Konsensus-Leitlinien für therapeutisches Drug-Monitoring in der Neuropsychopharmakologie: Update 2017

Für die Psychopharmakotherapie von psychiatrischen und neurologischen Patienten stehen derzeit mehr als 200 Arzneistoffe zur Verfügung, die während der letzten 60 Jahre entdeckt und entwickelt wurden. Trotz der damit verbundenen medizinischen und ökonomischen Fortschritte sind die erzielten Therapieerfolge für viele Patienten und deren behandelnde Ärzte nicht immer zufriedenstellend. Nachdem sich die klinische Forschung auf die Entwicklung neuer Medikamente fokussierte, ist inzwischen erkannt worden, dass eine verbesserte Anwendung aktuell verfügbarer Medikamente für Patienten erheblichen Nutzen bringen kann [7, 37]. Zudem besteht eine Lücke zwischen dem verfügbaren pharmakologischen Wissen und dessen Gebrauch in der klinischen Praxis. Die neueste Initiative, um diese Lücke zu überwinden, ist die Präzisionsmedizin („precision medicine“). Diese berücksichtigt die individuelle Variabilität eines Patienten, auf deren Basis in der klinischen Praxis evidenzbasiert behandelt wird. Therapeutisches Drug-Monitoring (TDM) ist ein Patienten-Management-Tool für die Präzisionsmedizin [24]. TDM ermöglicht eine patientenindividuelle Dosiseinstellung der Medikation, indem die Messung der Arzneistoff-Konzentrationen im Blut mit Informationen bezüglich Arzneistoff-Eigenschaften und Patientencharakteristika kombiniert wird. Ein Hauptgrund für den Einsatz von TDM für die Steuerung der Neuropsychopharmakotherapie ist die hohe interindividuelle pharmakokinetische Variabilität von Arzneistoff-Konzentrationen. Bei gleicher Dosis kann ein mehr als 20-facher interindividueller Unterschied in der Steady-State-Konzentration eines Arzneistoffs im Körper auftreten, da sich die Patienten in Absorption, Verteilung, Verstoffwechselung und Ausscheidung der Arzneistoffe unterscheiden. Ursachen sind Begleiterkrankungen (Komorbiditäten), Alter, Begleitmedikation oder genetische Besonderheiten [11, 45]. Verschiedene pharmazeutische Formulierungen des gleichen Arzneistoffs können ebenfalls den Grad und die zeitlichen Muster der Absorption und damit der Arzneistoff-Konzentration im Körper beeinflussen (Abb. 1).

TDM nutzt die Quantifizierung der Arzneistoff-Konzentration im Blut (Plasma oder Serum), um die Dosis des individuellen Patienten zu titrieren, sodass eine Arzneistoff-Konzentration im Blut eingestellt wird, bei der höchstwahrscheinlich mit gutem Therapieansprechen bei minimalem Risiko für unerwünschte Arzneimittelwirkungen/Toxizität gerechnet werden kann. Darüber hinaus bietet TDM ein bislang weitgehend ungenutztes Potenzial, die Kosteneffektivität der Neuropsychopharmakotherapie zu verbessern [42]. Trotz des geschilderten Potenzials besteht jedoch ein erheblicher Widerspruch zwischen der Information über TDM in der offiziellen Produktinformation und der bestehenden medizinisch-wissenschaftlichen Evidenz von TDM. Selbst für gut untersuchte Arzneistoffe, beispielsweise Amitriptylin oder Clozapin, sind die Informationen über TDM in der Produktinformation/Packungsbeilage unzureichend. Für viele Neuropsychopharmaka ist die Quantifizierung der Arzneistoff-Konzentration im Blut für die Dosisanpassung jedoch klinische Routine geworden. Nachweise für den Nutzen einer TDM-geleiteten Dosiseinstellung existieren für Antikonvulsiva [30], trizyklische Antidepressiva, alte (erste Generation oder „typische“) und neue (zweite Generation oder „atypische“) Antipsychotika und Stimmungsstabilisierer. Für den Stimmungsstabilisierer Lithium ist aufgrund seines engen therapeutischen Bereichs ein regelmäßiges TDM obligater Bestandteil der Therapie geworden.

Die Vorteile von TDM zur Optimierung der Pharmakotherapie können allerdings nur erreicht werden, wenn die Methode adäquat in die klinische Behandlung integriert ist. Der Einsatz von TDM ist häufig suboptimal. Dies verschwendet Laborressourcen und birgt das Risiko irreführender Ergebnisse, die klinische Entscheidungen negativ beeinflussen können. Eine Studie über den klinischen Einsatz von TDM für trizyklische Antidepressiva in einer psychiatrischen Universitätsklinik zeigte, dass zwischen 25 und 40% der Anfragen für TDM nicht sinnvoll waren und die Interpretation der Ergebnisse bei etwa 20% der Patienten zu nicht angemessenen Dosisanpassungen führte. Andere typische Fehler sind fehlende Steady-State-Bedingungen zur Zeit der Blutentnahme und Übertragungsfehler auf dem Antragsformular. Studien über die Anwendung von TDM bei der Behandlung mit Antidepressiva oder stimmungsstabilisierenden Medikamenten ergaben weitere Informationen über den unangemessenen Einsatz von TDM [27]. Für Antikonvulsiva wurde festgestellt, dass die Hälfte sämtlicher TDM-Anforderungen inadäquat war.

Vor diesem Hintergrund hat die TDM-Gruppe der Arbeitsgemeinschaft für Neuropsychopharmakologie und Pharmakopsychiatrie (AGNP) im Jahr 2004 Leitlinien für TDM in der Psychiatrie publiziert, inklusive Empfehlungen für eine Genotypisierung [3]. Im Jahre 2011 wurden die Leitlinien aktualisiert und um eine Vielzahl an Arzneistoffen erweitert, insbesondere neurologische [20]. Diese Leitlinien sind in vielen Laboren und Kliniken in die praktische Arbeit implementiert worden. Die ersten Leitlinien [3] wurden mehr als 300 Mal in der Literatur zitiert, die Leitlinien 2011 mehr als 400 Mal. Sie wurden übersetzt in Deutsch [21], Ungarisch, Französisch [4], Italienisch und Chinesisch. Seit 2011 sind das Wissen und die Akzeptanz bezüglich TDM weiter gestiegen. Deshalb hat die TDM-Gruppe der AGNP dieses zweite Update der Leitlinien erstellt.

Das vorliegende Dokument befasst sich mit der Theorie und Praxis von TDM in Psychiatrie und Neurologie. Der erste Teil beschäftigt sich mit theoretischen Aspekten des Monitorings von Arzneistoff-Konzentrationen im Blut. Der zweite Teil beschreibt Indikationen für TDM und definiert Referenzbereiche für Arzneistoff-Konzentrationen zur Dosisfindung. Der dritte Teil beschreibt die praktische Anwendung von TDM, beginnend mit der Anforderung einer Blutspiegelmessung bis hin zur klinischen Entscheidung, eine bestehende Pharmakotherapie entweder unverändert weiterzuführen oder zu ändern.

Mit dem vorrangigen Ziel, die Anwendung von TDM zu verbessern, werden folgende Inhalte behandelt:

• Definition von Indikationen für TDM
• Definition von graduierten Empfehlungen zur Anwendung von TDM
• Definition therapeutischer und dosisbezogener Referenzbereiche
• Festlegung von Warnschwellenwerten für das Labor, wenn Blutkonzentrationen außergewöhnlich hoch sind
• Empfehlungen und Hilfen für die Interpretation der Laborbefunde
• Empfehlungen für die Kombination von TDM mit pharmakogenetischen Tests
• Auflistung von pharmakokinetischen Parametern, die für die Interpretation der TDM-Ergebnisse notwendig sind

Die aktualisierten Konsensus-Leitlinien wurden von der interdisziplinären TDM-Gruppe der AGNP erarbeitet. Die Gruppe besteht aus klinisch tätigen Psychiatern, Neurologen, Psychotherapeuten, Pharmakologen, Biochemikern, Pharmazeuten und Chemikern aus akademischen und nicht-akademischen Krankenhäusern und Institutionen in Deutschland, der Schweiz, Österreich und Italien.

Daten, die in den vorherigen AGNP-Konsensus-Leitlinien veröffentlicht wurden [3, 20], und andere Leitlinien für TDM von Antiepileptika [30] wurden berücksichtigt. Eine umfangreiche Literaturrecherche wurde durchgeführt, vor allem in PubMed und in Fachinformationen von Arzneistoffen, um TDM-bezogene Informationen zu identifizieren. Dabei wurde eine Suchliste (drug x AND concentration AND (blood OR plasma OR serum)) angewandt, um relevante Arbeiten zu finden und zu analysieren. Nach relevanter Literatur wurde auch von Hand in pharmakologischen und klinisch-chemischen Fachzeitschriften gesucht. Mehr als zweitausend Artikel wurden beurteilt. Schließlich wurden Daten von 1358 Artikeln als relevant für dieses zweite Update bewertet. Die Suche fokussierte sich auf therapeutische und dosisbezogene Arzneistoff-Konzentrationen in Serum, Plasma oder Blut. Für die Interpretation der TDM-Ergebnisse wurden Informationen über Cytochrom-P450-(CYP-)Substrat-Eigenschaften und metabolische Quotienten (Verhältnis Metabolit:Muttersubstanz) ermittelt oder berechnet. Darüber hinaus wurde nach CYP-induzierenden und -inhibitorischen Eigenschaften von Arzneistoffen und Nahrungsmitteln gesucht, welche klinisch relevant für pharmakokinetische Arzneimittel-Interaktionen sein könnten. Die finalen Entscheidungen über die Inhalte in diesem Update wurden während fünf Konsensus-Konferenzen und per E-Mail-Kommunikation gefällt.

Therapeutische Referenzbereiche sind in diesem Update für 154 Neuropsychopharmaka gelistet. Für 28 Arzneistoffe werden erstmalig Referenzbereiche gelistet (Levomilnacipran, Tianeptin, Vilazodon, Vortioxetin, Brexpiprazol, Cariprazin, Loxapin, Lurasidon, N-Desalkylquetiapin, Brivaracetam, Eslicarbazepin, Perampanel, Retigabin, Diphenhydramin, Doxylamin, Gamma-Hydroxybuttersäure, Medazepam, Modafinil, Promethazin, Zaleplon, Heroin, Morphin, Nalmefen, Nicotin und Rotigotin); geändert wurden Referenzbereiche für 18 Arzneistoffe (Bupropion, Milnacipran, Paroxetin, Aripiprazol, Asenapin, Flupentixol, Prothipendyl, Felbamat, Topiramat, Lorazepam, Temazepam, Zolpidem, Donepezil, Galantamin, Buprenorphin, Disulfiram, Methylphenidat und Methyldopa).

Umfänglich überarbeitet und erweitert wurde in diesem Update die Berechnung dosisbezogener Referenzbereiche. Die dosisbezogenen Referenzbereiche geben an, welche Wirkstoffkonzentration im Blut bei der verabreichten Dosis zu erwarten ist. Aus Abweichungen kann man unter anderem Adhärenzprobleme, individuelle pharmakokinetische Besonderheiten aufgrund Arzneimittel-Interaktionen, Gen-Polymorphismen oder Leber- oder Nierenfunktionsstörung eines Patienten identifizieren. Dieses Konzept wurde von Haen und Kollegen erstmalig vorgestellt [18] und in die vorherigen Konsensus-Leitlinien 2011 für 83 Neuropsychopharmaka aufgenommen [20]. Das Konzept wurde für dieses Update überarbeitet und auf 120 Neuropsychopharmaka erweitert, für 26 Arzneistoffe inklusive Metaboliten.

