Analyse von CYP450-Wechselwirkungen: kleiner Aufwand, große Wirkung


Das Interaktionspotenzial atypischer Antipsychotika

Holger Petri, Bad Wildungen*

Wirksamkeit und Verträglichkeit einzelner atypischer Antipsychotika sind abhängig vom Metabolismus über Cytochrom-P450(CYP)-Isoenzyme. Auch können die Metaboliten zum klinischen Ansprechen beitragen. Das im engeren Sinn einzige „echte“ Atypikum Clozapin als Goldstandard in der Behandlung therapieresistenter Psychosen weist eine hohe intra- und interindividuelle Variabilität im Metabolismus auf. In der Interaktionstabelle (Tab. 1) wird das Verhalten der Substanzen dieser Wirkstoffgruppe zu den CYP-Enzymen dargestellt.
Psychopharmakotherapie 2019;26:96–103.

Amisulprid

Amisulprid wird nur minimal metabolisiert. CYP-bedingte Interaktionen sind nicht zu erwarten [20, 56].

Aripiprazol

Aripiprazol wird über CYP2D6 und CYP3A4 verstoffwechselt. Bei extensiven Metabolisierern von CYP2D6 sind beide Isoenzyme zu gleichen Teilen am Abbau beteiligt. Als pharmakologisch wirksamer Hauptmetabolit entsteht Dehydro-Aripiprazol, dessen Plasmakonzentration etwa 40 % der Muttersubstanz beträgt [63]. Der starke CYP2D6-Inhibitor Chinidin erhöhte bei gesunden Probanden die AUC (Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve) von Aripiprazol um 107 %, während die des Aripiprazol-Metaboliten um 33 % sank. Der starke CYP3A4-Inhibitor Ketoconazol (Abb. 4) mit maximal hemmenden Eigenschaften auf das Isoenzym erhöhte die AUC-Werte von Muttersubstanz und Metaboliten um 63 % und 77 % bei Probanden mit normaler CYP2D6-Stoffwechselleistung. Daraus kann gefolgert werden, dass Dehydro-Aripiprazol primär über CYP3A4 abgebaut wird [15]. Die Expositionssteigerung bei CYP2D6-Poor-Metabolizern in Kombination mit starken CYP3A4-Inhibitoren sollte deutlich ausgeprägter sein, da beide Abbauwege des Atypikums blockiert sind. Dies bestätigte sich in einer Studie, bei der der starke CYP3A4-Inhibitor Itraconazol bei intermediären Metabolisierern zu höheren Aripiprazol-Plasmaspiegeln führte verglichen mit extensiven Metabolisierern von CYP2D6-Substraten [35].

Unter Kombination mit starken CYP3A4-Induktoren sanken die Plasmaspiegel von Aripiprazol und Dehydro-Aripiprazol bei Patienten im Schnitt um 60 bis 73 % [15, 50, 63]. Es wird empfohlen, in Kombination mit starken CYP2D6- oder CYP3A4-Inhibitoren die Aripiprazol-Dosis etwa um die Hälfte zu reduzieren, in Kombination mit starken CYP3A4-Induktoren zu verdoppeln. Nach Absetzen der Modulatoren soll wieder die Dosis wie vor der Begleittherapie gegeben werden [15]. Dabei sind die Auswaschzeiten der Inhibitoren und die Deinduktionszeit bei CYP3A4-Induktoren zu beachten.

Cariprazin

Cariprazin wird hauptsächlich über CYP3A4 abgebaut. Die beiden Hauptmetaboliten Desmethyl-Cariprazin und Didesmethyl-Cariprazin sind ähnlich wie die Muttersubstanz pharmakologisch aktiv. Didesmethyl-Cariprazin hat auch aufgrund der deutlich längeren Halbwertszeit von 14 bis 21 Tagen verglichen mit Cariprazin (2 Tage) 3- bis 6-fach höhere Plasmaspiegel als die Muttersubstanz [6]. Ketoconazol verdoppelte die Plasmaexposition von Gesamt-Cariprazin (Summe aus Cariprazin und seinen aktiven Metaboliten) bei einer gleichzeitigen Anwendung über vier Tage. Da sich das Steady State besonders von Didesmethyl-Cariprazin erst über Monate einstellt, ist von einer deutlich höheren Gesamt-Cariprazin-Exposition auszugehen. Somit ist die Komedikation mit starken wie moderaten CYP3A4-Inhibitoren, aber auch von starken und moderaten CYP3A4-Induktoren, unter einer Cariprazin-Therapie kontraindiziert [17].

