Therapeutisches Drug-Monitoring in psychiatrischen Versorgungskliniken


Ergebnisse einer Umfrage der Bundesdirektorenkonferenz

Gerd Laux, Soyen/München, Christoph Hiemke, Mainz, Kathrin Meyer zur Capellen, Pfaffenhofen, Hans-Jörg Assion, Dortmund, und Thomas Messer, Pfaffenhofen

Einleitung: Das therapeutische Drug-Monitoring (TDM) beruht auf der Annahme einer Beziehung zwischen Plasmakonzentration und klinischem Effekt und hat zum Ziel, eine optimale Wirksamkeit ohne unerwünschte Nebenwirkungen zu erreichen. Aktuell wurde das neueste Leitlinien-Update vorgelegt. Daten zur Häufigkeit der Verwendung des TDM sind bislang kaum verfügbar.
Methoden: Es wurde ein Fragebogen entwickelt, der via Internet-Plattform „SurveyMonkey“ an die Mitglieder der „Bundesdirektorenkonferenz“ (BDK; Konferenz der leitenden Ärzte psychiatrischer Kliniken) versandt wurde.
Ergebnisse: Von den 192 angeschriebenen Kliniken nahmen 31 Kliniken (16,1%) an der Befragung teil, in den antwortenden Kliniken sind die TDM-Leitlinien zwei Drittel der Kollegen bekannt, der Einsatz erfolgt zu 71% routinemäßig. Als Hauptproblem wird der Kostenfaktor genannt. Im Zentrum der TDM-Wissensvermittlung stehen Visiten, als Hauptindikationen werden Verdacht auf Non-Compliance, Non-Response, UAW unter normalen Dosen sowie relevante Komorbiditäten und Komedikationen genannt.
Schlussfolgerungen: Die Befragungsergebnisse stellen aufgrund der niedrigen Antwortrate sicherlich einen positiven Selektionsbias zugunsten TDM dar, sind nicht repräsentativ und deshalb mit Vorsicht zu interpretieren. Das TDM ist eine wichtige Methode für eine „personalisierte Pharmakotherapie“ in der Psychiatrie. Es sind weitere Anstrengungen erforderlich, dieses Verfahren in Kliniken und Facharzt-Praxen zu etablieren.
Schlüsselwörter: Therapeutisches Drug-Monitoring, Plasmaspiegel, Pharmakovigilanz, Versorgung
Psychopharmakotherapie 2018;25:141–7.

Die klinische Realität in der Psychopharmakotherapie mit Ausbleiben der erwünschten Wirkung, gravierenden Nebenwirkungen trotz niedriger Dosierung und große Varianz im Dosierungsspielraum führte vor über 25 Jahren zum ersten Workshop über Plasmaspiegelbestimmung und Drug-Monitoring in Deutschland. Neue Labormethoden machten die Bestimmung der kleinen Konzentrationen von Psychopharmaka zeitnah möglich, sodass ein erster klinischer Report entstehen konnte [33]. In der Folgezeit konstituierte sich die Arbeitsgruppe Therapeutisches Drug-Monitoring im Rahmen der Arbeitsgruppe für Pharmakopsychiatrie (AGNP), die 2004 die ersten AGNP-Konsensus- Leitlinien für das therapeutische DrugMonitoring publizierte. 2011 folgte das erste Update, aktuell wurde das neueste Leitlinien-Update vorgelegt [2, 25, 26, 29, 30], auch Versionen in anderen Sprachen liegen vor [3, 9, 20, 27, 28]. Auch erfolgte die Aufnahme in den internationalen Empfehlungskatalog für die curriculare Weiterbildung in Psychopharmakologie [4]. Nach längerer Zurückhaltung wird TDM nun auch in US-amerikanischen Publikationen empfohlen [31, 43].

Mittels des therapeutischen Drug-Monitorings (TDM) wird die Konzentration von Medikamenten im Blut bestimmt. Das TDM beruht auf der Annahme einer Beziehung zwischen Plasmakonzentration des Arzneistoffs und einem klinischen Effekt, dessen Ziel es ist, eine optimale Wirksamkeit ohne unerwünschte Nebenwirkungen zu erreichen.