Die meisten Neuropsychopharmaka zeichnen sich in ihren pharmakokinetischen Eigenschaften aus durch:

• Gute Resorption aus dem Magen-Darm-Trakt; die Blutkonzentration erreicht nach oraler Einnahme ihr Maximum innerhalb von einer bis sechs Stunden
• Sehr variable systemische Bioverfügbarkeit von 5 bis 100%
• Schnelle Verteilung aus dem Blut in das zentrale Nervensystem mit zumeist höheren Konzentrationen im Gehirn als im Blut
• Hohes Verteilungsvolumen (ca. 10 bis 50 l/kg)
• Niedrige Arzneistoff-Talspiegel im Blut unter Steady-State-Bedingungen (ca. 0,1 bis 500 ng/ml für psychiatrische Medikamente und bis zu 20 µg/ml für neurologische Medikamente)
• Elimination vorwiegend durch hepatischen Metabolismus
• Eliminationshalbwertszeit zumeist zwischen 12 und 36 Stunden
• Lineare Pharmakokinetik bei therapeutischen Dosen mit der Konsequenz, dass eine Verdoppelung der täglichen Dosis ungefähr zu einer Verdoppelung der Arzneistoff-Blutspiegel führt
• Enzyme der Cytochrom-P450-Familie (CYP) und UDP-Glucuronosyltransferasen (UGT) sind die wesentlichen Enzyme für die Metabolisierung

Es existieren jedoch zahlreiche Ausnahmen zu dieser Liste von pharmakokinetischen Eigenschaften. Zum Beispiel haben Agomelatin, Venlafaxin, Trazodon, Tranylcypromin, Moclobemid, Quetiapin, Rivastigmin oder Ziprasidon kurze (ca. 2 bis 10 Stunden) Eliminationshalbwertszeiten, während Aripiprazol und Fluoxetin sehr lange Eliminationshalbwertszeiten aufweisen (72 Stunden für Aripiprazol und 3 bis 15 Tage für Fluoxetin, unter Berücksichtigung seines aktiven Metaboliten Norfluoxetin). Amisulprid, Milnacipran, Memantin, Gabapentin oder Sulpirid werden nicht oder nur unwesentlich hepatisch metabolisiert und hauptsächlich über die Niere ausgeschieden, was für Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion vorteilhaft sein kann. Paroxetin weist durch die Hemmung des eigenen Metabolismus eine nichtlineare Pharmakokinetik auf, da ein Stoffwechselprodukt irreversibel an das Enzym bindet und dieses inhibiert.

Viele Neuropsychopharmaka kommen als racemische Verbindungen zum Einsatz und ihre Enantiomere unterscheiden sich deutlich in ihrer Pharmakodynamik und Pharmakokinetik. Bisher ist jedoch nur für die racemischen psychotropen Substanzen Methadon und Methylphenidat eine TDM-Analytik der Enantiomere etabliert. Die wirksamen Enantiomere sind (R)-Methadon und L-Methylphenidat. Flupentixol ist verfügbar als 1:1-Mischung des geometrischen cis- und trans-Isomers (bzw. Z- und E-Isomers) für die orale Anwendung, während die Depot-Formulierung Flupentixoldecanoat ausschließlich cis-Flupentixol enthält. Nur das Letztere ist in Hinblick auf die Dopamin- (und Serotonin-) Rezeptoraffinität pharmakologisch aktiv. Dies wurde in klinischen Studien für die Wirksamkeit von cis-Flupentixol belegt. Für Forschungsprojekte und andere spezielle Fragestellungen sollte eine stereoselektive Analyse für Muttersubstanzen und/oder Metaboliten in Betracht gezogen werden (z.B. für Citalopram, Fluoxetin, Venlafaxin, Paliperidon oder Amitriptylin), nicht aber für die Routine.

Inter- und intraindividuelle Unterschiede von Neuropsychopharmaka-Konzentrationen im Blut (d.h. die pharmakokinetische Variabilität) werden wesentlich durch unterschiedliche Aktivitäten von Arzneistoff-metabolisierenden Enzymen verursacht. Die Enzymaktivität kann mit zunehmendem Alter abnehmen und aufgrund von Nieren- oder Lebererkrankungen verändert sein. Die meisten psychiatrischen oder neurologischen Arzneistoffe unterliegen einem Phase-I-Metabolismus durch oxidative (z.B. Hydroxylierung, Dealkylierung, Oxidation zu N-Oxiden, S-Oxidation, Sulfoxiden oder Sulfonen), reduktive (z.B. Carbonyl-Reduktion auf sekundäre Alkohole) oder hydrolytische Reaktionen. Die Phase-I-Reaktionen werden überwiegend durch Isoenzyme des Cytochrom-P450-(CYP-)Systems katalysiert. Sie sind Proteine einer Superfamilie, welche Häm als Kofaktor besitzen, und sie funktionieren als terminale Oxidasen in Elektronen-Transferketten. Der Begriff P450 ist abgeleitet vom spektrophotometrischen Absorptionsmaximum der CYP-Enzyme (450 nm) in ihrer reduzierten Form, komplexiert mit Kohlenmonoxid. CYP-katalysierte Phase-I-Reaktionen führen eine polare funktionelle Gruppe ein, was eine Konjugation mit stark polaren Molekülen wie Glucuronsäure oder Schwefelsäure in der Phase-II-Reaktion ermöglicht. Für Neuropsychopharmaka mit funktionellen Gruppen in der Ausgangsverbindung stellt die Glucuronidierung einer Hydroxyl- (z.B. Oxazepam oder Lorazepam) oder einer Amino-Funktion zur Bildung von N-Glucuroniden (z.B. Olanzapin) den wesentlichen Stoffwechselweg dar. Ausgehend von der Primärstruktur (Aminosäuresequenz) sind die Enzyme in 18 Familien von Cytochrom-P450-Genen und 43 Subfamilien klassifiziert. Im menschlichen Organismus sind 57 vermeintlich funktionale Gene und 58 Pseudogene von verschiedenen Genclustern kodiert. Die für den Metabolismus von Neuropsychopharmaka wichtigsten Isoenzyme sind CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 und CYP3A4/5 (Tab. 1). Viele CYP-Gene sind anfällig für Mutationen. Wie im Folgenden ausführlicher beschrieben, sind genetische Polymorphismen von CYP-Enzymen ein Grund für die hohe interindividuelle Variabilität von Arzneistoff-Konzentrationen im Körper, was eine Bestimmung der Konzentration im Blut notwendig macht.

Andere enzymatische Systeme sind ebenfalls am Phase-I-Metabolismus von Arzneistoffen beteiligt. Dazu gehören Aldo-Keto-Reduktasen (AKRs), die Aldehyd- oder Ketongruppen von endo- und exogenen Substanzen reduzieren. Im menschlichen Körper wurden 13 AKR-Proteine identifiziert. Die Enzyme reduzieren Ziprasidon zu seinem Dihydro-Derivat und Naltrexon zu Naltrexol. Die Monoaminoxidasen (MAO) MAO-A und MAO-B desaminieren Citalopram stereoselektiv zu einem offensichtlich inaktiven sauren Metaboliten. Arzneistoffe werden vorwiegend in der Leber und in geringem Maße in extrahepatischen Geweben, wie Darmschleimhaut oder Gehirn, metabolisiert.

Pharmakokinetische Arzneimittel-Interaktionen können auftreten, wenn Substanzen mit inhibitorischen oder induzierenden Eigenschaften an Arzneistoff-metabolisierenden Enzymen (Tab. 2 und 3) mit Arzneistoffen kombiniert werden, die Substrate des inhibierten oder induzierten Enzyms sind. Viele Interaktionen wurden anhand von TDM zufällig oder durch retrospektive Analyse von TDM-Datenbanken detektiert. Der Raucherstatus eines Patienten ist ebenfalls von hoher klinischer Relevanz für CYP1A2-Substrate, denn CYP1A2 wird dosisabhängig von Inhaltsstoffen des Zigarettenrauchs (polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe, nicht Nicotin) induziert. Bei Konsum von 1 bis 5, 6 bis 10 und >10 Zigaretten pro Tag steigt die Aktivität von CYP1A2 1,2-, 1,5- bzw. 1,7-fach. Die gesteigerte Aktivität kehrt innerhalb von vier Tagen nach Zigarettenverzicht in den Grundzustand zurück. Effekte aufgrund des Rauchens sollten deshalb bei Konsum von mehr als zehn Zigaretten pro Tag berücksichtigt werden. Wenn ein starker Raucher zukünftig auf Zigaretten verzichten möchte, kann dies unter bestehender Therapie mit einem CYP1A2-Substrat (Tab. 1), zum Beispiel Clozapin, Duloxetin oder Olanzapin, eine Dosisreduktion notwendig machen, was durch TDM kontrolliert werden sollte.

Tab. 2. Inhibitoren von CYP-Enzymen, die am Abbau von Arzneistoffen beteiligt sind

Neben Enzymen des Phase-I- und -II-Metabolismus spielen Arzneistoff-Transporter eine bedeutende Rolle bei der Pharmakokinetik von Arzneistoffen. Die „ATP binding cassette“-(ABC-)Proteine sind in Zellmembranen lokalisiert und fungieren als Efflux-Transporter für viele therapeutische Substanzen, um Organe vor schädlichen Stoffen zu schützen. Für viele Neuropsychopharmaka wurde insbesondere der ABC-Transporter P-Glykoprotein (P-gp; das Genprodukt von ABCB1), das „multidrug resistance protein“ (MRP; kodiert von ABCC1) und das „breast cancer resistance protein“ (BCRP; kodiert von ABCG2), als Hauptdeterminante für die Arzneistoff-Verteilung innerhalb des menschlichen Körpers identifiziert (Tab. 1). Arzneistoffe, die Substrate von ABC sind, werden durch passive Diffusion in die Zellen aufgenommen und dann via ABC-Transporter durch eine ATP-abhängige Konformationsänderung wieder in den extrazellulären Raum austransportiert. P-gp wird zumeist in der Blut-Hirn-Schranke sowie im Dünndarm exprimiert und spielt eine signifikante Rolle bei der Verteilung von Arzneistoffen in die Zielorgane. Tierstudien zeigten, dass P-gp die Verfügbarkeitsrate vieler Antidepressiva und Antipsychotika, beispielsweise Nortriptylin, Citalopram oder Risperidon im Gehirn kontrolliert. Es wird demnach angenommen, dass eine hohe P-gp-Funktion für ineffiziente Arzneistoff-Konzentrationen, und eine geringe P-gp-Funktion aufgrund hoher Arzneistoff-Konzentrationen für Unverträglichkeiten verantwortlich ist [44]. Ähnlich den CYP-Enzymen wurden multiple genetische Mutationen für ABC-Transporter identifiziert. Darüber hinaus wird die Expression von ABC-Transportern von einer Vielzahl von Faktoren kontrolliert, beispielsweise von pathophysiologischen Stressoren, Xenobiotika, Hormonen sowie diätetischen Faktoren.

Unterschiede bezüglich der Pharmakokinetik von Neuropsychopharmaka wurden ebenfalls zwischen den Geschlechtern beschrieben, höchstwahrscheinlich aufgrund der Effekte weiblicher Geschlechtshormone auf die pharmakokinetischen Prozesse der Absorption, Verteilung, Metabolismus und Exkretion. Bisherige Studienergebnisse sind jedoch bisher inkonsistent und die klinische Relevanz unklar. Auch das Körpergewicht sollte nach pharmakokinetischen Prinzipien eine wichtige Determinante der Arzneistoff-Konzentration im Blut darstellen. Viele Studien detektierten jedoch einen geringeren Einfluss des Körpergewichts auf die Pharmakokinetik von Arzneistoffen als erwartet. Systematische Forschung ist diesbezüglich weiterhin vonnöten.

Abbildung 2 zeigt die Konzentration-Zeit-Kurve eines hypothetischen Arzneistoffs nach oraler und intramuskulärer Depot-Applikation. Unter Steady-State-Bedingungen gleicht die Arzneistoff-Einnahme die Arzneistoff-Elimination über einen definierten Zeitrahmen aus. Konzentrationen insbesondere von Arzneistoffen mit kurzer Eliminationshalbwertszeit (<12 Stunden) fluktuieren im Tagesverlauf und sind abhängig vom Dosisschema, was bei der Interpretation der TDM-Ergebnisse berücksichtigt werden muss.

Studien zur Beziehung zwischen Neuropsychopharmaka-Konzentrationen im Blut und klinischen Effekten untersuchten fast ausschließlich die Korrelaten klinischer Parameter mit Talspiegel-Konzentrationen im Blut, das heißt mit den minimalen Konzentrationen (C_min) unter Steady-State (Therapie unter konstanter Dosis für mindestens 4 bis 6 Eliminationshalbwertszeiten). Als Konsequenz sind die therapeutischen Zielbereiche, die für TDM in der Neuropsychopharmakotherapie angewandt werden, C_min-Bereiche unter Steady-State. Ausnahmen sind Antiparkinsonika und Arzneistoffe zur Behandlung der Aufmerksamkeits-Defizit-Hyperaktivität-Störung (ADHS), beispielsweise Methylphenidat oder Atomoxetin. Die meisten dieser Arzneistoffe besitzen kurze Eliminationshalbwertszeiten (2 bis 6 Stunden), deshalb wurden klinische Effekte mit maximalen Arzneistoff-Konzentrationen (C_max) korreliert.

