalen Demyelinisierung, das mit rekombinanten Antikörpern von MS-Patienten und menschlichem Komplement induziert wurde, hemmte die Vorbehandlung mit der Tolebrutinib-ähnlichen Verbindung PRN2675 den Abbau von Myelin und die Migration von Mikroglia an die Stelle der Demyelinisierung und verhinderte den Verlust von Myelin und Oligodendrozyten [11]^#. Von einem anderen BTK-Inhibitor, der Evobrutinib-ähnlichen Verbindung BTKi-1, wurde berichtet, dass er die Myelinreparatur ex vivo in organotypischen Schnittkulturen des Kleinhirns der Maus und in vivo in transgenen MBP-GFP-NTR Xenopus-Kaulquappen fördert, zwei komplementären experimentellen Modellen der De- und Remyelinisierung, die keine Zellen des adaptiven Immunsystems haben [132]. Wichtig ist, dass Evobrutinib diese Effekte in Systemen erzielte, in denen die Blut-Hirn-Schranke nicht vollständig intakt ist. Daher bleibt unklar, ob die in diesen Modellen verwendeten Konzentrationen zwischen 50 nM und 1 μM [132] im Gehirn von MS-Patienten erreicht werden können.

Derzeit werden fünf BTK-Inhibitoren (Abb. 3) in klinischen Studien auf Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten mit RMS und PMS untersucht: Evobrutinib, Fenebrutinib, Remibrutinib und Tolebrutinib in Phase-III-Studien sowie Orelabrutinib in einer Phase-II-Studie (Tab. 1). Tabelle 2 und Tabelle 3 fassen die pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Daten zu diesen Wirkstoffen zusammen, einschließlich wichtiger Aspekte wie Selektivität, Bindungsart, Zielbelegung und Grad der ZNS-Penetranz.

BTK-Inhibitoren sind kleine Moleküle, die im Vergleich zu großen Molekülen zwei entscheidende therapeutische Vorteile haben: Sie können oral eingenommen werden und gut in die Zellen eindringen [66]. Abhängig von der Art ihrer Bindung werden irreversible oder reversible Inhibitoren unterschieden (Kasten 2) [25, 214]. Die derzeit in den Phase-II- und -III-Studien zur MS untersuchten Moleküle umfassen die irreversibel wirkenden BTK-Inhibitoren Evobrutinib, Orelabrutinib, Remibrutinib und Tolebrutinib und den reversibel wirkenden BTK-Inhibitor Fenebrutinib. Die kovalenten BTK-Inhibitoren Evobrutinib und Tolebrutinib inaktivieren die BTK irreversibel, die Signalübertragung wird jedoch nach 5–7 Tagen wiederhergestellt, da das inaktivierte Enzym durch den normalen Proteinabbau und die Proteinsynthese ersetzt wird [28, 151]. Fenebrutinib hemmt die BTK für einen relativ kurzen Zeitraum, bevor die Bindung umgekehrt wird (Verweildauer in vitro bis zu 18 Stunden) [41]. Im Allgemeinen erreichen irreversible kovalente Inhibitoren eine höhere Bindungsaffinität und eine längere Wirkungsdauer als reversible Inhibitoren, was ihre Wirksamkeit erhöhen und möglicherweise ihre erforderliche Dosis und/oder Häufigkeit der Einnahme verringern könnte [8]. Irreversible Inhibitoren können Sicherheitsprobleme im Zusammenhang mit der potenziellen Immunogenität von kovalenten Medikament-Rezeptor-Komplexen und deren Abbauprodukten mit sich bringen [8]. Die relative Wirksamkeit von BTK-Inhibitoren bei der MS wird wahrscheinlich von der Pharmakodynamik und -kinetik beeinflusst. Aktuelle Daten deuten darauf hin, dass die Potenz der BTK-Inhibition zwischen den Wirkstoffen erheblich variiert (Tab. 2), wobei Evobrutinib eine höhere Konzentration benötigt, um die halbmaximale Hemmkonzentration (IC₅₀), einen quantitativen Index der Hemmstärke, zu erreichen, als Tolebrutinib und Fenebrutinib [164]. Es ist jedoch wichtig zu bedenken, dass sich die IC₅₀-Werte je nach den verwendeten biochemischen und zellulären Tests unterscheiden und nicht immer die Kinasepotenz des Wirkstoffes vorhersagen, wenn sie im zellulären Kontext untersucht werden [57, 214]. Als Alternative zu IC₅₀ wurde die halbmaximale wirksame Konzentration (EC₅₀) gemessen, die zur Unterdrückung der B-Zell- und Basophilenaktivierung in frischen Vollblutproben von gesunden Probanden erforderlich ist. Dabei wurde festgestellt, dass die Potenz von Fenebrutinib (EC₅₀ = 15 nM) etwas höher war als die von Tolebrutinib (EC₅₀ = 80 nM) und weitaus höher als die von Evobrutinib (EC₅₀ = 1271 nM) [205]. Beim Vergleich der IC₅₀- und EC₅₀-Werte für reversible (Fenebrutinib) und irreversible (Evobrutinib und Tolebrutinib) Kinaseinhibitoren ist jedoch zu berücksichtigen, dass irreversible Inhibitoren eine nicht-gleichgewichtige Bindungskinetik aufweisen [214].