Clozapin

Clozapin ist der Goldstandard in der Behandlung therapieresistenter Psychosen [10, 65]. Es ist ein Arzneimittel mit enger therapeutischer Breite. Für die Wirksamkeit sind ausreichend hohe Plasmaspiegel notwendig, bei zu hohen Werten drohen Nebenwirkungen wie Krampfanfälle, Delir und Arrhythmien [10, 27]. Dennoch lagen in zwei Untersuchungen bei mehr als zwei Drittel der Patienten die Clozapin-Plasmaspiegel außerhalb des empfohlenen therapeutischen Referenzbereichs [11, 45]. Die dosiskorrigierte 41- bis 45-fache Variabilität der Clozapin-Talspiegel vor dem Hintergrund des engen therapeutischen Index macht ein therapeutisches Drug-Monitoring (TDM) dringend empfehlenswert [27, 31, 53]. Clozapin weist einen ausgeprägt komplexen Metabolismus auf. Wichtigstes metabolisierendes Enzym ist CYP1A2, CYP2C19 ist von nachgeordneter Bedeutung [10]. Über N-Demethylierung entsteht der pharmakologisch wirksame Hauptmetabolit N-Desmethylclozapin (Syn. Norclozapin).

In einer Untersuchung mit 75 Patienten waren die dosiskorrigierten Clozapin-Plasmaspiegel abhängig von der CYP1A2-Aktivität [31]. Polyzyklische Kohlenwasserstoffe im Zigarettenrauch induzieren die Bildung von CYP1A2. Ohne Komedikation mit dem starken CYP1A2-Inhibitor Fluvoxamin (Abb. 4) hatten rauchende Patienten im Durchschnitt um ein Drittel niedrigere Clozapin-Konzentrationen im Vergleich zu Nichtrauchern. Der Effekt war unabhängig von der Anzahl der täglich konsumierten Zigaretten [31]. Dies steht in Einklang mit Studien, bei denen die Induktion schon ab sechs bis zwölf Zigaretten am Tag fast ihr Maximum erreichte [14, 26, 27, 41]. Der Genotyp war ohne Einfluss auf die Plasmaspiegel, obwohl das CYP1A2*1F-Allel mit einer erhöhten Induzierbarkeit verbunden ist [60].

Wurde gleichzeitig Fluvoxamin eingenommen, hatte der Raucherstatus keinen statistisch signifikanten Einfluss auf die Clozapin-Spiegel. Das SSRI-Antidepressivum boostert die Clozapin-Spiegel und erhöht zudem das Clozapin/Norclozapin-Verhältnis. Dies soll zu einer verbesserten Verträglichkeit führen, besonders bei Patienten, die erst unter hohen Clozapin-Dosen wirksame Spiegel aufbauen [38]. In dieser Studie war die Exposition durchschnittlich um das 3,5-Fache erhöht, jedoch können auch höhere Steigerungen bis zum 5- bis 10-Fachen möglich sein [34]. Es zeigte sich ein Sättigungseffekt der CYP1A2-Hemmung durch Fluvoxamin. Mit 100 mg am Tag ist nahezu ein Maximaleffekt erreicht [31]. Allerdings reichen in der Regel 50 mg Fluvoxamin, um bei der Mehrzahl der Patienten die Clozapin-Plasmaspiegel in den Zielbereich zu erhöhen [42, 54].