Die pharmakologische Aktivität von Neuropsychopharmaka hängt von der Verfügbarkeit im Zielorgan, dem Gehirn, ab. Der Transport von Arzneistoffen vom Blut ins Gehirn führt über die Gehirnkapillaren der Endothelzellen, in Gesamtheit über die Blut-Hirn-Schranke (BHS). Die BHS kontrolliert die Gehirnumgebung, unter anderem durch Kontrolle des Austauschs von gelösten Substanzen, indem sie den Influx von potenziell schädlichen Xenobiotika, inklusive vieler Arzneistoffe, in das Gehirn verhindert. Die Permeabilität der BHS für ein bestimmtes Molekül definiert die Rate, in welcher ein Arzneistoff die interstitielle Flüssigkeit (ISF) des Gehirns erreicht, von wo aus die Moleküle weiter gleichmäßig über die Gehirnzellen verteilt werden. Der Arzneistoff-Transport vom Blut in den Liquor (CSF [cerebrospinal fluid]) und vice versa findet an der Blut-CSF-Schranke statt, unterstützt durch einen Austausch zwischen CSF und Gehirn-ISF. Der CSF ist empfänglich für die Messung der Konzentrationen von ungebunden vorliegenden Arzneistoffen. Zwei systematische Studien zu 39 Substanzen von Fridén et al. und 25 Substanzen von Kodaira et al. zeigten eine gute Korrelation zwischen Arzneistoff-Konzentrationen im CSF und ISF für Substanzen, die eine hohe Permeabilität und eine geringe oder keine Affinität zu Effluxtransporten aufwiesen. Die Rolle des CSF zur Messung von Arzneistoff-Konzentrationen ungebundener Substanzen im Gehirn ist allerdings noch immer umstritten.

Arzneistoffe, die effizient vom Gehirn an der BHS eliminiert werden, sind primär P-gp-Substrate wie Risperidon, Aripiprazol oder Venlafaxin [44]. Für diese Substanzen sind Gehirn-Konzentrationen viel geringer als Blut-Konzentrationen. Das Gehirn-zu-Blut-Konzentrationsverhältnis von P-gp-Substraten variiert stark für Substanzen mit ähnlichen physikochemischen Eigenschaften. Trotz der sehr unterschiedlichen Verhältnisse von Gehirn zu Blutspiegel der verschiedenen Psychopharmaka haben Tierversuche gezeigt, dass Steady-State-Blutspiegel von Psychopharmaka gut mit den Konzentrationen im Gehirn korrelieren. Diese Korrelationen sind besser als die zwischen Dosis und Gehirn-Konzentration. Dies wurde beispielsweise für trizyklische Antidepressiva oder Olanzapin gezeigt. Anhand einer Magnetresonanzspektroskopie wurde bei Patienten gezeigt, dass Konzentrationen von Fluoxetin und Norfluoxetin im Gehirn mit Konzentrationen im Blut korrelieren. Für Carbamazepin und sein Epoxid wurde ein linearer Zusammenhang zwischen Gehirn- und Blut-Konzentration bei Patienten gefunden, bei denen eine Gehirn-Operation vorgenommen wurde. Für Neuropsychopharmaka kann die Blut-Konzentration daher als ein zuverlässiger Surrogat-Marker für die Konzentration im Gehirn betrachtet werden.

Die Positronen-Emissions-Tomographie (PET) ermöglicht die Analyse der Rezeptor-Besetzung des zentralen Nervensystems in vivo. PET-Studien haben gezeigt, dass Arzneistoff-Konzentrationen im Blut gut mit der Besetzung der Zielrezeptoren im Gehirn korrelieren [15]. Antipsychotika wirken vorwiegend über die Blockade von D₂-artigen Dopamin-Rezeptoren. Die Blockade der D₂-Rezeptoren durch Antipsychotika reduziert die Bindung von radioaktiven PET-Liganden. Mit diesem Ansatz und in Verbindung mit der Quantifizierung der Verdrängung von Dopamin-Rezeptor-Radioliganden wurde gezeigt, dass die Rezeptor-Besetzung besser mit Blut-Konzentrationen von Antipsychotika als mit der Tagesdosis korreliert. Es ist sogar möglich, die Dopamin-D₂-Rezeptorbesetzung anhand der Konzentration von Antipsychotika im Blut vorherzusagen. Eine optimale klinische Wirksamkeit wurde bei 70 bis 80% D₂-Rezeptor-Besetzung gesehen, wobei ab einer Rezeptor-Besetzung von 80% die Schwelle für das Auftreten von extrapyramidalen Nebenwirkungen definiert wurde. Die PET-Analyse wurde ebenfalls verwendet, um in vivo die Serotonin-Transporter (SERT oder 5HTT) Besetzung mit selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI) zu charakterisieren. Anhand eines Serotonin-Transporter-Radioliganden wurde gezeigt, dass die Blutkonzentrationen von Citalopram, Paroxetin, Fluoxetin und Sertralin gut mit der Serotonin-Transporter-Besetzung korrelieren. Dabei zeigte sich, dass für eine optimale klinische Wirkung eine Belegung von mindestens 80% erreicht werden sollte. PET-Untersuchungen haben somit von einer beträchtlichen Zahl an Psychopharmaka äußerst relevante Informationen für die Bestimmung der optimalen Blut-Konzentration erbracht [15].

Die klinische Wichtigkeit von pharmakogenetischen Faktoren für die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Neuropsychopharmaka ist zunehmend erkannt worden. Wie bereits erwähnt, weisen Arzneistoff-metabolisierende Enzyme, insbesondere CYP-Isoenzyme, eine hohe genetische Variabilität auf. Extensive Metabolisierer (EM) sind definiert als Wildtyp mit zwei aktiven Allelen. Langsame Metabolisierer (Poor Metabolizer, PM) weisen eine mangelnde Expression funktioneller Allele auf. Intermediate Metabolisierer (IM) sind entweder genetisch heterozygot, das heißt Träger eines aktiven und eines inaktiven Allels oder haben ein oder zwei Allele mit reduzierter Aktivität. Ultraschnelle Metabolisierer (UM) tragen Allele mit gesteigerter Aktivität oder Multiplikationen der funktionellen Allele. Die Genpolymorphismen der metabolisierenden Enzyme können klinisch äußerst relevant sein. Auf der einen Seite können bei PM unerwünschte Arzneimittelwirkungen und Toxizität aufgrund erhöhter Arzneistoff-Konzentrationen auftreten. Auf der anderen Seite kann bei UM unzureichendes Therapieansprechen aufgrund subtherapeutischer Arzneistoff-Konzentrationen auftreten. Prodrugs sind inaktive Vorstufen eines Arzneistoffs, die erst durch die Verstoffwechselung via CYP-Enzyme aktiviert werden, beispielsweise Codein zu Morphin und Tramadol zu Desmethyltramadol durch CYP2D6. Bei Einnahme solcher Arzneistoffe sind UM einem gesteigerten Risiko für Unverträglichkeiten ausgesetzt und PM sind nicht in der Lage, solche Prodrugs zu ihren pharmakologisch aktiven Metaboliten umzubauen. Ein neuer, vielversprechender Ansatz ist die Bestimmung der mRNA, welche CYP1A2, CYP2C9 und CYP2C19 in Leukozyten kodiert, denn mRNA-Level korrelieren gut mit hepatischen CYP-Aktivitäten, was sich bei Phänotypisierung der CYP-Enzyme mit Indikatorsubstanzen gezeigt hat.

Ursprünglich wurde der Metabolisiererstatus mit Indikatorsubstanzen (probe drugs) bestimmt, beispielsweise Coffein für CYP1A2, Omeprazol für CYP2C19, Metoprolol oder Dextromethorphan für CYP2D6 oder Midazolam für CYP3A4/5. Eine solche Phänotypisierung analysiert die metabolische Situation eines Patienten im Sinne eines „state markers“ und erlaubt die Detektion von metabolischen Besonderheiten, einschließlich genetischer Abweichungen. Sie kann auch angewendet werden, um den Einfluss von Umweltfaktoren, beispielsweise Rauchen oder Komedikation, auf die CYP-Aktivitäten zu untersuchen. Während der letzten Jahre wurde die CYP-Genotypisierung breit verfügbar. Der Vorteil einer Genotypisierung besteht darin, dass das Ergebnis nicht durch Umweltfaktoren beeinflusst werden kann, es repräsentiert einen „trait marker“. Eine Genotypisierung kann in jeder Situation durchgeführt werden und das Ergebnis gilt lebenslänglich. Obwohl die funktionelle Bedeutung genetischer Varianten von CYP-Enzymen sehr gut untersucht ist, ist eine Vorhersage der individuellen Enzymaktivität nur grob möglich, unter anderem durch seltene Genvarianten, die in der Praxis der Genotypisierung nicht erfasst werden.

Andere Enzymsysteme, wie UDP-Glucuronosyltransferasen (UGT), zeigen ebenfalls genetische Polymorphismen, aber ihre klinische Relevanz in der Pharmakotherapie und für Dosisanpassungen ist weniger gut untersucht als die CYP-Polymorphismen.

Für den ABC-Transporter P-gp wurde gefunden, dass der ABCB1-Genotyp das Therapieansprechen auf Antidepressiva und Antipsychotika beeinflussen kann. Patienten scheinen auf Antidepressiva, welche P-gp-Substrate sind, abhängig vom ABCB1-Genotyp, unterschiedlich zu respondieren. Eine ABCB1-Genotypisierung kann demnach hilfreich sein, um das Therapieansprechen auf Antidepressiva zu verbessern. Mittlerweile wurden über 30 Studien durchgeführt, welche untersuchten, ob genetische Varianten innerhalb ABCB1 die klinische Wirksamkeit und/oder Verträglichkeit von Antidepressiva vorhersagen können. Bei Trägern einer minoren Variante der SNPs rs2032583 und rs2235040 im ABCB1-Gen wurde wiederholt eine gesteigerte Empfindlichkeit für antidepressive Effekte entdeckt im Vergleich zu Nicht-Trägern [44]. Verschiedene weitere Studien beobachteten jedoch kein besseres Therapieansprechen oder häufigere Unverträglichkeiten zwischen Trägern und Nicht-Trägern. Eine klinische Studie mit Antidepressiva, die P-gp-Substrate waren, zeigte bei Dosen innerhalb des empfohlenen therapeutischen Bereichs eine gesteigerte Wirksamkeit in Trägern des minoren Allels von rs2235083. Die Strategie einer Dosissteigerung für Träger des majoren Allels war nicht effektiv. Andere Strategien, beispielsweise Wechsel auf ein Antidepressivum, welches kein P-gp-Substrat ist, wurden bisher nicht untersucht. Größere Studien sind vonnöten, bevor man sichere Schlussfolgerungen bezüglich der klinischen Relevanz von ABCB1-Genvariationen und den daraus folgenden Konsequenzen ziehen kann.

Zusätzlich zu den zuvor beschriebenen pharmakokinetischen Faktoren gibt es zunehmende Evidenz, dass auch pharmakodynamische Genvarianten, beispielsweise Rezeptoren, Enzyme oder Ionenkanäle, das Therapieansprechen bei psychiatrischen Erkrankungen beeinflussen. Bei affektiven Störungen ist das Serotonin-Transporter-Gen (5HTT; SLC6A4) das am häufigsten untersuchte Gen in diesem Kontext. Die Ergebnisse waren bisher jedoch nicht beweiskräftig.

Genomweite Assoziationsstudien (GWAS) mit hypothesenfreiem Ansatz wurden in den STAR*D, Munich Antidepressant Response Signature (MARS) und den Genome-based Therapeutic Drugs for Depression (GENDEP) Proben durchgeführt. Diese Studien fanden keine signifikanten genetischen Marker für antidepressives Therapieansprechen.

Therapieansprechen auf Lithium wurde per Metaanalyse in einer Kohorte von mehr als 2500 Patienten an 22 Zentren weltweit untersucht. Es fand sich kein Hinweis auf genetische Marker, die für die Therapieentscheidung in der klinischen Praxis nutzbar sind.

Bei psychotischen Erkrankungen wurde die Variation der Dopamin-Rezeptorgene DRD2, DRD3 und DRD4 intensiv bezüglich des antipsychotischen Therapieansprechens untersucht. Diese Studien brachten keine robusten Ergebnisse. Bei alkoholabhängigen Patienten wies eine kürzlich publizierte Metaanalyse auf eine Rolle des funktionalen A118G-Polymorphismus im µ-Opioid-Rezeptorgen (OPRM1) hin. Es konnte mit unterschiedlichem Therapieansprechen auf Naltrexon assoziiert werden. Weitere Untersuchungen sind notwendig zur Bestimmung der klinischen Validität (z.B. Sensitivität, Spezifität, positiver/negativer prädiktiver Wert) und des Nutzenprofils für pharmakogenetische Ansätze, basierend auf der OPRM1-Variation.