Das TDM stellt inzwischen ein etabliertes Verfahren dar, um die Behandlung mit Neuro-Psychopharmaka individueller und sicherer zu gestalten. TDM ist umso bedeutsamer, je enger der therapeutische Bereich der Einzelsubstanz mit der Gefahr einer Unter- oder Überdosierung ist. Aber auch mangelnde Bereitschaft, die empfohlene Medikation zuverlässig zu akzeptieren (Non-Adhärenz, [13]), fehlendes Ansprechen auf die Pharmakotherapie und insbesondere pharmakokinetische Wechselwirkungen (Interaktionen) sind klare Indikationen für den Gebrauch des TDM [1, 16, 19, 22]. Weitere wichtige Indikationen sind das Feld der Kinder- und Jugendpsychiatrie [15, 18, 42, 49], Gravidität [5, 14, 35] und die Forensik [38, 51]. Nach den „klassischen“ Befunden zum „therapeutischen Fenster“ unter Nortriptylin und anderen Trizyklika liegen Empfehlungen zu therapeutischen Wirkbereichen inzwischen auch zu den neueren Antidepressiva und Antipsychotika wie Risperidon, Olanzapin, Mirtazapin, Quetiapin und Venlafaxin [12, 24, 39–41, 46], auch zu Donepezil [24] und prospektiv zur Langzeitanwendung von Clozapin [10, 17] vor. Die oft vermuteten Zusammenhänge zwischen Alter, Geschlecht und Gewicht ließen sich übrigens nicht bestätigen [45]. Argumentativ von großer Bedeutung sind Untersuchungen zur (vorteilhaften) Ökonomie des TDM [6, 34, 47].

In den AGNP-Konsensus-Leitlinien für das therapeutische Drug-Monitoring in der Psychiatrie wurden vier Empfehlungsgrade definiert, die von dringend empfohlen bis potenziell nützlich reichen. Evidenzbasierte „therapeutische Referenzbereiche“ wurden nach einer umfangreichen Literaturrecherche und einem strukturierten internen Review-Prozess erarbeitet. Es wurde eine „Warnschwelle“ definiert, bei der es sich um einen Grenzwert handelt, ab welchem eine unverzügliche Kontaktaufnahme erfolgen muss. Unterstützende Informationen zu den Substrat-, Inhibitor- und Induktor-Eigenschaften von Arzneistoffen, die über Cytochrom-P450-Enzyme metabolisiert werden, wurden ebenso formuliert wie Empfehlungen, wann das TDM mit pharmakogenetischen Tests kombiniert werden sollte [11]. Trotz dieser klaren Indikationen ist zu vermuten, dass das TDM trotz der nachgewiesenen Vorteile zur Optimierung der Psychopharmakotherapie zu selten Verwendung findet. Daten zur Häufigkeit in der Verwendung des TDM sind international kaum verfügbar [48], bislang liegen hierzu aus Deutschland keine Daten vor.

Ziel war es daher, mittels einer Befragung an bundesdeutschen psychiatrischen Versorgungskliniken zu erfahren, wie häufig das TDM in der psychiatrischen Versorgung eingesetzt wird.

Tab. 1. Typische Indikationen für TDM

Obligatorisches TDM aus Gründen der Arzneimittelsicherheit (z.B. Lithium)

Verdacht auf unzureichende Adhärenz (Non-Compliance)

Kein/ungenügendes Therapieansprechen unter empfohlener Dosis (Non-Response)

Rezidiv unter Erhaltungstherapie in empfohlener Dosis

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen unter empfohlener Dosis

Kombination von Medikamenten mit Wechselwirkungspotenzial

Patient mit pharmakokinetisch relevanter Komorbidität (z.B. Leberfunktionsstörung oder Niereninsuffizienz)

Genetische Besonderheit im Arzneimittelmetabolismus (Poor Metabolizer, Defektmutante, Genmultiplikation)

Schwangere oder stillende Patientin

Patient im Kindes- oder Jugendalter (bis 18 Jahre)

Alterspatient (>65 Jahre)

Arzneimittelumstellung auf/von Generikum

Forensischer Patient

Methodik

Es wurde ein Fragebogen entwickelt, der inhaltlich von der Arbeitsgruppe Wissenschaft und Forschung der „Bundesdirektorenkonferenz“ (BDK; Konferenz der leitenden Ärzte und Ärztinnen psychiatrischer Kliniken) konsentiert wurde (s. Anhang). Via „SurveyMonkey“, einer Internet-Plattform für Umfragen, wurden die 16 Fragen über den internen Verteiler des Sekretariats des Vorsitzenden der BDK an die im Mitgliederverzeichnis registrierten letztverantwortlichen Leiterinnen und Leiter eines Fachkrankenhauses oder einer Fachabteilung für Psychiatrie und Psychotherapie versandt. In einem Begleitschreiben wurden die Ärztlichen Direktoren und Chefärzte darum gebeten, die Fragen zur Verwendung des TDM selbst zu beantworten.