Langsame Metabolisierer (Poor Metabolizer) von CYP2C19 hatten 2,3-fach höhere Plasmaspiegel als normale Metabolisierer (Extensive Metabolizer) [31]. Die Übertragbarkeit auf medikamentöse Modulatoren ist durch klinische Studien zu evaluieren. Der in der Klinik häufig verwendete CYP2C19-Hemmer Omeprazol (Abb. 4) kann in einer Tagesdosis von 120 mg bei Nichtrauchern klinisch relevant zu einer CYP1A2-Induktion führen, die homozygote Träger des CYP1A2*1F-Allels sind. In der niedrigen Dosis von 40 mg Omeprazol am Tag ist der Effekt nur noch nachweisbar, wenn ein Poor-Metabolizer-CYP2C19-Status vorliegt und dadurch höhere systemische Plasmaspiegel des CYP2C19-Substrats entstehen [25]. Omeprazol beeinflusst aber nur den Clozapin-Metabolismus, wenn die Patienten nicht rauchen [49]. Gemäß In-vitro-Untersuchungen kann auch CYP3A4 zum Abbau von Clozapin beitragen. In einer Studie hatte der starke CYP3A4-Inhibitor Ketoconazol keinen Einfluss auf die Clozapin-Exposition [36]. Der Effekt kann aber klinisch relevant werden bei höheren Clozapin-Dosen und niedriger CYP1A2-Aktivität [7, 10]. Der Histamin-H2-Rezeptorantagonist Cimetidin konnte bei einem rauchenden Patienten die Clozapinspiegel alternativ zu Fluvoxamin, das wegen allergischer Reaktionen abgesetzt werden musste, durch CYP1A2-Hemmung in den therapeutischen Bereich heben [66]. Das Fluorchinolon-Antibiotikum Ciprofloxacin erhöhte bei stabil eingestellten Patienten die Clozapin-Exposition um 29 % [55]. Der CYP1A2-hemmende Effekt kann zu potenziell fatalen Folgen führen, wenn gleichzeitig eine Infektion vorliegt [46]. Die Autoren empfehlen daher bei Kombination mit potenten CYP1A2-Hemmern eine Dosisreduktion von Clozapin um zwei Drittel, begleitet von engmaschigem TDM [46].

Nach Rauchstopp soll zur Vermeidung toxischer Spiegel TDM-begleitet die Clozapin-Dosis um 25–40 %, sukzessive um 10 % täglich, über mehrere Tage gesenkt werden [1, 13, 62]. Jedoch sollte beachtet werden, dass bei Komedikation mit Fluvoxamin subtherapeutische Plasmaspiegel möglich sein können. In einem Fallbericht werden trotz niedriger Clozapin-Dosis von 75 mg am Tag und einer ausreichend hohen Fluvoxamin-Dosis im Zuge einer Bronchitis und Rauchabstinenz supratherapeutische Clozapin-Plasmaspiegel mit entsprechend klinischer Symptomatik gemessen [60]. Nach einer Dosisreduktion um lediglich 12,5 mg und antibiotischer Therapie sanken die Clozapin-Spiegel auf etwa ein Drittel. Dies verdeutlicht die in Einzelfällen hohe inter- und intraindividuelle Variabilität des Clozapin-Metabolismus. Infektionen und/oder Inflammationen, klinisch messbar an erhöhten Werten des C-reaktiven Proteins (CRP), können zu einer Downregulierung von CYP1A2 führen [10, 27, 28, 37, 39]. Immunmodulatoren wie Interleukin 6 (IL-6) sind hierfür verantwortlich [10]. Dieser Effekt kann sich verstärken, wenn gleichzeitig der Rauchkonsum eingestellt wird [61]. Trotz hoher Serumspiegel müssen die Patienten aber nicht immer klinisch auffällig werden. Bei Infektionen und Inflammationen kann ein Vielfaches des Akut-Phase-Proteins Alpha-1-acid Glycoprotein (AGP) gebildet werden, das Clozapin zu 95 % bindet und somit einen Puffer vor zu hohen Konzentrationen ungebundenen und damit pharmakologisch aktiven Clozapins darstellt [10, 12]. Aufgrund der zahlreichen Faktoren, die Einfluss auf die Exposition von Clozapin haben, wie Infektionen, Entzündungen, exzessiver Kaffeekonsum, Rauchen und die Komedikation besonders von CYP1A2-Modulatoren (Abb. 4), ergibt sich die Notwendigkeit eines TDM [7, 10, 28, 45, 64]. Phänotypisch kann mit einem Koffeintest die CYP1A2-Aktivität abgeschätzt werden [53]. Hieraus können Hinweise für die Eindosierung und der zu erwartenden Erhaltungsdosis abgeleitet werden [14].