Die ZNS-Penetranz ist eine weitere wichtige Eigenschaft von BTK-Inhibitoren bei der MS (Kasten 2). Für Evobrutinib lag die zwei bis drei Stunden nach der Einnahme gemessene Konzentration im Liquor (CSF) unter dem IC₅₀-Wert des Wirkstoffs [156]. Im Gegensatz dazu wurde für Tolebrutinib in einer doppelblinden, Placebo-kontrollierten Phase-I-Studie gezeigt, dass die CSF-Konzentration zwei Stunden nach Verabreichung einer einzelnen 120-mg-Dosis bei gesunden Probanden den zellulären IC₉₀-Wert überstiegen [151, 180]. Es ist jedoch möglich, dass die CSF-Konzentration von Tolebrutinib zum Zeitpunkt der Messung zwei Stunden nach Gabe einer Einzeldosis noch nicht ihren Höhepunkt erreicht hatte, da dieser Wirkstoff eine maximale Plasmakonzentration von etwa einer Stunde und eine Halbwertszeit von 90 bis 120 Minuten aufweist. Daher sind für eine umfassende Charakterisierung der CSF-Pharmakokinetik von Tolebrutinib zusätzliche Messungen zu späteren Zeitpunkten erforderlich [151].

Erste Hinweise deuten darauf hin, dass BTK-Inhibitoren eine unterschiedliche ZNS-Penetranz aufweisen, wobei Tolebrutinib im Vergleich zu Evobrutinib und Fenebrutinib eine höhere ZNS-Penetranz und Wirksamkeit und schnellere Raten der BTK-Hemmung aufweist [197]. Es ist jedoch wichtig zu bedenken, dass die gezeigten Ergebnisse bisher nur auf Konferenzen vorgestellt wurden und noch keine vollständige peer-reviewte Veröffentlichung vorliegt (Stand 09/2023).

Das Toxizitätsprofil von BTK-Inhibitoren wird sowohl von den Kinasen bestimmt, an die sie neben BTK binden (Off-Target-Effekte), als auch von On-Target-Effekten, die sich aus der Modulation des Immunsystems ergeben (z. B. ein höheres Risiko für Pilzinfektionen bei CLL-Patienten, die Ibrutinib und Acalabrutinib erhielten) [59, 120]. Als BTK-Inhibitoren der zweiten Generation weisen die derzeit für die MS-Therapie untersuchten Wirkstoffe eine hohe Selektivität für eine kleine Anzahl von Kinasen auf (Tab. 2). Dagegen binden die BTK-Inhibitoren der ersten Generation wie Ibrutinib auch an andere Kinasen der TEC-Familie und andere Tyrosinkinasen. Es wird daher angenommen, dass BTK-Inhibitoren der zweiten im Vergleich zu denen der ersten Generation weniger Off-Target-Effekte und damit ein geringeres Risiko für kardiale Toxizität oder häufig auftretende unerwünschte Ereignisse (UE) wie Herzrhythmusstörungen, Bluthochdruck, Blutungen, Durchfall, Arthralgien und Hautausschlag haben, die zum Abbruch der Behandlung führen können [25, 57, 164, 167, 187]. Das offensichtlich bessere Sicherheitsprofil der BTK-Inhibitoren der zweiten Generation wird auf eine geringere Off-Target-Hemmung von Kinasen wie der Januskinase 3, dem epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor und potenziell anderen Mitgliedern der TEC-Familie zurückgeführt [164, 167]. Die Selektivität von Tolebrutinib für die BTK ist geringer als die von Fenebrutinib und Orelabrutinib [57].