Die vielversprechendsten Ergebnisse in der Pharmakogenetik lieferten Analysen auf pharmakodynamischer Ebene bezüglich der Vorhersage von unerwünschten Arzneimittelwirkungen. Über den menschlichen Leukozyten-Antigen-Marker HLA-B*1502 wurde übereinstimmend berichtet, dass dieser bei asiatischen Patienten unter Behandlung mit Carbamazepin ein gesteigertes Risiko für die Entwicklung eines Stevens-Johnson-Syndroms anzeigt. Der PGxPredict: CLOZAPINE Test wurde für die HLA-DQB1-Genvariation für die Vorhersage des Agranulozytose-Risikos entwickelt. Der Test wurde jedoch aufgrund zwar hoher Spezifität (98,4%), aber geringer Sensitivität (21,5%) eingestellt. 5-HTR2C, Melanocortin-4-Rezeptor (MC4R), Neuropeptid Y (NPY), Cannabinoid-Rezeptor-1 (CNR1) und Leptin-Gen-Variationen scheinen prädiktiv für die Gewichtszunahme unter Antipsychotika zu sein. Gut replizierbare Gen-Variationen wurden bei Dystonie/tardiver Dyskinesie durch Antipsychotika beschrieben: Variationen im RGS2 (Regulator der G-Protein-2-Signalgebung), ein Gen, welches Dopamin-Rezeptor-Signal-Transduktionen moduliert, sowie Variationen im Serotonin-Rezeptor-Gen HTR2C und möglicherweise auch HTR2A. Eine Variation im Serotonin-Rezeptor-Gen HTR1A (rs6295; C-1019G) war durchgängig in Verbindung mit dem antipsychotischen Therapieansprechen bezüglich der Negativsymptomatik von schizophrenen Patienten beschrieben.

Zur neuropsychopharmakologischen Therapieleitung berücksichtigt TDM pharmakodynamische und pharmakokinetische Aspekte. Es muss geprüft werden, (1) ob die Arzneistoff-Konzentration innerhalb des orientierenden therapeutischen Bereiches ist, sodass die therapeutische Wirksamkeit und eine akzeptable Verträglichkeit erwartet werden kann und (2) ob die Arzneistoff-Konzentration im Blut zu der verschriebenen Dosis passt um herauszufinden, ob die Medikation wie verschrieben eingenommen wurde und/oder ob pharmakokinetische Besonderheiten vorliegen. Deshalb muss zwischen therapeutisch effektiven und zu erwartenden dosisbezogenen Arzneistoff-Konzentrationen unterschieden, und beide bei der Beurteilung der TDM-Ergebnisse berücksichtigt werden [17, 18]. Des Weiteren ermöglicht die Bestimmung der Metabolit zu Muttersubstanz Ratio und eine Probearzneistoff-Phänotypisierung die Evaluation des individuellen pharmakokinetischen Phänotypen.

Das Massenwirkungsgesetz besagt, dass alle pharmakologischen Effekte konzentrationsbezogen sind. TDM basiert auf dieser Annahme hinsichtlich therapeutischer Verbesserung und unerwünschten Arzneimittelwirkungen. TDM setzt auch voraus, dass es einen Blutkonzentrationsbereich des Wirkstoffs, den sogenannten „therapeutischen Referenzbereich“, gibt, der durch maximale Effektivität bei ausreichender Verträglichkeit und Sicherheit gekennzeichnet ist. Studien über die Beziehungen zwischen Arzneistoff-Konzentrationen im Blut und klinischer Besserung haben dieses Konzept seit den 60er-Jahren für Lithium, trizyklische Antidepressiva und Antipsychotika der ersten Generation unterstützt. Systematische Übersichtsarbeiten und Metaanalysen, die auf entsprechend angelegten Studien beruhen, haben überzeugend nachgewiesen, dass es eine signifikante Beziehung zwischen Blutkonzentration und klinischer Wirkung für Nortriptylin, Imipramin und Desipramin gibt [3]. Eine Metaanalyse von 45 Studien hat für Amitriptylin als Modellverbindung gezeigt, dass verschiedene statistische Ansätze zu nahezu identischen therapeutischen Referenzbereichen führten. Für neue Antipsychotika wie Aripiprazol, Olanzapin oder Risperidon wurde ebenfalls eine enge Beziehung zwischen Arzneistoff-Konzentration im Blut und klinischer Wirksamkeit detektiert.

Der therapeutische Referenzbereich ist ein essenzieller Zielbereich für die TDM-geleitete Pharmakotherapie. Seine Abschätzung erfordert die Bestimmung einer unteren und oberen Grenze von therapeutisch effektiven und verträglichen Arzneistoff-Konzentrationen im Blut. Eine generell akzeptierte Methode zur Abschätzung dieser Grenzen existiert nicht, und methodische Einschränkungen wie Therapieansprechen auf Placebo oder Therapieresistenz müssen berücksichtigt werden [35]. PET-Studien waren sehr hilfreich, um die Grenzen für Antipsychotika und Antidepressiva zu definieren. Diese Technik ist jedoch sehr teuer und nur in wenigen Zentren verfügbar. Studien mit fixer Dosis sind der angemessenste Weg, um therapeutische Referenzbereiche zu bestimmen. Die Angabe von therapeutisch wirksamen Arzneistoff-Konzentrationen im Blut ist jedoch bisher nicht gesetzlich für die Arzneistoff-Zulassung vorgeschrieben. Wir raten dringend, TDM im Entwicklungsprozess neuer Arzneistoffe während der klinischen Prüfung zu implementieren.

Für den Begriff „therapeutischer Referenzbereich“ (Kasten) existieren viele Synonyme, unter anderem „therapeutisches Fenster“, „therapeutischer Bereich“, „optimale Plasma-Konzentration“, „effektive Plasma-Konzentration“, „Zielkorridor“, „Zielkonzentration“ oder „orientierender therapeutischer Bereich“, der Begriff, der im ersten TDM-Konsensus angewandt wurde [3]. Die AGNP-TDM-Gruppe entschied sich 2011, den Begriff „therapeutischer Referenzbereich“, in Übereinstimmung mit den TDM-Leitlinien für Antiepileptika [30], und den Begriff „Arzneistoff-Konzentration im Blut“ zu nutzen, der gleichgesetzt werden kann mit den Begriffen „Plasma-Konzentration“, „Serum-Konzentration“, „Plasmaspiegel“, „Serumspiegel“ oder „Blutspiegel“.

Die in Tabelle 4 gelisteten therapeutischen Referenzbereiche sind evidenzbasiert ermittelt worden und wurden aus der Literatur durch die oben beschriebene strukturierte Überprüfung abgeleitet. Für nur 17 neuropsychiatrische Arzneistoffe wurden in der Literatur therapeutische Referenzbereiche aus randomisierten, klinischen Studien gefunden. Für die meisten Arzneistoffe wurden die Referenzbereiche aus Studien mit therapeutisch wirksamen Dosierungen abgeleitet. Die in Tabelle 4 gelisteten Referenzbereiche sind in der Regel jene für die primäre Indikation. Einige Medikamente sind jedoch für verschiedene Indikationen zugelassen. Zum Beispiel werden Antidepressiva auch für die Behandlung von Angstzuständen oder Zwangserkrankungen sowie chronischem Schmerz eingesetzt, und Antipsychotika sind zugelassen für die Behandlung von affektiven Störungen. Für diese Indikationen existieren bislang nur wenige Informationen bezüglich einer optimalen Arzneistoff-Konzentration im Blut. Ausnahmen sind Carbamazepin, Lamotrigin und Valproinsäure (Valproat), die deshalb zweimal in Tabelle 4 aufgeführt sind. Therapiebegleitende Studien sind angelaufen, um therapeutische Referenzbereiche für Kinder und Jugendliche zu evaluieren [11, 16]. Für Alterspatienten besteht dringender Bedarf, ähnliche Studien zukünftig durchzuführen.

Wann immer möglich sollte die untere Grenze des therapeutischen Bereichs eines Arzneistoffs auf Studien über die Beziehung zwischen der Blutkonzentration und der klinischen Wirksamkeit basieren. Unterhalb dieser Grenze werden im Vergleich zu einer Placebo-Behandlung keine signifikanten therapeutischen Effekte erwartet. Das optimale Studiendesign für die Bestimmung der unteren Grenze des therapeutischen Bereichs ist eine randomisierte, prospektive kontrollierte Doppelblind-Studie, in der Patienten mit Dosierungen, die zu einem definierten Blutkonzentrationsbereich des Arzneistoffs führen, behandelt werden. Ein nahezu optimales Studiendesign wurde von Van der Zwaag und Kollegen an mit Clozapin behandelten Patienten angewandt. Clozapin-Konzentrationen im Blut wurden in drei verschiedene Bereiche titriert, 50 bis 150 ng/ml, 200 bis 300 ng/ml oder 350 bis 450 ng/ml. In Vergleich zu niedrigen Clozapin-Konzentrationen wurde bei Patienten mit mittleren und hohen Blutkonzentrationen eine Überlegenheit der Wirksamkeit von Clozapin gefunden. Eine ähnliche Studie wurde mit Imipramin und Mirtazapin durchgeführt. Solche Studien sind jedoch eine beträchtliche logistische Herausforderung. Studien mit fixer Dosis werden daher für die Bestimmung der unteren Grenze des therapeutischen Referenzbereichs bevorzugt.

Für die Abschätzung der Schwellenwerte der therapeutischen Referenzbereiche hat sich die „Receiver Operating Characteristics“-(ROC-)Analyse als hilfreich erwiesen. Ein ROC-Plot ermöglicht die Identifizierung eines Cut-off-Wertes, der Responder von Non-Respondern unterscheidet und dabei die Sensitivität und Spezifität des Parameters „Arzneistoff-Konzentration im Blut“ schätzt. Die Nützlichkeit der ROC-Analyse wurde für eine Reihe antipsychotischer und antidepressiver Medikamente nachgewiesen.

In der ersten Studie über TDM in der Psychiatrie wurde für Nortriptylin eine U-förmige Beziehung zwischen Blutkonzentration und klinischer Wirkung detektiert. Dem Fehlen einer Wirkung bei hohen Konzentrationen wurde der Wirkungsmechanismus des trizyklischen Antidepressivums auf monoaminerge Neurone zugeschrieben. Gemäß aktuellem Wissen scheint es jedoch wahrscheinlicher, dass die reduzierte Besserung bei hohen Nortriptylin-Konzentrationen auf der höheren Wahrscheinlichkeit für Nebenwirkungen beruht. Die Obergrenze des therapeutischen Bereichs ist daher meist definiert aufgrund des gesteigerten Risikos für unerwünschte Arzneimittelwirkungen, auch in diesen Leitlinien. Ein Zusammenhang mit Arzneistoff-Konzentrationen im Blut wurde für motorische Symptome von Antipsychotika und für unerwünschte Effekte von trizyklischen Antidepressiva gezeigt. Für Paroxetin wurde ein Zusammenhang mit dem Auftreten eines Serotonin-Syndroms gefunden. Für Citalopram wurde nachgewiesen, dass unerwünschte Arzneimittelwirkungen invers mit der Arzneistoff-Clearance korrelieren. Für viele Neuropsychopharmaka, gelistet in Tabelle 4, fehlen jedoch verwertbare Daten über den Zusammenhang zwischen Blutkonzentration und der Inzidenz von Nebenwirkungen. Fallberichte über Verträglichkeitsprobleme oder über Vergiftungen können oft nicht verwendet werden, da Messungen der Arzneistoff-Konzentration im Blut fehlen. Sporadische Berichte über Todesfälle und Vergiftungen sind von begrenztem Wert. Die meisten letalen Arzneistoff-Konzentrationen im Blut, von denen berichtet wurde, liegen weit über den Arzneistoff-Konzentrationen, die mit einer maximalen therapeutischen Wirkung verbunden sind. Post-mortem-Umverteilung von Arzneistoffen aus dem bzw. in das Blut kann außerdem zu dramatischen Veränderungen der Blutkonzentrationen führen, wobei die Richtung der Veränderung nicht allgemein vorhersagbar ist. Aufgrund dieser Limitierungen ist die Abschätzung eines oberen Schwellenwerts, oberhalb dessen die Verträglichkeit abnimmt oder das Risiko einer Vergiftung erhöht ist, schwieriger als die Einschätzung der unteren Schwelle, vor allem für Arzneistoffe mit einem breiten therapeutischen Index, wie SSRI. Deshalb beziehen sich viele obere therapeutische Referenzbereiche, die in Tabelle 4 gelistet sind, auf Konzentrationen, bei denen eine maximale Wirksamkeit angenommen wird. In diesen Leitlinien wurden die oberen Bereiche zumeist durch Berechnung der zu erwartenden dosisbezogenen Arzneistoff-Konzentration im Blut unter zugelassenen Maximaldosen ermittelt.