Ergebnisse

Von den 192 angeschriebenen Kliniken nahmen 31 Kliniken (16,1%) an der Befragung teil, davon aus Nordrhein-Westfalen 8, Hessen 6, Bayern 6, Brandenburg 3, Baden-Württemberg 2 Kliniken. 47% der Kliniken hatten ein Versorgungsvolumen von >200 Behandlungsplätzen, 43% 100 bis 200 Betten, zwei Drittel waren in öffentlicher Trägerschaft.

93,5% gaben an, dass ihnen die Leitlinien zum TDM bekannt seien, 66,7% der Mitarbeiter. 61% gaben an, den Leitlinien-Artikel (Ref. 25 bzw. 28) vollständig gelesen zu haben, 32% teilweise. TDM wird routinemäßig in 71% der Klinik eingesetzt, vereinzelt bei 29%. Als Gründe, die gegen ein TDM sprechen, wurden in mehr als 80% Kosten angegeben, an zweiter Stelle rangiert mit 33% das Argument geringer klinischer Relevanz und mit 17% organisatorische Hürden (nota: nur von 6 Kliniken beantwortet) (Abb. 1).

Abb. 1. Gründe gegen TDM

Für 48,4% wird die Verordnungspraxis von Psychopharmaka durch TDM stark beeinflusst, für 39% geringfügig. Die Umsetzung der Leitlinie innerhalb der Klinik findet bei 93% in den fachärztlichen/oberärztlichen Visiten statt, in mehr als 50% ist die Kenntnis und Umsetzung Bestandteil des klinikinternen Curriculums. Fast ebenso viele gaben die Verfügbarkeit der Leitlinie in der Bibliothek des Hauses oder im Intranet an. 40% gaben an, dass die Leitlinie im Journalclub präsentiert wird (Abb. 2).

Abb. 2. Umsetzung der Leitlinie in der Klinik

Die angegebenen Indikationen für die TDM-Anwendung sind in Abbildung 3 dargestellt. 76% sahen TDM auch bei Patienten mit Intelligenzminderung, 52% bei forensischen Patienten, 43% in der Kinder- und Jugendpsychiatrie indiziert. Die Relevanz für die tägliche Praxis schätzten 51% als hoch, 47% als mäßig ein. Die Empfehlungsgrade/Spiegelbereiche waren mehrheitlich (20 Antworten) für Lithium, Valproinsäure, Citalopram, Mirtazapin, Clozapin und Olanzapin bekannt.

Abb. 3. Angegebene Indikationen für TDM

Diskussion

Der Anteil der Kliniken, der auf die Befragung geantwortet hat, ist mit 16% sehr gering, die Verteilung nach Bundesländern sehr unterschiedlich. Hieraus folgt, dass die Befragungsergebnisse bezüglich der Akzeptanz von TDM nicht repräsentativ sind (positiver Selektionsbias). In den antwortenden Kliniken sind die TDM-Leitlinien zwei Drittel der Kollegen bekannt, der Einsatz erfolgt zu 71% routinemäßig. Als Hauptproblem wird der Kostenfaktor genannt. Im Zentrum der TDM-Wissensvermittlung stehen Visiten, als Hauptindikationen werden Verdacht auf Non-Compliance, Non-Response, UAW unter normalen Dosen sowie relevante Komorbiditäten und Komedikationen genannt. Aktuell wird vor allem beim Übergang von stationärer in ambulante Behandlung („Entlassmanagement“) diskutiert, inwieweit (häufig wechselnde) Generika wirkungs- und verträglichkeitsäquivalent sind [8].