Für Evobrutinib und Tolebrutinib wurden Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit der Phase II veröffentlicht [138, 161]. In einer doppelblinden Phase-II-Studie zu Evobrutinib wurden 267 erwachsene Patienten mit aktiver RRMS oder SPMS mit auflagerten Schüben randomisiert, um Evobrutinib 25 mg einmal täglich (QD), 75 mg einmal oder zweimal täglich oder Placebo oder unverblindet Dimethylfumarat (DMF) 240 mg zweimal täglich für 24 Wochen zu erhalten [138]. Nach 25 Wochen wurden Patienten, die Placebo erhalten haben, für weitere 24 Wochen auf Evobrutinib 25 mg einmal täglich umgestellt; diejenigen, die bereits Evobrutinib oder DMF erhielten, setzten die ursprüngliche Behandlung fort. Nach 52 Wochen war die Behandlung mit Evobrutinib 75 mg einmal täglich (66 %) und 75 mg zweimal täglich (63 %) mit höheren Raten an unerwünschten Ereignissen assoziiert als diejenige mit Evobrutinib 25 mg (54 %) oder Placebo (56 %). Die Häufigkeit unerwünschter Ereignisse vom Grad 3–4 war unter Evobrutinib 25 mg (2 %) am niedrigsten und war in allen anderen Gruppen ähnlich hoch (11–15 %). Die höchste Rate schwerwiegender unerwünschter Ereignisse (7 %) trat bei Patienten auf, die mit Evobrutinib 75 mg zweimal täglich behandelt wurden (im Vergleich zu 4 % in allen anderen Gruppen) [138]. Die häufigsten mit der Behandlung mit Evobrutinib verbundenen unerwünschten Ereignisse waren Nasopharyngitis, erhöhte Leber- (Alanin- und Aspartat-Aminotransferase [ALT und AST]) sowie Lipasewerte [138]. Fünf (9 %) Patienten in der Placebo-Gruppe, 16 (6–13 %) in den Evobrutinib-Gruppen und zwei (4 %) in der DMF-Gruppe brachen die Studie aufgrund eines unerwünschten Ereignisses ab. Die meisten Abbrüche in den Evobrutinib-Gruppen erfolgten aufgrund erhöhter Leberwerte (alle asymptomatisch und reversibel) oder hepatobiliärer Störungen [138]. Patienten, die die doppelblinde Phase (DBP) der Phase-IIb-Studie abgeschlossen hatten, konnten an der offenen Verlängerungsphase (OLE) ab Woche 48 teilnehmen, in der sie zunächst 75 mg Evobrutinib einmal täglich erhielten, bevor sie nach einer durchschnittlichen Zeit von 49,8 ± 6,17 Wochen auf 75 mg Evobrutinib zweimal täglich umgestellt wurden [201]^#. Achtzig Prozent der DBP-Patienten wurden in die OLE aufgenommen, von denen 77 % eine OLE-Behandlung von ≥ 132 Wochen abschlossen. Die Gesamtkonzentration der CD19⁺ B-Zellen sank während der OLE in allen Gruppen, die ursprünglich auf Evobrutinib randomisiert worden waren (0,122 × 10⁶ Zellen/ml in der Woche 96 der OLE im Vergleich zu 0,218 × 10⁶ Zellen/ml zu OLE-Baseline) [139]^#.