Alle therapeutischen Referenzbereiche, die in Tabelle 4 gelistet sind, sind bevölkerungsbezogen. Die Populations-abgeleiteten Bereiche stellen deskriptive statistische Werte dar, die nicht notwendigerweise auf alle Patienten übertragbar sind. Eine optimale Neuropsychopharmakotherapie sollte versuchen, den „individuellen, optimalen therapeutischen Konzentrationsbereich“ eines Patienten für die Therapieleitung zu identifizieren [34], indem beispielsweise der Blutspiegel nach eingetretener Besserung gemessen wird. Darüber hinaus kann es vorkommen, dass der Schweregrad der psychischen Erkrankung die optimale Arzneistoff-Konzentration beeinflusst. Für Lithium wurde gezeigt, dass der empfohlene Konzentrationsbereich davon abhängt, ob der Patient in einer akuten manischen Phase ist oder ob er eine Erhaltungstherapie benötigt. Gaertner und Kollegen detektierten individuelle, optimale Clozapin-Konzentrationen im Blut in Phasen der stabilen Remission der Patienten. Damit war bekannt, welche Konzentration zur Erhaltungstherapie vonnöten ist. Sie fanden heraus, dass ein hohes Rückfallrisiko besteht, wenn die Arzneistoff-Konzentration während der Erhaltungstherapie um 40% oder mehr sinkt.

Wenn neue Arzneistoffe zugelassen werden, ist es für die TDM-gestützte Therapieleitung von großem Nachteil, dass therapeutische Referenzbereiche unklar sind. Die Abschätzung von therapeutischen Referenzbereichen ist für eine Arzneistoff-Zulassung nicht gefordert, und deshalb werden sie so gut wie nie ermittelt. Um trotzdem ein aussagekräftiges TDM durchführen zu können, empfehlen wir bei unbekanntem therapeutischem Referenzbereich die Generierung eines vorläufigen Referenzbereichs.

Für die meisten in Tabelle 4 gelisteten Neuropsychopharmaka können die Blutkonzentrationen mit einem erhöhten Risiko für Toxizität in der Regel sehr viel höher als der obere Grenzwert des therapeutischen Referenzbereichs sein. Für die vorliegenden Leitlinien wurde jeweils eine „Warnschwelle für das Labor“ definiert (Kasten).

Für die Interpretation von TDM-Ergebnissen existiert neben dem therapeutischen Referenzbereich ein zweiter Konzentrationsbereich, der berücksichtigt werden sollte: der sogenannte dosisbezogene Referenzbereich. Die Anwendung des therapeutischen Referenzbereichs basiert auf einem pharmakodynamischen Ansatz, der dosisbezogene Referenzbereich auf einem pharmakokinetischen Ansatz. Der dosisbezogene Referenzbereich beschreibt den Arzneistoff-Konzentrationsbereich, der bei der verabreichten Dosis theoretisch zu erwarten ist. Ein einfaches Verfahren, um den Erwartungsbereich zu ermitteln, ist die Berechnung der mittleren Konzentration im Steady-State (C_av [av: average]) aus pharmakokinetischen Daten, die bevorzugt an einer Patientengruppe ohne Komedikation oder pharmakokinetische Besonderheiten („normale“ Patienten) erhoben wurden. Berechnet werden kann C_av aus täglicher Erhaltungsdosis (Dm), Dosisintervall (di), totaler Clearance (CL) und Bioverfügbarkeit (F):

C_av =(Dm/di) × (F/CL) (1)

Dosis und Dosisintervall kann man der Verschreibung entnehmen, und pharmakokinetische Parameter sind aus pharmakokinetischen Studien verfügbar. Anhand der täglichen Dosis (1 mg/24 Stunden=1000000 ng/1440 min) und der Standardabweichung (SD) der totalen, scheinbaren Clearance (ml/min), die ebenfalls in der Literatur beschrieben ist, kann man die durchschnittliche C_av±SD (ng/ml) anhand der Gleichung (1) berechnen. Für die Berechnung müssen die Dimensionen der verschiedenen Parameter berücksichtigt werden, und alle Dosen müssen in ng konvertiert werden, alle Volumina in ml und Zeitintervalle in Minuten. Beispiel: Wurde ein CL/F-Wert von 100±50 ml/min und somit ein Variationskoeffizient von 50% berichtet, so beträgt C_av 139±69 ng/ml für eine Dosis von 20 mg/Tag [(20000000 ng/1440 min) × 1/(100 ml/min)=139 ng/ml]. Der C_av±SD-Bereich erstreckt sich von 69 bis 208 ng/ml.

Bei einem Dosisintervall von 24 Stunden, das heißt einer einmal täglichen (quaque die, q.d.) Einnahme, wurde der C_av±SD-Bereich als dosisbezogener Referenzbereich von Haen und Kollegen vorgeschlagen [17, 18]. Der Durchschnitt–SD ist die untere und der Durchschnitt+SD die obere Grenze dieses Bereichs. Statistisch gesehen enthält der Bereich 68% der Konzentrationen, die unter normalen Bedingungen im Blut von normalen Personen (18 bis 65 Jahre) zu erwarten sind. Für die Leitlinien von 2011 [20] wurden Daten über die scheinbare totale Clearance (CL/F)±SD für 83 Neuropsychopharmaka aus der Literatur extrahiert. Dosisbezogene Referenzbereiche können anhand Multiplikation der berechneten Faktoren inklusive SD mit der täglichen Dosis berechnet und für die Interpretation der TDM-Ergebnisse verwendet werden (siehe Tab. 5).

Wenn die Arzneistoff-Konzentration eines Patienten, gemessen anhand TDM, innerhalb des dosisbezogenen Referenzbereichs liegt, wird die Konzentration als „wie erwartet“ definiert. Konzentrationen oberhalb oder unterhalb des Bereichs weisen auf mögliche Besonderheiten hin, unter anderem (partielle) Non-Adhärenz, Arzneimittel-Interaktionen, genetische Polymorphismen von Arzneistoff-metabolisierenden Enzymen oder Funktionsstörungen von Arzneistoff-abbauenden Organen.

Mit dem Konzept des dosisbezogenen Referenzbereichs wurden bisher unzureichend adhärente Patienten oder Patienten mit pharmakokinetischen Besonderheiten identifiziert [17]. Die Gleichung mit der durchschnittlichen Steady-State-Konzentration ist zuverlässig und brauchbar, wenn die Eliminationshalbwertszeit der Arzneistoffe (t_1/2) lang im Vergleich zum Dosisintervall ist. Wenn die t_1/2 jedoch kurz und das Dosisintervall länger als die t_1/2 ist, sind die anhand von Gleichung (1) berechneten Werte nur unzureichend prädiktiv für die anhand von TDM gemessenen C_min-Werte. Dieses Problem ist in Abbildung 3 für Valproinsäure dargestellt, die eine t_1/2 von 14 Stunden besitzt und einmal oder zweimal pro Tag eingenommen wird.

Unter einer täglichen Dosis von 900 mg beträgt der nach Gleichung (1) berechnete dosisbezogene Referenzbereich von Valproinsäure unabhängig vom Dosisintervall 94±35 µg/ml. Die Konzentration-Zeit-Kurven zeigen jedoch, dass die Talspiegelkonzentrationen niedriger als C_av, 49±15 µg/ml, sind, wenn das Dosisschema eine Einmalgabe von 900 mg/Tag ist. Wenn die Dosis zweimal täglich zu je 450 mg gegeben wird, beträgt die Konzentration 69±25 µg/ml. C_av-Bereiche passen zu den C_min-Bereichen für Dosisintervalle <14 Stunden. Deshalb wurden C_av-Bereiche als passende Prädiktoren für eine zu erwartende Arzneistoff-Konzentration im Blut angesehen. Unter einer Einmaldosis ist die durchschnittliche C_min 24 Stunden nach der letzten Dosis jedoch 54% geringer als die durchschnittliche C_av. Wie beispielhaft anhand von Valproinsäure erklärt wurde, muss diese Limitierung bei Anwendung von Gleichung (1) zur Berechnung des dosisbezogenen Referenzbereichs berücksichtigt werden. In Abhängigkeit von dem Dosisintervall kann diese Limitierung auch für Arzneistoffe wie Duloxetin, Paroxetin, Venlafaxin, Amisulprid, Paliperidon, Quetiapin, Lithium, Zopiclon, Atomoxetin oder Naltrexon relevant sein. Die berechneten Werte sind mehr als 30% niedriger für C_min als für C_av, wenn die Dosisintervalle länger als die t_1/2 sind. Insgesamt wurde dies für 32% der in Tabelle 5 gelisteten Arzneistoffe gefunden.

Zudem existiert eine weitere wichtige Limitierung bezüglich C_av-basierten Berechnungen. Die Validität der dosisbezogenen Referenzbereiche kann nicht einfacherweise durch Messungen geprüft werden, da TDM auf der Messung von minimalen Arzneistoff-Konzentrationen (C_min) im Blut (Talspiegeln) beruht. C_av ist definiert als die Fläche unter der Blut-Konzentration-versus-Zeit-Kurve (Area under the time to concentration curve, AUC), geteilt durch das Dosisintervall. C_av kann also, anders als C_min, nicht einem bestimmten Zeitpunkt zugeordnet werden, was notwendig für die Festlegung des Zeitpunkts der Venenpunktion wäre. Eine weitere Limitierung von C_av-basierten Berechnungen ist die Vernachlässigung von Fluktuationen von Arzneistoff-Konzentrationen über den Tag hinweg, was wichtig sein kann für die Effektivität und Verträglichkeit eines Arzneistoffs.

Aufgrund dieser Limitierungen wurde entschieden, die Berechnung der dosisbezogenen Referenzbereiche für dieses Update zu modifizieren. Die Details hierzu sind in der englischen Version beschrieben. Die Neuberechnungen basieren auf einer Erweiterung von Gleichung (1) und der Anwendung der Bateman-Funktion.

Abgeleitet vom ursprünglichen Konzept des dosisbezogenen Referenzbereichs für durchschnittliche Arzneistoff-Konzentrationen [18] ist der dosisbezogene Referenzbereich nun definiert als Bereich für minimale („Talspiegel“)-Konzentrationen.

Der dosisbezogene Referenzbereich dient der Identifikation von pharmakokinetisch auffälligen Patienten. Wenn ein TDM ausgeführt wird, sollte die vom Labor gemessene und berichtete Arzneistoff-Konzentration mit theoretisch zu erwartenden Werten, berechnet mit Angaben der Tabelle 5 in diesen Leitlinien (siehe auch Fälle im Folgenden), verglichen werden. Insofern die Arzneistoff-Konzentration eines Patienten innerhalb des zu erwartenden dosisbezogenen Referenzbereichs liegt, kann die Konzentration als „normal“ angesehen werden, das heißt, die Konzentration stimmt überein mit der verschriebenen Dosis. Konzentrationen oberhalb oder unterhalb des erwarteten durchschnittlichen ± SD-Bereichs sind Signale für potenzielle pharmakokinetische Besonderheiten, beispielsweise (partielle) Non-Adhärenz, Arzneimittel-Interaktionen, genetische Polymorphismen von Arzneistoff-metabolisierenden Enzymen oder Erkrankungen von Organen, die Arzneistoffe verstoffwechseln. Im klinisch pharmakologischen TDM-Kommentar (s. unten) sollten die vorgeschlagenen Gründe für die Abweichung erklärt und die Gründe hierfür abgeklärt werden.

Das Verhältnis der Arzneistoff-Konzentration zur Dosis (C_min/D, abgekürzt als C/D) ist ein weiterer Parameter, um pharmakokinetische Besonderheiten zu identifizieren [19]. C/D kann leicht aus TDM-Daten berechnet werden, indem die Arzneistoff-Talspiegelkonzentration im Steady-State durch die eingenommene Dosis des Patienten geteilt wird. C/D-Quotienten stehen in inversem Zusammenhang zur totalen Clearance. Ein hoher C/D-Quotient deutet auf eine geringe, ein niedriger C/D-Quotient auf eine schnelle Arzneistoff-Clearance hin.

C/D-Quotienten werden angewendet, um Arzneimittel-Interaktionen zu identifizieren, indem verschiedene Patientengruppen miteinander verglichen werden. Jerling und Mitarbeiter analysierten intraindividuelle C/D-Quotienten von Amitriptylin und Nortriptylin und detektierten interagierende Effekte von Levomepromazin, Perphenazin und Carbamazepin. Sie zeigten dies anhand von Werten mit und ohne die entsprechenden Begleitsubstanzen und bekräftigen mit dieser Studie frühere C/D-Ergebnisse. Wiederholte Messungen der C/D-Quotienten im selben Patienten sind auch hilfreich zur Detektion von (partieller) Non-Adhärenz zur Medikation, wie anhand von Clozapin gezeigt wurde. Die intraindividuelle Variabilität der C/D sollte unter 20% liegen. Eine Variabilität über 20% weist auf Adhärenzprobleme, pharmakokinetische Alterationen aufgrund Arzneimittel-Interaktionen oder auf Interaktionen zwischen Nahrungsmitteln oder einer Erkrankung und einem Arzneistoff hin.