Das vorgelegte 2. Update der TDM-Konsensus-Leitlinie (siehe S. 92)) stellt einen neuen Anlauf dar, TDM zu implementieren. Schon in früheren Untersuchungen konnte ermittelt werden, dass bei mehr als 50% der Patienten mit Schizophrenie zum Zeitpunkt der stationären Aufnahme der Antipsychotika-Plasmaspiegel deutlich unter dem Referenzbereich lag oder sogar kein Antipsychotikum im Plasma nachgewiesen werden konnte [49]. Zahlreiche neue Daten erhärten seine Bedeutung. Leitlinien empfehlen inzwischen zum Teil die Anwendung zur Identifikation von Wirksamkeitsdefiziten und/oder Nebenwirkungen. So wird beispielsweise vom Schizophrenia Patient Outcomes Research Team (PORT) der Gebrauch des TDM bei Behandlungsresistenz unter Clozapin empfohlen. Eine neuere Untersuchung zur Prävalenz des TDM für Antidepressiva und Antipsychotika bei ambulanten psychiatrischen Patienten in Schweden kam allerdings ernüchternd zu dem Ergebnis, dass TDM nur bei 0,36% der mit Antidepressiva behandelten Patienten, bei 4,1% unter Antipsychotika-Therapie eingesetzt wurde – jeweils häufiger bei Männern und bei Substanzen mit hohem Empfehlungsgrad in Leitlinien [45].

In einer aktuellen englischen Publikation wurde ebenfalls die Bedeutung des TDM hervorgehoben angesichts des Befundes, dass von den in der Untersuchung beobachteten 99 behandlungsresistenten schizophrenen Patienten 35% einen Antipsychotika-Plasmaspiegel im subtherapeutischen Bereich und 34% einen nicht messbaren Plasmaspiegel aufwiesen und somit das Risiko für eine stationäre Rehospitalisierung signifikant anstieg [36].

Es gibt eine beträchtliche Zahl von Indikationen, die den Nutzen des TDM außer Verdacht auf Non-Adhärenz, Non-Response und unerwarteter UAW begründen. Alleine in Anbetracht der Risiken, die sich durch Interaktionen infolge von Polypharmazie oder genetische Polymorphismen ergeben, erscheint das wiederholt angeführte Argument der Kosten nicht begründet. In Anbetracht fehlender innovativer Psychopharmaka kommt der Optimierung des klinischen Einsatzes der verfügbaren Substanzen wichtige Bedeutung zu [7]. Dies spiegelt sich nicht zuletzt in der wachsenden Tendenz wider, Psychopharmaka zu kombinieren, um die Wirksamkeit der Therapie mit Antipsychotika oder Antidepressiva hinsichtlich verschiedener Zielsymptome (z.B. persistierender Positivsymptomatik, Negativsymptomatik, komorbider oder therapierefraktärer Depression) zu optimieren oder unerwünschte Nebenwirkungen einer Hochdosismonotherapie zu minimieren [37]. Obwohl gängige Praxis in der psychopharmakologischen Versorgung psychisch kranker Menschen, ist diese Polypharmazie aus Sicht der evidenzbasierten Medizin umstritten und wird in den verfügbaren und gültigen Leitlinien abgelehnt. Ein gezielter und rationaler Einsatz des TDM würde dazu beitragen, Risiken der medikamentösen Behandlung durch zu hohe Plasmaspiegel zu reduzieren und gleichzeitig solche Patienten zu identifizieren, die aus unterschiedlichen Gründen wegen zu niedriger Spiegel eine Pseudotherapieresistenz aufweisen [44].

Neben der häufigen und unterschätzen Möglichkeit pharmakokinetischer Interaktionen infolge der Kombination oder Augmentation von Medikamenten wächst auch das Bewusstsein für Einflüsse auf die therapeutisch erforderlichen Plasmaspiegel durch genetische Varianz. Schätzungsweise 15 bis 30% der Variabilität von Arzneimittelwirkung und -nebenwirkungen sind durch genetische Polymorphismen des hepatischen Cytochrom-P450-Systems bedingt. Insbesondere bei CYP2D6, aber auch beim CYP2C-Enzym ist von erheblichen ethnischen Varianten und daraus resultierenden Konsequenzen für die Metabolisierung von Psychopharmaka auszugehen, weshalb in der Behandlung von Migranten aus afrikanischen und arabischen Ländern im Falle von Wirkungslosigkeit oder Nebenwirkungen das TDM unbedingt in Betracht gezogen werden sollte [52].