Die Sicherheit von Tolebrutinib wurde in einer doppelblinden Cross-over-Dosisfindungsstudie der Phase IIb an 130 Erwachsenen mit RRMS oder schubförmiger SPMS untersucht [161]. Die Patienten wurden randomisiert, um zwölf Wochen lang täglich 5, 15, 30 oder 60 mg Tolebrutinib zu erhalten. Diese Behandlungsphase wurde von einer vierwöchigen Placebo-Phase vor oder nach der Behandlung begleitet. Über alle Dosisgruppen hinweg traten bei 54 % der Patienten Nebenwirkungen auf, deren Auftreten nicht dosisabhängig war. Die häufigsten Nebenwirkungen während der Behandlung mit Tolebrutinib waren Kopfschmerzen (insgesamt 7 %), Infektionen der oberen Atemwege (5 %) und Nasopharyngitis (4 %). Drei Patienten hatten erhöhte ALT-Spiegel, darunter zwei (in der 30-mg- und 60-mg-Gruppe) mit ALT-Konzentrationen, die mehr als das Dreifache der oberen Normgrenze betrugen. Bei einem Patienten, der 60 mg Tolebrutinib erhielt, wurde ein schwerwiegendes UE (ein schwerer MS-Schub) gemeldet. Die Behandlung wurde nicht unterbrochen, der Patient erholte sich und schloss die Studie ab. Kein Patient brach die Behandlung oder die Studie aufgrund eines UE ab [161]. Patienten, die die DBP der Phase-IIb-Studie abgeschlossen hatten, konnten am Teil A einer Langzeit-Sicherheitsstudie (LTS) teilnehmen, in der sie die Tolebrutinib-Dosis (5, 15, 30 oder 60 mg/Tag) aus der Kernstudie fortsetzten (doppelblind), und anschließend am Teil B der offenen LTS-Studie teilnahmen, in der sie 60 mg Tolebrutinib pro Tag erhielten. Nach 18 Monaten der LTS blieben 94 % der Patienten in der Studie, und die Sicherheitsdaten zeigten weiterhin eine günstige Verträglichkeit ohne das Auftreten neuer Sicherheitswarnsignale (Ergebnisse bisher nur als Konferenzpräsentation oder Abstract verfügbar) [147].

In der 24-wöchigen randomisierten, doppelblinden Phase-II-Studie mit Evobrutinib hatten nur Patienten, die 75 mg Evobrutinib einmal täglich erhielten, in den Wochen 12 bis 24 signifikant weniger Kontrastmittel-anreichernde (KM-) Läsionen als die, die Placebo erhielten (p < 0,01) (Tab. 4). Die Baseline- und Placebo-korrigierten Raten für die Gesamtzahl der Läsionen im Zeitverlauf betrugen 1,45 (95%-KI 0,72–2,91; p = 0,32) unter Evobrutinib 25 mg, 0,30 (0,14–0,63; p = 0,005) unter Evobrutinib 75 mg einmal täglich (QD) und 0,44 (0,21–0,93; p = 0,06) unter Evobrutinib 75 mg zweimal täglich (BID) [138]. Die Patienten in der Evobrutinib-Gruppe unterschieden sich hinsichtlich der jährlichen Schubrate oder der Behinderungsprogression nicht signifikant von den Patienten in der Placebo-Gruppe. Die meisten Patienten in jeder Behandlungsgruppe waren bis zur Woche 24 schubfrei (Placebo 77 %; Evobrutinib 25 mg 74 %; Evobrutinib 75 mg QD 88 %; Evobrutinib 75 mg BID 87 %; DMF 89 %) und zeigten keine Veränderung ihrer medianen Werte auf der Expanded Disability Status Scale (EDSS) in den Wochen 24 und 48. Die Umstellung von Evobrutinib 75 mg QD auf 75 mg BID in der OLE reduzierte die jährliche Schubrate unabhängig von der Behandlung während der DBP. Die EDSS-Werte und die durchschnittliche Anzahl der KM-anreichernden Läsionen blieb in der gesamten Patientenpopulation von Woche 0 bis Woche 192 niedrig [201]^#. Darüber hinaus reduzierte Evobrutinib dosisabhängig die Spiegel des Neurofilament-Leichtketten-Proteins während der DBP bis Woche 144 [108]^#.