Der C/D-Quotient kann auch angewandt werden, um die benötigte Dosis zum Erreichen einer gewünschten Zielkonzentration des Arzneistoffs im Blut abzuschätzen. Wenn beispielsweise ein C/D-Quotient von 0,5 (ng/ml)/mg gemessen wurde und der therapeutische Referenzbereich des Arzneistoffs ist 30 bis 100 ng/ml, wird eine tägliche Dosis von 60 bis 200 mg benötigt, um den therapeutischen Referenzbereich zu erreichen.

Die Biotransformation von Neuropsychopharmaka anhand von Phase-I-Enzymen kann zu Metaboliten mit ähnlichen oder unterschiedlichen pharmakodynamischen Eigenschaften in Vergleich zur Muttersubstanz führen. Beispiele für Metaboliten mit ähnlichen Eigenschaften sind Nortriptylin (Muttersubstanz Amitriptylin), N-Desmethyldoxepin (Muttersubstanz Doxepin), Desipramin (Muttersubstanz Imipramin), Norfluoxetin (Muttersubstanz Fluoxetin), O-Desmethylvenlafaxin (Muttersubstanz Venlafaxin) oder 9-Hydroxyrisperidon (Muttersubstanz Risperidon). Für diese Arzneistoffe ist die Summe der Konzentrationen von Muttersubstanz und aktivem Metaboliten, das heißt die aktive Fraktion, für die Dosisfindung anhand von TDM relevant. Beispiele für Metaboliten mit unterschiedlichen pharmakodynamischen Eigenschaften in Vergleich zur Muttersubstanz sind Carbamazepin-10,11-epoxid (toxischer als Carbamazepin), N-Desmethylclomipramin (noradrenerge Aktivität), N-Desmethylclozapin (cholinomimetische Aktivität) oder N-Desalkylquetiapin (noradrenerge Aktivität). Die Hauptmetaboliten von Olanzapin, Sertralin oder Citalopram tragen wahrscheinlich nicht zur Wirksamkeit und Verträglichkeit der Muttersubstanz bei. Es ist umstritten, ob das Monitoring der Metaboliten sinnvoll ist, wenn die Metaboliten keine pharmakodynamische Aktivität besitzen. Für eine pharmakokinetische Beurteilung kann die Messung von aktiven und inaktiven Metaboliten jedoch informativ sein. Das Metabolit-zu-Muttersubstanz-Verhältnis (MPR [metabolite to parent compound ratio]) ist ein direktes Maß der Aktivität von metabolischen Enzymen in vivo [8]. Wenn ein bestimmtes CYP-Isoenzym hauptsächlich die Phase-II-Reaktion bestimmt, reflektiert das MPR den Phänotyp dieses CYP-Enzyms (Tab. 6 und Kasten). Das MPR erlaubt die Identifizierung eines abnormalen Metabolismus, der beispielsweise durch pharmakokinetische Interaktionen oder genetische Besonderheiten verursacht wird. Für Venlafaxin und Risperidon ist ein niedriges MPR indikativ für einen PM-Genotyp von CYP2D6. Der PM-Genotyp kann vom EM mit einer Sensitivität von 91% unterschieden werden. Eine hohe MPR ist indikativ für eine beschleunigte enzymatische Aktivität und somit für einen UM-Metabolisiererstatus. Des Weiteren können enzyminduzierende Effekte, beispielsweise von CYP1A2 aufgrund Zigarettenrauch, anhand eines MPR steigernden Effekts identifiziert werden. Für Sertralin wurde gezeigt, wie das MPR von N-Desmethylsertralin zu Sertralin genutzt werden kann, um die Adhärenz der Patienten zu der Medikation zu prüfen [36].

Wenn das MPR zur Charakterisierung des metabolischen Phänotyps eines Patienten genutzt wird, müssen Störfaktoren gut kontrolliert werden, um falsche Schlussfolgerungen zu vermeiden. Insbesondere der korrekte Zeitpunkt der Blutentnahme ist entscheidend, wenn die Muttersubstanz und der Metabolit unterschiedliche Eliminationshalbwertszeiten besitzen.

Die Validität des MPR, um CYP-Genvarianten vorherzusagen, wurde für Risperidon und Venlafaxin in verschiedenen Studien bewiesen. Für Risperidon und seinen Metaboliten 9-Hydroxyrisperidon beträgt die Grenze des MPR zur Unterscheidung zwischen CYP2D6-EM und -PM 1,0. Für das Antipsychotikum war die Sensitivität 91%, die Spezifität 86% und der positive, prädiktive Wert 35%, während der negative prädiktive Wert 99% betrug. Ähnliche Ergebnisse wurden für Venlafaxin und den Hauptmetaboliten O-Desmethylvenlafaxin gefunden. Eine Grenze (Cut-off) des MPR von 1,0 hatte eine Sensitivität von 93%, eine Spezifität von 86%, einen positiven prädiktiven Wert von 40% und einen negativen prädiktiven Wert von 99%. Um UM und EM zu unterscheiden, ist der MPR-Wert weniger sensitiv. Phänotypen dieser Genotypen überlappen. Diesbezüglich sollte berücksichtigt werden, dass die CYP2D6-Genotypisierung nur 30% der UM-Phänotypen erklärt. Trotz solcher Limitierungen empfehlen wir die Bestimmung des MPR für die Charakterisierung des metabolischen Phänotyps eines Patienten.

Der pharmakokinetische Phänotyp wird mithilfe eines Testsubstrats, einer sogenannten „probe drug“ gemessen. Die Tests wurden in der Vergangenheit vorgestellt, als beobachtet wurde, dass der Metabolismus von Arzneistoffen genetisch bestimmt wird. Dies wurde für zahlreiche Arzneistoffe herausgefunden, beispielsweise Debrisoquin, Mephenytoin, Spartein und auch für das Antidepressivum Nortriptylin. Die systematische Forschung identifizierte Substanzen, die bevorzugt von bestimmten CYP-Enzymen metabolisiert werden. Anhand dieser Kenntnisse wurden Phänotypisierungs-Tests entwickelt und mit spezifischen Testsubstraten validiert, beispielsweise Coffein für CYP1A2, Efavirenz für CYP2B6, Losartan oder Tolbutamid für CYP2C9, Omeprazol oder Mephenytoin für CYP2C19, Dextromethorphan, Debrisoquin oder Metoprolol für CYP2D6, Midazolam oder Erythromycin für CYP3A4 und Chlorzoxazon für CYP2E1 [22]. Personen nehmen diese Testsubstrate in einer möglichst pharmakodynamisch ineffektiven Dosis ein, und die Konzentrationen der Muttersubstanz und Metaboliten, metabolisiert durch die Indikatorreaktion, werden bestimmt. Die Konzentrationen oder Quotienten der Konzentrationen reflektieren die In-vivo-Aktivität der jeweiligen CYP-Enzyme. Fortschritte in der Arzneistoff-Analyse anhand der Massenspektrometrie ermöglichten die Anwendung von Cocktails, die sechs oder mehr Testsubstrate enthielten. Sie erlauben die Quantifizierung der Aktivität von verschiedenen Isoenzymen anhand eines Tests. Eine praktische Idee für Phänotypisierungs-Tests war die Messung der optimalen Dosis von einem bestimmten Arzneistoff. Solche Untersuchungen waren bisher jedoch nicht erfolgreich. Da nur wenige Arzneistoffe von einem einzigen Isoenzym metabolisiert werden, ist es schwierig, die optimale Dosis anhand von Phänotypisierungs-Tests zu berechnen. Angemessener ist die Analyse der Konzentration des verschriebenen Arzneistoffes, das heißt die Anwendung von TDM für die Dosisfindung. Phänotypisierungs-Tests sind jedoch gut etabliert, um pharmakokinetische Interaktionen zu untersuchen, bevorzugt während der Entwicklungsphase eines Arzneistoffs. Wenn In-vitro-Daten Hinweise für CYP-inhibitorische oder -induzierende Eigenschaften eines Arzneistoffs liefern, ist eine Phänotypisierung für dessen Klärung empfohlen. Darüber hinaus kann eine Phänotypisierung als Add-on hilfreich für TDM sein. Mit Coffein als Test-Substanz konnten die CYP1A2 induzierenden Effekte von Zigarettenrauch charakterisiert werden. Des Weiteren konnte gezeigt werden, dass der induzierende Effekt bereits vier Tage nach dem Konsum der letzten Zigarette verschwunden ist.

Tabelle 7 präsentiert eine Liste der Indikationen für TDM in der Psychiatrie und Neurologie. Die Gültigkeit dieser Angaben muss im Einzelfall individuell geprüft und bewertet werden. Ähnlich wie bei allen diagnostischen Tests sollte TDM nur angefordert werden, wenn das Ergebnis eine Antwort auf eine klar definierte Fragestellung liefern kann.

Für Arzneistoffe mit gut definierten therapeutischen Referenzbereichen oder mit einem engen therapeutischen Index ist es sinnvoll, Blutspiegel für die Dosisfindung nach initialer Verschreibung und nach einer Dosisänderung zu messen. Auch ohne ein spezifisches Problem gibt es genügend Nachweise, dass TDM positive Effekte für Patienten erzielt, die mit folgenden Arzneistoffen behandelt werden: Lithium, trizyklische Antidepressiva, verschiedene Antipsychotika oder Antikonvulsiva (Tab. 4). Für Lithium ist TDM aus Gründen der Sicherheit zwingend geboten.

Probleme mit der Adhärenz (Non-Adhärenz, partielle Adhärenz) – ein politisch korrekterer Ausdruck als der Begriff „Compliance“, da „Adhärenz“ voraussetzt, dass der Patient hierarchisch gleicher Partner in der therapeutischen Entscheidung ist – sind in der Pharmakotherapie häufig und kostspielig. Im Durchschnitt werden 50% der Medikamente für chronische Erkrankungen nicht wie verschrieben eingenommen. Bei Patienten mit Schizophrenie und bei Patienten mit unipolaren oder bipolaren Störungen reicht die Häufigkeit von Non-Adhärenz von 10 bis 69% [48]. In einer großen Anzahl (n=15809) an Patienten mit Demenz, die mit Acetylcholinesterase-Inhibitoren behandelt wurden, waren während einer Beobachtungsphase von 12 Monaten nur 34% adhärent. Unvollständige oder totale Non-Adhärenz beeinträchtigt die Wirksamkeit der Behandlung. Ein Bericht der Weltgesundheitsorganisation legt nahe, dass eine Verbesserung der Adhärenz einen größeren Einfluss auf den therapeutischen Erfolg haben kann als irgendeine Verbesserung spezifischer medizinischer Behandlungen. Methoden zur Messung der Adhärenz beinhalten unter anderem Pillenzählen, Hinzufügen gefärbter, im Urin detektierbarer Substanzen, Interview mit Patienten oder Urteil des behandelnden Arztes bezüglich der Adhärenz. Studien haben jedoch gezeigt, dass Ärzte die Adhärenz ihrer Patienten nicht verlässlich vorhersagen können. Die Messung von Arzneistoff-Konzentrationen im Blut ist vorteilhaft gegenüber anderen Methoden, da diese Methode dem behandelnden Arzt anzeigt, ob das Medikament in einer Konzentration vorliegt, die wahrscheinlich für die zu erwartende Besserung der Symptome ausreicht. Bei Patienten mit Epilepsie bestätigte das Monitoring der Arzneistoff-Konzentration häufiger Non-Adhärenz als eine adäquate Kontrolle der Krampfanfälle. Für Antikonvulsiva wurden subtherapeutische Konzentrationen bei den meisten Patienten detektiert, die aufgrund von Krampfanfällen hospitalisiert wurden. Abweichungen vom erwarteten dosisbezogenen Referenzbereich (Tab. 5) geben Hinweise, ob der Patient seine Medikamente genommen hat und/oder ob er ein schneller oder langsamer Metabolisierer ist. Die gleichzeitige Bestimmung der Metaboliten kann zusätzlich klären, ob das Medikament auch kontinuierlich eingenommen wurde. Für die Interpretation müssen jedoch auch mögliche Arzneistoff-Interaktionen mit der Komedikation berücksichtigt werden (Tab. 2 und 3). Reis und Mitarbeiter [36] analysierten die Adhärenz von Sertralin-behandelten Patienten anhand wiederholter Messung der Serum-Konzentrationen von Muttersubstanz und Metaboliten. Variationen des Verhältnisses der Konzentrationen von Norsertralin zu Sertralin waren höchst bezeichnend für versteckte und (partielle) Non-Adhärenz.