Olanzapin

Olanzapin wird über verschiedene enzymatische Phase-I- und Phase-II-Reaktionen abgebaut, wobei die N-Glucuronidierung den größten Anteil hat (Abb. 1) [8, 33]. Die Verstoffwechslung über CYP1A2 ist nachgeordnet [8]. Die Metaboliten sind pharmakologisch inaktiv. Fluvoxamin als starker CYP1A2-Hemmer in einer Dosis von 100 mg am Tag erhöhte in einer Studie mit Patienten die AUC-Werte von Olanzapin um 12 bis 119 % [30]. In einer anderen Studie stiegen die AUC-Werte um 33 bis 55 % [9]. Carbamazepin und Zigarettenrauchen beschleunigen den Abbau des Atypikums. In einer klinischen Studie mit gesunden Probanden sank unter Carbamazepin der AUC-Wert um 33 %. Raucher hatten eine um 23,3 % höhere Clearance im Vergleich zu Nichtrauchern [8]. Dies wird als klinisch nicht bedeutsam bewertet. Eine initial höhere Olanzapin-Dosis bei Rauchern und die Komedikation mit CYP1A2-Induktoren wird nicht empfohlen, kann aber nach Bestimmung der Plasmaspiegel im Einzelfall notwendig werden [22].

Abb. 1. Olanzapin-Metabolismus [nach 8]

Quetiapin

Quetiapin wird hauptsächlich über CYP3A4 verstoffwechselt (Abb. 2a). Von den Metaboliten trägt N-Desalkylquetiapin (Syn. Norquetiapin) als Hauptabbauprodukt zur klinischen Wirksamkeit bei. Norquetiapin hemmt im Gegensatz zu seiner Muttersubstanz die Noradrenalin-Wiederaufnahme und wirkt partialagonistisch auf den Serotonin 5-HT1A-Rezeptor. Hierdurch erklären sich antidepressive und anxiolytische Wirkungen des Metaboliten [2, 40, 52]. Die Plasmaspiegel von Norquetiapin können bei psychiatrischen Patienten im Steady State höher sein als die von Quetiapin [5]. In der überarbeiteten Leitlinie TDM in der Neuropsychopharmakologie wird dem Rechnung getragen, indem im Gegensatz zur älteren Version nun ein therapeutischer Referenzbereich auch für den Metaboliten empfohlen wird [27, 29].

Abb. 2a. Quetiapin-Metabolismus zu N-Desalkylquetiapin [nach 5]

In zwei klinischen Studien wurden die Veränderungen der AUC-Werte durch starke CYP3A4-Modulatoren untersucht. Der starke CYP3A4-Inhibitor Ketoconazol erhöhte die Exposition von Quetiapin bei gesunden Probanden um 522 %. Der starke CYP3A4-Induktor Carbamazepin senkte sie um 87 % [24]. Nickl-Jockschat et al. berichten über drei Patienten, bei denen trotz hoher Quetiapin-Dosen in Kombination mit Carbamazepin keine Quetiapin-Spiegel gemessen werden konnten [51]. Demzufolge sind CYP3A4-Inhibitoren unter einer Quetiapin-Therapie kontraindiziert [19]. CYP3A4-Induktoren sollten nur unter besonderer Nutzen-Risiko-Abwägungen eingesetzt werden, flankiert von engmaschigem TDM [19, 51]. Hier ist zu beachten, dass sowohl die Muttersubstanz- als auch Metabolit-Plasmakonzentrationen betrachtet werden sollten. Supratherapeutische Plasmaspiegel von Norquetiapin bergen das Risiko für ein Switch-Risiko bei Patienten mit bipolaren Erkrankungen aufgrund seiner noradrenergen Wirkkomponente [57]. Der metabolische Abbau von Norquetiapin erfolgt nach In-vitro-Daten über die beiden CYP-Isoenzyme 2D6 und 3A4 [4]. CYP2D6 wird polymorph exprimiert. Patienten mit einem Poor- und Intermediate-Metabolizer-Status hatten 33 % bzw. 22 % höhere Plasmaspiegel bezogen auf die Dosis im Vergleich zu Extensive Metabolizern [3]. In einer ähnlichen Größenordnung sollten auch starke CYP2D6-Inhibitoren den Abbau des Quetiapin-Metaboliten hemmen.

In einer Studie wurde die interindividuelle Variabilität von Quetiapin und Norquetiapin bei psychiatrischen Patienten untersucht. Von diesen nahmen drei Patienten CYP3A4-Induktoren ein. Erwartungsgemäß sank die Quetiapin-Exposition um 87 %, die des hierdurch vermehrt gebildeten Metaboliten jedoch nur um 11 %, was darauf hindeutet, dass auch Norquetiapin primär über CYP3A4 abgebaut wird (Abb. 2b) [5]. In klinischen Studien ist zu testen, wie sich eine TDM-gesteuerte Dosiseskalation von Quetiapin bei Kombination mit CYP3A4-Induktoren auf die Norquetiapin-Plasmaspiegel auswirkt. Zudem ist klinisch zu evaluieren, ob auch für Quetiapin ein therapeutischer Referenzbereich aus der Summe Muttersubstanz und Hauptmetabolit definiert werden sollte.