In der zwölfwöchigen Phase-IIb-Studie mit Tolebrutinib wurde eine dosisabhängige Wirkung auf die Bildung KM-anreichernder Läsionen festgestellt (p = 0,03), wobei die 60-mg-Tolebrutinib-Dosis im Vergleich zu Placebo die Bildung neuer Läsionen nach zwölf Wochen Behandlung um 85 % (95%-KI 28–97) reduzierte; 90 % der Patienten in der 60-mg-Gruppe hatten keine neuen Läsionen, wohingegen 75 % der Patienten nach vier Wochen Placebo keine neuen Läsionen hatten. Es wurde auch eine dosisabhängige Wirkung auf die Anzahl neuer/sich vergrößernder T2-Läsionen festgestellt (p < 0,01), wobei die 60-mg-Dosis zu einer relativen Reduktion um 89 % (95%-KI 68–96) im Vergleich zu Placebo führte [161]. Sowohl die Wirksamkeits- als auch die Sicherheitsergebnisse der zwölfwöchigen Kernstudie waren in der Gesamtpopulation als auch in der Untergruppe der Patienten mit hochaktiver Erkrankung konsistent [186]. In der Gesamtpopulation blieb nach 18 Monaten im LTS die Anzahl der neuen KM-anreichernden Läsionen im 60-mg-Tolebrutinib-Arm niedrig. In der LTS-Woche 72 blieben 84,7 % der Patienten schubfrei und die jährliche Schubrate war niedrig. Die EDSS-Werte blieben auch in den ersten 18 Monaten des LTS stabil [147]^#.

Immer mehr Daten weisen darauf hin, dass BTK-Inhibitoren im Gegensatz zu den derzeit zugelassenen Immuntherapien das Potenzial haben, die Krankheitsprogression bei der RMS und PMS positiv zu beeinflussen [212]. Als kleine Moleküle können BTK-Inhibitoren die Blut-Hirn-Schranke überwinden und somit gleichzeitig auf Zellen des adaptiven und angeborenen Immunsystems im peripheren und zentralen Nervensystem einwirken. BTK-Inhibitoren können das entzündungfördernde pathogene Potenzial von Zellen des angeborenen Immunsystems zugunsten eines immunregulatorischen Phänotyps dämpfen und/oder den Schutz und die Reparatur der Myelinschicht fördern. Darüber hinaus haben sie gegenüber B-Zell-depletierenden monoklonalen Antikörpern den Vorteil, die Funktion myeloider Zellen modulieren zu können und im ZNS verfügbar zu sein, wie für einige Inhibitoren nachgewiesen werden konnte [33, 40, 113, 194].

Ob die Wirksamkeit von BTK-Inhibitoren jedoch die von monoklonalen Antikörpern übertrifft, muss noch ermittelt werden [40]. Ein Großteil der präklinischen Daten zur Wirkung von BTK-Inhibitoren auf Mikroglia wurde bisher nur als Abstract veröffentlicht; daher müssen diese Ergebnisse mit Vorsicht betrachtet werden. Darüber hinaus bleibt unklar, ob die in vitro verwendeten BTK-Inhibitor-Konzentrationen auch in vivo beim Menschen erreichbar sind.

Ein möglicher Nachteil von B-Zell-depletierenden Therapien besteht darin, dass Patienten möglicherweise chronisch der potenziellen Vorteile regulatorischer B-Zellen beraubt werden [82]. Ob BTK-Inhibitoren hier Abhilfe schaffen können, ist ungewiss, da festgestellt wurde, dass Ibrutinib die Produktion von immunsuppressivem Adenosin in regulatorischen B-Zellen von Krebspatienten reduziert [95]. Darüber hinaus bleibt abzuklären, wo BTK-Inhibitoren in Bezug auf die Behandlungssequenz bei der MS eine Rolle spielen. Obwohl die Reversibilität der Wirkungen von BTK-Inhibitoren vielversprechend ist, ist nicht zu erwarten, dass sie Antigen-erfahrene (einschließlich autoreaktive) Zellen des adaptiven Immunsystems vollständig auslöschen. Andererseits eröffnet dies möglicherweise eine elegante Möglichkeit, die Effekte von immundepletierenden Therapien aufrechtzuerhalten, wenn BTK-Inhibitoren während der Repopulation angewendet werden [126, 169].