Wie erwähnt, listet dieser Konsensus MPR-Werte für 35 Neuropsychopharmaka auf (Tab. 6). Indem man mehrere Blutproben pro Tag entnimmt und die zu erwartende Arzneistoff-Konzentration im Blut berechnet kann unterschieden werden, ob eine niedrige Arzneistoff-Konzentration aufgrund einer reduzierten Bioverfügbarkeit, einem beschleunigten Abbau oder aufgrund mangelnder Adhärenz vorliegt. Ein pharmakokinetisches Modelling der zu erwartenden zeitabhängigen Arzneistoff- und Metabolit-Konzentration im Blut ermöglicht die Identifizierung von verschiedenen Typen der Non-Adhärenz.

Rückfallprävention ist ein wichtiges Ziel der Erhaltungstherapie. Regelmäßiges TDM ist eine sehr kostengünstige Methode, um Rückfälle, die zur Hospitalisierung führen können, zu verhindern. Bei schizophrenen Patienten hat sich gezeigt, dass Schwankungen der Clozapin-Blutspiegel prädiktiv für Rückfälle sind. TDM kann helfen, das Risiko eines Rückfalls zu mindern, indem die Achtsamkeit des behandelnden Arztes bezüglich der Adhärenz des Patienten zur Medikation gesteigert wird.

Wenn eine klinische Verbesserung unter den empfohlenen Dosen nicht ausreichend und das Medikament gut verträglich ist, kann TDM klären, ob die Arzneistoff-Konzentration zu niedrig ist und ob es sinnvoll ist, die Dosis zu erhöhen.

Falls unerwünschte Arzneimittelwirkungen mit einer klinischen Verbesserung unter den empfohlenen Dosen zusammenfallen, kann die Messung der Blutkonzentration klären, ob die Nebenwirkungen mit zu hohen Arzneistoff-Konzentrationen im Blut verbunden sind und daher die Dosis ohne Verlust der Wirksamkeit verringert werden sollte.

Bei der Kombination von Medikamenten, die Inhibitoren oder Induktoren Arzneistoff-metabolisierender Enzyme sind (Tab. 2 und 3), mit einem Arzneistoff, der Substrat des inhibierten oder induzierten Enzyms ist (Tab. 1), sollte die Dosis anhand von TDM bestimmt werden, um Wirkverlust oder Unverträglichkeiten/Intoxikationen aufgrund pharmakokinetischen Arzneimittel-Interaktionen zu vermeiden. Effekte aufgrund von Rauchen sollten berücksichtigt werden, wenn die Patienten mit einem CYP1A2-Substrat behandelt werden, beispielsweise Clozapin, Duloxetin, Olanzapin, Rasagilin oder Ropinirol (Tab. 1).

Bei Patienten mit genetischen Besonderheiten in der Ausstattung mit Enzymen des Arzneimittelabbaus müssen die Dosierungen des Arzneistoffs angepasst oder durch therapeutische Alternativen ersetzt werden. Kirchheiner (Stingl) und Kollegen [39, 40] berechneten aufgrund pharmakokinetischer und pharmakodynamischer Erkenntnisse Dosen für PM oder UM von CYP2D6. Diese Dosisanpassungen, basierend auf pharmakogenetischer Evidenz, wurden von internationalen Konsortien weiterentwickelt, zum Beispiel vom Pharmacogenetic Clinical Implementation Consortium (CPIC), und evidenzbasierte Leitlinien wurden entwickelt, wie die Therapie im Falle einer pharmakogenetischen Variante für Trizyklika und SSRI angepasst werden muss. Doch selbst im Falle eines bestätigten abnormen CYP-Genotyps wird TDM empfohlen, da die meisten CYP-Isoenzyme nicht substratspezifisch sind und die Genotypisierung nur grob vorhersagen kann, in welchem Umfang sich Blutspiegel beim individuellen Patienten ändern.

Bei einer Pharmakotherapie von schwangeren oder stillenden Frauen sollte sichergestellt werden, dass die Arzneistoff-Konzentration im Blut innerhalb des therapeutischen Referenzbereichs ist, um das Risiko eines Rückfalls auf der Seite der Mutter und auf der anderen Seite die Medikamenten-Exposition des Fötus bzw. des Kindes zu minimieren [9]. Die renale Clearance und die Aktivität der CYP-Isoenzyme 2A6, 2C9, 2D6 und 3A4 sowie der Uridin-5’-diphosphat Glucuronosyltransferase (UGT) 1A4 und 2B7 sind während der Schwangerschaft erhöht, während die Aktivitäten von CYP1A2 und 2C19 und N-Acetyltransferase 2 (NAT2) verringert sind. TDM sollte bei Schwangeren und/oder Müttern mindestens einmal pro Trimester und innerhalb von 24 Stunden nach der Geburt durchgeführt werden [5, 25].

Viele Neuropsychopharmaka sind nicht für den Einsatz bei Kindern und Jugendlichen zugelassen. Bis heute basieren therapeutische Referenzbereiche der meisten Neuropsychopharmaka auf Studien, die bei Erwachsenen durchgeführt wurden, und Daten über die Korrelation der Arzneistoff-Konzentration mit dem Therapieansprechen oder unerwünschten Arzneimittelwirkungen in der pädiatrischen Bevölkerung sind knapp [10, 47]. Der relative Mangel an klinischen Studien und der daraus resultierende Off-Label-Gebrauch kann zu einem höheren Risiko von Dosisfehlern und unerwünschten Arzneimittelwirkungen führen. Pharmakokinetische und pharmakodynamische Veränderungen während der körperlichen Entwicklung [11] legen nahe, dass Dosierungen und klinische Effekte bei Kindern und Jugendlichen nicht von den evidenzbasierten Daten, die bei Erwachsenen gewonnen wurden, extrapoliert werden können. Die steigende Anzahl an Verschreibungen für pädiatrische Patienten steht in Widerspruch zu diesen Unsicherheiten bezüglich Sicherheit und Wirksamkeit [10], und die Ärzte und Betreuer der Kinder und Jugendlichen tragen demzufolge eine große Verantwortung. Unter diesen Umständen ist TDM dringend für eine individuelle, optimal wirksame und verträgliche Pharmakotherapie empfohlen. Bei Jugendlichen, die unter psychotischen Störungen leiden, ist komorbider Medikamentenmissbrauch sehr verbreitet, und die Adhärenz zu einer antipsychotischen Behandlung ist in der Regel marginal. Daher ist TDM bei diesen Patienten besonders empfohlen.

Die Extrapolation der therapeutischen Referenzbereiche, die auf Daten von Erwachsenen basieren, auf pädiatrische Patienten, insbesondere auf junge Kinder, muss für jede einzelne Substanz untersucht werden, da vorläufige TDM-Studien in der pädiatrischen Neuropsychiatrie divergente Ergebnisse lieferten. Glücklicherweise haben jedoch einige Studien ähnliche therapeutische Referenzbereiche für Kinder und Jugendliche und Erwachsene gezeigt, beispielsweise für Sertralin, Aripiprazol [33] und Fluvoxamin. Für die meisten Arzneistoffe besteht bei Kindern und Jugendlichen nach Einnahme derselben Dosis eine hohe interindividuelle Variabilität der Arzneistoff-Konzentration. Ähnlich wie bei erwachsenen Patienten besteht im Allgemeinen ein Zusammenhang zwischen Dosis und Konzentration. Schließlich gibt es Evidenz, dass bezogen auf das Gewicht höhere Dosen benötigt werden, um Arzneistoff-Konzentrationen innerhalb der Referenzbereiche für Erwachsene zu erzielen. Des Weiteren scheinen sich für Arzneistoffe wie Quetiapin, Clozapin oder Risperidon die Referenzbereiche von denen für Erwachsene zu unterscheiden.

Die Implementierung von TDM für Kinder ist jedoch schwieriger als bei Erwachsenen, da insbesondere invasive Probenentnahmen die Kooperation des Patienten voraussetzen. In klinischen Forschungsprojekten untersucht man deshalb die Eignung alternativer Matrizes, beispielsweise Speichel, und schonendere Probennahmetechniken, beispielsweise die Blutfleck-Technik (dried blood-spot). Im Routine-TDM könnte dies Unannehmlichkeiten für pädiatrische Patienten minimieren.

Neben einem Plädoyer für mehr klinische Studien und mehr pharmakokinetisch-pharmakodynamische Studien in Kindern und Jugendlichen ist die aktive und standardisierte Überwachung (d.h. Patienten-Monitoring) von Kindern und Jugendlichen nach Beginn einer Neuropsychopharmakotherapie notwendig. Ein standardisiertes Register, das solche Beobachtungen, Bewertungen und Messungen inklusive TDM von vielen Patienten erfasst, wurde vom TDM-Kompetenznetzwerk für Kinder und jugendliche Patienten [siehe www.tdm-kjp.com] etabliert. Es erfasst Pharmakovigilanzdaten (Evidenz) bezüglich Dosisschemata, Arzneistoff-Konzentrationen im Blut und die Effektivität und Verträglichkeit von Neuropsychopharmaka unter naturalistischen Bedingungen. Dieser Ansatz soll das Risiko, dass pädiatrische Patienten einer ineffektiven oder schlecht verträglichen Pharmakotherapie ausgesetzt werden, minimieren [12].

Für ältere Patienten wird TDM ebenfalls dringend empfohlen [43]. Altern beinhaltet fortschreitende Beeinträchtigungen der funktionalen Reserven mehrerer Organe. Insbesondere die renale Exkretion und die Leberfunktion können sich signifikant verändern. Phase-I-Reaktionen sind wahrscheinlicher in ihrer Funktion beeinträchtigt als Phase-II-Reaktionen. Die glomeruläre Filtration, tubuläre Reabsorption und die Sekretion verändern sich mit zunehmendem Alter, aber auch das Körpergewicht und das Verteilungsvolumen. Die hepatische Clearance kann um bis zu 30% reduziert sein, was primär eher aufgrund eines verminderten hepatischen Blutflusses erklärt werden kann als durch eine Abnahme der Aktivität der metabolisierenden Enzyme. Einigen Autoren zufolge gibt es keine wichtigen, altersabhängigen Veränderungen in der Aktivität von CYP-Isoenzymen, während andere eine leichte Abnahme in der Aktivität von CYP2D6, aber nicht von CYP2C und CYP3A beschreiben. Alterspatienten reagieren häufig überempfindlich auf Arzneistoffe, und Gebrechlichkeit ist ein erhebliches Problem. Sie besitzen ein gesteigertes Risiko für einen Verlust der Homöostase nach Belastungen und eine verminderte Fähigkeit, in einen stabilen Zustand zurückzukehren. Beispielhaft scheint das cholinerge System bei alten Patienten supersensitiv zu sein. Viele Psychopharmaka, zum Beispiel Clozapin, trizyklische Antidepressiva oder Paroxetin, besitzen anticholinerge Eigenschaften. Ihr Gebrauch kann zur Entwicklung eines Delirs führen, zu einer Abnahme kognitiver Funktionen sowie zu weiteren, schweren unerwünschten Arzneimittelwirkungen. Wie für Nortriptylin gezeigt wurde, steigt die anticholinerge Aktivität mit zunehmender Arzneistoff-Konzentration im Blut an und tritt bereits bei therapeutischen Nortriptylin-Konzentrationen im Blut auf. Das erhöhte Risiko für unerwünschte Arzneimittelwirkungen hat dazu geführt, Kriterien für die Identifizierung von potenziell inadäquater Medikation für Alterspatienten zu entwickeln, beispielsweise die Beers-Kriterien, die PRISCUS-Liste [23], STOPP und andere. Auf der anderen Seite sind ältere Patienten häufig mit potenziell nützlichen Arzneistoffen unterversorgt, inklusive Antidepressiva. Darüber hinaus erhöht die Gebrechlichkeit das Risiko weiterer Komorbiditäten und somit auch das Risiko für Polypharmazie, was die Pharmakotherapie bei Alterspatienten zusätzlich erschwert. Schließlich scheinen Off-Label-Verschreibungen von Neuropsychopharmaka für ältere Patienten verbreitet zu sein. Zweifellos sind bisher nur unzureichend Daten bezüglich der Nützlichkeit von TDM in älteren Patienten verfügbar. Infolgedessen gibt es kaum evidenzbasierte Empfehlungen, TDM in dieser Bevölkerungsgruppe durchzuführen, um die medikamentöse Behandlung zu optimieren. „Monitoring“ wird regelmäßig empfohlen, aber diese Empfehlung bedeutet nicht zwangsläufig den Einsatz von TDM.