Das TDM stellt eine wichtige Methode für eine „personalisierte Pharmakotherapie“ in der Psychiatrie dar („Präzisions-Medizin“ [32]), indem es durch die Quantifizierung von Plasma-Konzentrationen von Neuropsychopharmaka zur Optimierung der Dosierungen dieser Pharmaka entscheidend – fast im Sinne eines „Biomarkers“ [23] – beiträgt [32].

Aus praktischer Sicht sei darauf hingewiesen, dass zu einer reliabel-validen Befundung ein sorgfältig ausgefüllter Anforderungsbogen, ein Qualitätslabor sowie eine fundierte pharmakologische Interpretation gehören [21].

Angesichts der unübersehbaren Vorteile des TDM sind weitere Anstrengungen erforderlich, dieses Verfahren in Kliniken und Facharzt-Praxen zu etablieren.

Danksagung

Wir danken Prof. Dr. Thomas Pollmächer, Ingolstadt. Er ermöglichte als Vorsitzender der BDK die Verteilung des Fragebogens an die im Mitgliederverzeichnis registrierten letztverantwortlichen Leiterinnen und Leiter der deutschen psychiatrischen Fachkrankenhäuser.

Interessenkonflikterklärung

GL hat Honorare für Vorträge und wissenschaftliche Tätigkeit in Advisory/Expert Boards sowie Drittmittelforschungsmittel von den Firmen Bayer, Janssen-Cilag, Lundbeck, Pfizer und Servier erhalten.

CH hat Honorare für Vorträge und wissenschaftliche Tätigkeiten in Advisory Boards von den Firmen Janssen-Cilag, LTS, Servier und Stada erhalten.

KMzC erklärt, dass keine Interessenkonflikte vorliegen.

HJA hat Vortragshonorare und Reisekostenunterstützung von Janssen-Cilag und Servier erhalten.

TM hat Vortragshonorare und Educational Grants von Bayer, Ferrer, Janssen-Cilag, Otsuka/Lundbeck und Servier erhalten.

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Prof. Dr. med. Dipl.-Psych. Gerd Laux, Institut für Psychologische Medizin (IPM), Nußbaumstraße 9, 83564 Soyen, Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie der Ludwig-Maximilians- Universität, Nußbaumstraße 7, 80336 München, E-Mail: ipm@ipm-laux.de

Prof. Dr. Christoph Hiemke, Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie, Universitätsmedizin Mainz, Untere Zahlbacher Straße 8, 55131 Mainz

Dr. med. Kathrin Meyer zur Capellen, Pfaffenhofen

Prof. Dr.med. Hans-Jörg Assion, LWL-Klinik Dortmund, Marsbruchstraße 179, 44287 Dortmund

Priv.-Doz. Dr. med. Thomas Messer, Danuvius Klinik GmbH, Krankenhausstraße 8, 85276 Pfaffenhofen

Therapeutic drug-monitoring in psychiatric hospitals – Results of a survey of the conference of national directors of German hospitals of psychiatry and psychotherapy

Therapeutic drug-monitoring (TDM) is the quantification and interpretation of drug concentrations in blood to optimize pharmacotherapy. The TDM task force of the Arbeitsgemeinschaft für Neuropsychopharmakologie und Pharmakopsychiatrie (AGNP) issued guidelines for TDM in psychiatry, updated recently (see this issue). So far, no data are available how often TDM is used in routine treatment in psychiatric hospitals, however. Therefore German hospitals of psychiatry have been contacted by their head organization (Bundesdirektorenkonferenz) to participate in a survey regarding application of TDM in real clinical world of daily treatment. With an anonymous questionnaire knowledge, implementation, and attitudes were explored. Data from 31 hospitals could be analyzed. Application of TDM was stated by 71% routinely, two thirds answered to be familiar with the consensus paper publication. 48% noticed that their psychopharmacological habits and decisions are strongly influenced by TDM, the same was declared regarding the relevance for daily treatment procedures. As main indications for TDM have been noticed: non-compliance, non-response, somatic comorbidity, combination treatment and relapse. Given reasons for non-use of TDM were costs and low clinical relevance mainly. Due to the low rate of response (16% of the hospitals contacted) a selection bias must be recognized and the results must be interpreted cautiously. Nevertheless TDM is an important method for a „personalized pharmacotherapy“, further efforts are necessary to establish TDM in psychiatric hospitals and specialists practices.

Key words: therapeutic drug-monitoring, plasma level, pharmacovigilance

Psychopharmakotherapie 2018; 25(03):141-147.