Bisher haben zwei Phase-II-Studien gezeigt, dass BTK-Inhibitoren die Krankheitsaktivität bei Patienten mit RMS bei günstigen Verträglichkeits- und Sicherheitsprofilen begrenzen können [138, 161]. Auch wenn die schwerwiegenden Nebenwirkungen von BTK-Inhibitoren, die bei hämatologischen Erkrankungen berichtet wurden, bei der MS noch nicht gemeldet wurden, ermöglichen die geringe Stichprobengröße und die kurzen Beobachtungszeiträume von Phase-II-Studien keine umfassende Bewertung diese Aspekte. Das Sicherheitsprofil von BTK-Inhibitoren kann bei der MS und anderen mit diesen Wirkstoffen behandelten Krankheiten aufgrund unterschiedlicher Komorbiditäten und pathophysiologischer Prozesse variieren [183]. Derzeit laufen mehrere klinische Studien, die robustere Daten zur Langzeitwirksamkeit und -sicherheit dieser Wirkstoffe bei der MS liefern werden. Es ist zu erwarten, dass Unterschiede in den pharmakologischen Eigenschaften von BTK-Inhibitoren (Pharmakodynamik, Selektivität und ZNS-Penetration) zu unterschiedlichen Wirksamkeits- und Sicherheitsprofilen in Phase-III-Studien und in der klinischen Praxis führen können [57, 167].

In künftigen Studien sollte weiter untersucht werden, ob BTK-Inhibitoren weitere Kriterien erfüllen könnten, die bei neuen MS-Therapien wünschenswert wären, insbesondere die Reduktion von oxidativem Stress, die Bindung von Eisen und die Förderung der Remyelinisierung [212]. Es wird auch von Interesse sein, die relativen Eigenschaften der verschiedenen Arten von BTK-Inhibitoren zu bestimmen, beispielsweise ob eine seltenere Verabreichung von kovalent bindenden BTK-Inhibitoren zu einer verbesserten Arzneimitteleinnahme führen könnte [15]. Weiterhin könnte ein sequenzieller Behandlungsansatz untersucht werden, bei dem auf die anfängliche Behandlung mit einer derzeit zugelassenen Antikörpertherapien eine Therapie mit einem BTK-Inhibitor folgt [66]. Um herauszufinden, ob diese Verabreichungsreihenfolge am effektivsten ist, ist eine klinische Bewertung erforderlich. Im Bereich der Onkologie wurde festgestellt, dass die Behandlung mit BTK-Inhibitoren den Austritt von Lymphozyten aus der Milz und den Lymphknoten in das periphere Blut auslöst. Diese massive Pro-B-Zell-Lymphozytose könnte es den Anti-CD20-Therapien ermöglichen, neoplastische Zellen zu eliminieren, die sich andernfalls „okkult“ in sekundären lymphatischen Organen befinden könnten [192]. Eine weitere wichtige Überlegung ist, dass B-Zellen und Mikroglia zwar als wichtige therapeutische Ziele von BTK-Inhibitoren gelten, der tatsächliche Beitrag dieser Zellen zur MS-Pathophysiologie jedoch nicht vollständig geklärt ist; beispielsweise müssen die Prozesse, die dazu führen, dass Mikroglia bei der MS schädliche oder vorteilhafte Phänotypen annehmen, weiter untersucht werden [116, 195]. Ebenso ist die Interaktion zwischen B-Zellen und T-Zellen ein weiteres therapeutisches Ziel von BTK-Inhibitoren, das zunehmend als Teil der MS-Pathophysiologie betrachtet wird [10, 116].