Bei Personen mit geistiger Behinderung werden häufig Antipsychotika der zweiten Generation angewandt. Praxis-Leitlinien empfehlen TDM für diese Patienten zumindest dann, wenn sie mit Risperidon oder Olanzapin behandelt werden. Aus ethischen und rechtlichen Gründen werden die Patienten mit geistiger Behinderung jedoch aus klinischen Studien ausgeschlossen, obwohl viele von ihnen eine Medikation benötigen. Bei diesen Personen kann es schwierig sein, zwischen krankheits- und medikamentenbedingten Gründen für eine Symptomverschlechterung zu unterscheiden. Deshalb wird TDM als objektives Instrument für die Pharmakotherapie dieser Patienten empfohlen.

Bei Patienten mit gesteigertem C-reaktiven Protein (CRP), was auf eine Entzündung oder Infektion hinweist, und unter Pharmakotherapie mit Clozapin oder Risperidon wird TDM empfohlen, um das Risiko von Intoxikationen aufgrund erhöhter Arzneistoff-Konzentrationen im Blut zu minimieren.

Bei Patienten mit substanzbezogenen Störungen und Abhängigkeitssyndromen sind die verfügbaren Arzneistoffe mit geprüfter Wirksamkeit Kandidaten für TDM [6]. Ihre Arzneistoff-Konzentrationen sind zwischen den Patienten hoch variabel [6]. Bei der Substitution mit Opioid-Agonisten kann eine Überdosis fatale Konsequenzen haben. Des Weiteren ist die Non-Adhärenz-Rate hoch. Die Art der Non-Adhärenz dieser Patienten unterscheidet sich jedoch von anderen Patientengruppen. Patienten mit substanzbezogenen Störungen akzeptieren gewöhnlich die Medikation zur Substitutionstherapie. Aber sie können den Eindruck haben, dass ihre Dosis unzureichend ist, und deshalb höhere Dosen als verschrieben konsumieren oder zusätzlich illegal erworbene Substanzen einnehmen. Andere Patienten brechen die Substitutionstherapie ab. In einer Studie mit Opioid-abhängigen Patienten war eine medizinische Behandlung nur effektiv, sofern sie adhärent mit der Medikation waren. Die Opiat-Agonisten, beispielsweise racemisches Methadon, R-(–)-Methadon (Levomethadon), Buprenorphin mit und ohne Naloxon und Formulierungen mit langsamer Freisetzung von Morphin werden zur oralen Anwendung für die Opioid-Erhaltungstherapie genutzt. In bestimmten Fällen kann i.v. Diacetylmorphin (Heroin) gegeben werden. TDM wird ausdrücklich für Methadon oder R-(–)-Methadon, Buprenorphin und möglicherweise auch für Formulierungen mit langsam freisetzenden Morphin empfohlen. Basierend auf den Arzneistoff-Eigenschaften und den Patienten-Charakteristika wurde die Nützlichkeit von TDM für die Behandlung der Alkoholabhängigkeit mit Arzneistoffen wie Acamprosat, Naltrexon oder Disulfiram und von Opioid-Abhängigen mit Naltrexon bezüglich einer Abstinenz-orientierten Behandlung untersucht [6]. TDM hat das Potenzial, die moderate Wirksamkeit der Therapie zu steigern, und ermöglicht die Detektion von pharmakokinetischen Besonderheiten aufgrund von Genvarianten von Arzneistoff-metabolisierenden Enzymen oder Arzneimittel-Interaktionen. Aufgrund der verschiedenen Arten von Adhärenz von Patienten mit substanzbezogenen Störungen sollte man sich bewusst sein, dass nicht nur erniedrigte, sondern auch erhöhte Arzneistoff-Konzentrationen auftreten können.

Bei forensischen psychiatrischen Patienten ist die Medikation in erster Linie wichtig, um das Risiko von Gewalt und aggressivem Verhalten zu reduzieren [28]. Erst an zweiter Stelle gilt es, psychiatrische Symptome zu mindern. Um diese Ziele zu erreichen, ist die Adhärenz zur Medikation, die meist aus Antipsychotika besteht, essenziell, da die meisten forensischen Patienten eine Pharmakotherapie ablehnen [28]. Castberg und Spigset analysierten Daten einer forensischen Hochsicherheits-Einheit und stellten fest, dass bei forensischen Patienten höhere Dosen als bei einer Kontrollgruppe verschrieben wurden. Die dosisabhängigen Blutkonzentrationen waren aber in der Gruppe der forensischen Patienten für Olanzapin signifikant niedriger als in der Kontrollgruppe, für Quetiapin jedoch höher. TDM wird für diese Patientengruppe dringend empfohlen, insbesondere wenn sie ambulant überwacht werden.

Bei Gerichtsverfahren, in denen mutmaßliche unerwünschte Arzneimittelwirkungen eine Rolle spielen, ist TDM für den Gerichtsgutachter hilfreich, um zu beweisen oder zu widerlegen, ob der Kläger die Medikation tatsächlich eingenommen und Arzneistoff-Konzentrationen im Blut erreicht hat, die glaubhaft das mutmaßliche Leiden ausgelöst haben [48]. Es wurde gezeigt, dass 55% der Kläger für Erwerbsunfähigkeitsrente, bei denen eine Depression diagnostiziert wurde und bei denen Arzneistoffe verschrieben wurden, keine detektierbaren Antidepressiva im Blut hatten. Weitere 11% hatten Antidepressiva-Konzentrationen im Blut, die nahezu null und weit unter der unteren Grenze des therapeutischen Referenzbereichs waren. Dementsprechend konnten insgesamt 66% der Kläger, die vor Gericht eine Erwerbsunfähigkeitsrente erstreiten wollten, nicht beweisen, dass sie tatsächlich ihre Antidepressiva wie behauptet einnahmen. Dies ist bedeutsam, da eine kranke Person eindeutig zu ihrer Rekonvaleszenz beitragen muss. Nur im Falle von Behandlungsfehlern besteht ein Anspruch auf Krankengeld oder Beufsunfähigkeitsleistungen. Dementsprechend erfüllten in der zuvor erwähnten Gruppe 66% der Kläger nicht die Kriterien, und weckten den Tatverdacht eines Betrugs der Krankenkassen.

Für die Indikation „Umstellung der Medikation von dem Originalpräparat auf ein Generikum oder Umstellung von einem Generikum auf ein Anderes“ sollte TDM angewandt werden, anstatt abzuwarten, wenn Probleme wie Wirkverlust oder Unverträglichkeiten auftreten. In einer Studie, die Originalpräparate und Generika bei Freiwilligen untersuchte, waren nach Einnahme des Generikums die Venlafaxin-Spiegel während der Absorptionsphase im Blut 50% höher als unter dem Originalpräparat. Demzufolge war die Anzahl an unerwünschten Arzneimittelwirkungen erhöht. Dies war nicht der Fall für Originalpräparat und Generikum von Citalopram. Generika können sich auch untereinander um bis zu 45% unterscheiden. Jedes Generikum darf eine AUC und eine C_max im Bereich von 80 bis 125% des Originalpräparats (125%–80%=45%) aufweisen. Während der initialen Absorptionsphase können sogar größere Unterschiede auftreten, auch wenn die AUC und C_max weiterhin innerhalb des 80- bis 125%-Bereichs liegen.

Andere Indikationen für TDM sind der Gebrauch von frei verkäuflichen Arzneimitteln und von gefälschten Arzneimitteln aus dem Internet. Die gefälschten Medikamente entsprechen oft nicht den Standards zu Reinheit und Dosis und erhöhen somit das Risiko für Wechselwirkungen.

In Pharmakovigilanz-Programmen wird die Sicherheit der Medikamenteneinnahme unter Alltagsbedingungen untersucht [13, 14, 17]. Im Falle beobachteter Nebenwirkungen ist die Messung der Arzneistoff-Konzentration im Blut höchst hilfreich, um die Ursachen zu klären.

Die Nützlichkeit von TDM hängt von der klinischen Situation und dem jeweiligen Arzneistoff ab. Bei Verdacht auf Non-Adhärenz oder ungenügender Adhärenz (Compliance) zur Medikation oder bei einer Intoxikation ist die Messung von Blutspiegeln generell für alle Arzneistoffe und jeden Patienten sinnvoll. Es ist jedoch immer noch umstritten, ob TDM in der klinischen Routine eingesetzt werden sollte. Basierend auf empirischen Daten wurden vier graduierte Empfehlungen für die Anwendung von TDM definiert, von „dringend empfohlen“ bis „potenziell nützlich“ (Kasten „Empfehlungen – Definitionen“).

Nach Auswertung der Literatur wurde TDM für 19 der 154 untersuchten Neuropsychopharmaka „dringend empfohlen“ und für 39 „empfohlen“. Für 61 Neuropsychopharmaka gilt TDM als „nützlich“ und für 35 als „potenziell nützlich“ (Tab. 4). TDM wird für die meisten trizyklischen Antidepressiva „dringend empfohlen“. TDM reduziert das Risiko von Vergiftungen. Für SSRI besteht eine schwache aber signifikante Dosisabhängigkeit der klinischen Besserung, wohingegen die Verträglichkeit bei hohen Dosen abnimmt. Auch wenn die Akzeptanz von TDM in der klinischen Praxis begrenzt ist [1], nimmt die Evidenz für dessen Nutzen zu. Für Citalopram wurde gezeigt, dass es vorteilhaft ist, in der frühen Behandlungsphase ein TDM durchzuführen, das heißt eine Woche nach dem Beginn der medikamentösen Behandlung [29]. Eine andere Limitierung für die Etablierung von TDM für SSRI ist die schwache Methodik bei der Analyse von Korrelationen zwischen Arzneistoff-Konzentration im Blut und klinischen Effekten. Bei Anwendung einer adäquaten Methodik konnte bei einer Re-Analyse von Daten zu Paroxetin, mit denen zunächst kein Zusammenhang zwischen Konzentrationen und Therapieansprechen detektiert worden war, eine klare Korrelation gefunden werden, die fast identisch mit der In-vivo-Besetzung von Serotonin-Transportern war. Die Toxizität von SSRI ist in Vergleich zu den meisten vorher eingeführten Antidepressiva gering [2]. Evidenz für einen statistisch signifikanten Zusammenhang zwischen Arzneistoff-Konzentration und Therapieansprechen fehlt für die tetrazyklischen Antidepressiva Maprotilin, Mianserin und Mirtazapin und auch für Trazodon und Reboxetin sowie die MAO-Hemmer Moclobemid und Tranylcypromin.

TDM wird für die typischen Antipsychotika (erste Generation) Haloperidol, Perphenazin und Fluphenazin und für die atypischen Antipsychotika (zweite Generation) Amisulprid, Clozapin, Olanzapin und Risperidon dringend empfohlen (Tab. 4). Eine Überdosierung kann zu extrapyramidalen Nebenwirkungen führen. Im Falle von Clozapin existiert eine klare Korrelation zwischen Clozapin-Blutspiegel und der Häufigkeit von Krampfanfällen. Die Vermeidung einer Überdosierung von typischen Antipsychotika durch TDM ist für die Mehrzahl der Patienten eher eine Frage der Lebensqualität als der Arzneimittelsicherheit. TDM von Antipsychotika ist auch nützlich, wenn die Medikation von der oralen zur Depot-Form, oder umgekehrt, umgestellt wird.

Depot-Formulierungen von zahlreichen Antipsychotika der ersten und zweiten Generation (Risperidon, Paliperidon, Olanzapin, Aripiprazol) werden häufig empfohlen, um Non-Adhärenz bei Patienten mit Schizophrenie zu begegnen. Es wurde angenommen, dass stabile Konzentrationen von Depot-Antipsychotika im Blut mit einer überlegenen Verträglichkeit und Wirksamkeit assoziiert sind. Unterschiede in der Effektivität (d.h. Rückfall-Prävention) oder der Verträglichkeit von Depot- und oralen Antipsychotika konnten jedoch nicht klar bewiesen werden und scheinen mehr von dem spezifischen Arzneistoff und der Dosis oder der Arzneistoff-Konzentration im Blut abhängig zu sein. Spitzen- zu Talspiegel-Fluktuationen im Steady-State (siehe Abb. 2) sind bei Depot-Formulierungen nicht generell geringer (abhängig von t_max und t_1/2), und nicht alle Studien fanden eine positive Korrelation zwischen großen Fluktuationen der Arzneistoff-Konzentrationen im Blut und einer gesteigerten Rate an unerwünschten Arzneimittelwirkungen. Für die verfügbaren Depot-Antipsychotika existieren kaum pharmakokinetische Studien. Empfohlene therapeutische Bereiche von Depot- und anderen Formulierungen sind fast identisch.