Abb. 2b. Metabolismus von N-Desalkylquetiapin [nach 4]

Risperidon/Paliperidon

Risperidon wird hauptsächlich über CYP2D6 verstoffwechselt und mit 9-Hydroxyrisperidon (Syn. Paliperidon) wird ein pharmakologisch gleichwertiger Metabolit gebildet (Abb. 3). Gemäß Konsensus-Leitlinien für TDM in der Neuropsychopharmakotherapie ist der therapeutische Referenzbereich für Risperidon aus dem Summenspiegel Muttersubstanz und 9-Hydroxyrisperidon definiert [27]. In einer klinischen Studie erhöhte der starke CYP2D6-Hemmer Paroxetin in einer Dosierung von 10 mg bis 40 mg zwar die Bioverfügbarkeit von Risperidon 3,7-fach bis 9,7fach, jedoch war nur unter der Höchstdosis die therapeutische Fraktion signifikant um das 1,8-Fache erhöht [58]. An der Bildung von 9-Hydroxyrisperidon ist auch CYP3A4 beteiligt [23]. Der starke CYP3A4-Inhibitor Itraconazol erhöhte in einer Studie mit Schizophrenie-Patienten die AUC von Risperidon bei CYP2D6 Extensive und Poor Metabolizern um 69 % bzw. 75 %. Der Summenspiegel der aktiven Fraktion stieg um 71 % bzw. 73 % [32]. Ketoconazol erhöhte bei gesunden Probanden die AUC von Risperidon nach einmaliger Einnahme um 66 %, während die von 9-Hydroxyrisperidon um 48 % sank. In Summe sanken die Spiegel um mehr als ein Drittel [44]. Für die klinische Einschätzung ist jedoch eine klinische Studie notwendig, in der Ketoconazol bei Probanden im Risperidon-Steady-State getestet wird. In einer anderen Untersuchung waren die AUC-Werte von Risperidon unter einer Rifampicin-Einnahme, sowohl CYP3A4- als auch P-Glykoprotein-Induktor, um durchschnittlich 72 % niedriger. Angaben über die AUC-Änderungen von 9-Hydroxyrisperidon sind nicht genannt [43]. Die Summenspiegel der aktiven Fraktion lagen in einer Untersuchung bei Patienten unter Carbamazepin-Kombinationstherapie 74 % bzw. 70 % niedriger im Vergleich zu den Patienten mit einer Valproinsäure-Kombination und der Kontrollgruppe [59]. Somit empfehlen sich Spiegelmessungen, wenn Risperidon mit starken CYP3A4-Modulatoren kombiniert wird (Abb. 4) [18].

Abb. 3. Metabolismus von Risperidon

Metabolische Interaktionen von Paliperidon sind nicht wahrscheinlich [16].

Ziprasidon

Ziprasidon wird zu zwei Drittel durch enzymatische Reduktion über die Aldehydoxidase abgebaut und zu einem Drittel über CYP3A4 [21]. Ketoconazol erhöhte bei gesunden Probanden die AUC um 33 %, Carbamazepin führte zu einer 36%igen Reduktion der Ziprasidon-Exposition [47, 48]. Metabolische Interaktionen durch CYP3A4-Inhibitoren sind klinisch nicht relevant, CYP3A4-Induktoren könnten im Einzelfall relevant sein [21].

Abb. 4. Auswahl von modulierenden Substanzen (stark wirkende fettgedruckt) mit klinisch relevanter Wirkung auf Cytochrom P450 (CYP) 1A2, 2C19, 2D6 und 3A4 (Stand 2/2019) [Quelle: mediQ-Interaktionsprogramm]

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*Nachdruck aus Krankenhauspharmazie 2019;40:53–7.

Der Artikel wurde unter Einbeziehung von Diskussionsbeiträgen von Dr. Jörg Brüggmann, Berlin, Prof. Dr. Christoph Hiemke, Mainz, und Dr. Jochen Weber, Bad Wildungen, erstellt.

Holger Petri, Zentral-Apotheke der Wicker Kliniken, Im Kreuzfeld 4, 34537 Bad Wildungen, E-Mail: hpetri@werner-wicker-klinik.de

Psychopharmakotherapie 2019; 26(02):96-103.