Aktuelle Daten zeigen, dass Mikroglia unter physiologischen Bedingungen an der Regulierung der Gewebehomöostase beteiligt sind und im verletzten ZNS eine entzündungshemmende und potenziell regenerative Rolle spielen können (Kasten 1) [76]. Neben ihren pathogenen Eigenschaften können B-Zellen oder bestimmte B-Zell-Subpopulationen wahrscheinlich immunologisch ausgleichende Funktionen ausüben, um die Gewebeentzündungen und die entzündungsfördernde Aktivierung anderer Immunzellen einzuschränken [82]. Eine zentrale Herausforderung zukünftiger Forschung wird darin bestehen, die Reaktionsmuster von B-Zellen und anderen Immunzellen, insbesondere von Mikroglia, in verschiedenen Kontexten weiter zu entschlüsseln; beispielsweise könnte die Mikroglia-Aktivierung unter BTK-Inhibitoren in vivo mit der Positronenemissionstomographie und Radioliganden abgebildet werden [185]. Solche Erkenntnisse könnten es ermöglichen, die vorteilhaften Eigenschaften des Immunsystems zu nutzen und gleichzeitig schädliche Reaktionen zu hemmen [195].

Dieser Übersichtsartikel wurde vom SFB-SFB TR128 „Initiating Effector versus Regulatory Mechanisms in Multiple Sclerosis – Progress into Tackling the Disease“ der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) gefördert (A09 an Heinz Wiendl, Z02 an Heinz Wiendl).

Wir danken Prof. Dr. Amit Bar-Or (Center for Neuroinflammation and Neurotherapeutics und Department of Neurology, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, Philadelphia) und Dr. Timothy J. Turner (Sanofi, Cambridge) für ihre Unterstützung. Der vorliegende Artikel basiert auf einer englischsprachigen Übersicht, die wir gemeinsam mit ihnen veröffentlicht haben (Nat Rev Neurol 2023;19:289–304).

JK erhielt Honorare für Vorträge von Biogen, Merck, Mylan, Novartis, Sanofi, Roche und Teva sowie finanzielle Forschungsunterstützung von Amicus Therapeutics und Sanofi.

HW erhielt Honorare für seine Tätigkeit als Mitglied wissenschaftlicher Beiräte von Abbvie, Alexion, Argenx, Bristol Myers Squibb/Celgene, Janssen, Merck, Novartis. Er erhält Referentenhonorare und Reiseunterstützung von Alexion, Biogen, Bristol Myers Squibb, F. Hoffmann-La Roche Ltd., Genzyme, Merck, Neurodiem, Novartis, Roche Pharma AG, TEVA, WebMD Global. Er fungiert als bezahlter Berater für Abbvie, Actelion, Argenx, Biogen, Bristol Myers Squibb, EMD Serono, Fondazione Cariplo, Gossamer Bio, Idorsia, Immunic, Immunovant, Janssen, Lundbeck, Merck, NexGen, Novartis, PSI CRO, Roche, Sanofi, Schweizerische Gesellschaft für Multiple Sklerose, UCB und Worldwide Clinical Trials. Seine Forschung wird durch das Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF), die Deutsche Forschungsgesellschaft (DFG), die Deutsche Myasthenie Gesellschaft eV, Alexion, Amicus Therapeutics Inc., Argenx, Biogen, CSL Behring, F. Hoffmann-La Roche, Genzyme, Merck KgaA, Novartis Pharma, Roche Pharma und UCB Biopharma gefördert.

* Die Ergebnisse liegen noch nicht als peer-reviewte Veröffentlichung vor (Stand 09/2023)

^# Die Ergebnisse sind bisher nur als Konferenzpräsentation oder Abstract verfügbar.

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Dr. med. Julia Krämer, Prof. Dr. med. Heinz Wiendl, Klinik für Neurologie mit Institut für Translationale Neurologie, Universitätsklinikum Münster, Albert-Schweitzer-Campus 1, Gebäude A1, D-48149 Münster, Deutschland, E-Mail: julia.kraemer@ukmuenster.de (JK); wiendl@uni-muenster.de (HW)