Unerwünschte kardiovaskuläre Wirkungen von Psychopharmaka

Der Begriff Kardiotoxizität umfasst direkte toxische Effekte von Arzneistoffen auf Herzmuskel, Reizleitungssystem, Koronararterien, Endokard und Herzklappen sowie indirekte Effekte, wie thrombotische Ereignisse und Herzinsuffizienz aufgrund eines arteriellen Hypertonus oder einer pulmonalen Hypertonie.

Kardiotoxische Nebenwirkungen können zu plötzlichen Todesfällen führen, bei denen der spezifische verantwortliche Mechanismus nicht selten unbekannt bleibt. Die Europäische Gesellschaft für Kardiologie definiert den plötzlichen Herztod als natürlichen durch kardiale Ursachen verursachten Tod mit plötzlichem Bewusstseinsverlust innerhalb einer Stunde nach Beginn akuter Symptome. Auch wenn eine vorbestehende Herzerkrankung bekannt sein sollte, sind Zeitpunkt und Art des Eintritts des Todes stets unerwartet. Dem Herzstillstand gehen meist ventrikuläre Tachyarrhythmien mit Übergang in Kammerflattern und -flimmern voraus. Es kommen jedoch auch andere Ursachen, zum Beispiel Aortenruptur oder Lungenembolie infrage [66]. Die häufigsten dem plötzlichen Herztod zugrunde liegenden Erkrankungen bzw. Ursachen sind koronare Herzerkrankung, Kardiomyopathien, Long-QT- und Brugada-Syndrom, Herzvitien, Wolff-Parkinson-White-Syndrom, Sick-Sinus-Syndrom und Medikamente oder Drogen.

Die Inzidenz plötzlicher kardialer Todesfälle liegt in der Normalbevölkerung bei ungefähr 0,1% [84]. Im Vergleich dazu wurden in großen epidemiologischen Studien für mit Psychopharmaka behandelte Patienten zum Teil deutlich höhere Risiken gefunden:

• Antipsychotika: 3-fach höheres Risiko [84]
• Trizyklische Antidepressiva (TZA): ungefähr 1,7-faches Risiko (95%-Konfidenzintervall [KI] 1,14–2,50)
• Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI): 1,21-faches Risiko (95%-KI 1,00–1,47)

Im Gegensatz dazu war die Therapie mit einem Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRI) oder Mirtazapin nicht mit einem signifikant höheren Risiko assoziiert [92]. Allerdings ist die Interpretation der Ergebnisse dieser Studien dadurch eingeschränkt, dass es kaum möglich ist, den Einfluss der psychiatrischen Grunderkrankungen dieser Patienten auszuschließen.

Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) vieler Psychopharmaka (Tab. 1) lassen sich an ihrem spezifischen Rezeptorbindungsprofil (alpha₁-adrenerge Rezeptoren, muskarinerge Acetylcholinrezeptoren) oder an ihren Wechselwirkungen mit bestimmten Ionenkanälen ablesen. In dieser Übersichtsarbeit soll der Fokus auf der Pathophysiologie und möglichen, sich daraus ableitenden Präventionsstrategien zur Risikominimierung liegen. Ausgehend von den wichtigsten kardiovaskulären und kardiotoxischen Effekten werden die dazu führenden pathophysiologischen Mechanismen, die betroffenen Arzneistoffe und die Präventionsmöglichkeiten dargestellt. Obwohl es sich bei den Wirkungen auf den Vasotonus nicht um direkte kardiotoxische Effekte handelt, werden diese aufgrund des Pathomechanismus und ihrer quantitativen Bedeutung einbezogen. Die koronare Herzerkrankung, der hauptsächlich metabolische Störungen zugrunde liegen, ist dagegen nicht Gegenstand dieser Übersichtsarbeit.

Eine orthostatische Hypotonie tritt unter Therapie mit Psychopharmaka bei 75% der Patienten auf und ist damit die häufigste auftretende kardiovaskuläre Nebenwirkung [52]. Sie ist definiert als ein beim Aufstehen aus der liegenden Position auftretender Abfall des systolischen Blutdrucks um ≥20 mmHg oder unter 90 mmHg und geht meist mit Schwindel einher. In seltenen Fällen kann es zu einer neuro-kardiogenen Synkope kommen, bei der das vegetative Nervensystem nicht zur vasokonstriktiven Gegenregulation in der Lage ist [52].

Pathophysiologisch sind Orthostase und Synkope auf die Inhibition alpha₁-adrenerger Rezeptoren zurückzuführen, über die die periphere Kontraktion arterieller Widerstandsgefäße erfolgt. Daher lässt sich das Risiko für das Auftreten einer orthostatischen Hypotonie an der Affinität des Psychopharmakons zum alpha₁-adrenergen Rezeptor ablesen. Am häufigsten treten orthostatische Hypotension und Synkopen unter Therapie mit niedrig potenten klassischen Antipsychotika, den sogenannten atypischen Antipsychotika Clozapin (Hypotension 25%, Synkopen 6%), Quetiapin (7%, 1%), Risperidon (5%, 0,2%) und Olanzapin (3%, 0,2%) und mit trizyklischen Antidepressiva auf [29, 47].

Bei der Mehrzahl der Patienten ist die orthostatische Hypotension lediglich transient [52]. Besondere Vorsicht ist bei Patienten geboten, die aufgrund eines arteriellen Hypertonus mit Antihypertensiva behandelt werden. Hierbei kann es zu additiven hypotensiven Wirkungen kommen, insbesondere bei der Kombination mit Arzneistoffen, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) hemmen, welches bei Blutdruckabfällen eine wichtige Rolle in der Gegenregulation spielt.

Bei orthostatischer Hypotonie kommt es über die Aktivierung von auf Dehnungsreize reagierenden Mechano-Rezeptoren, den Barorezeptoren, im Aortenbogen und im Sinus caroticus meist zu kompensatorischer Reflextachykardie. Ein hoher Blutdruck führt zur gesteigerten Aktivität der Barorezeptoren und aktiviert über die Nervi glossopharyngeus und vagus den Nucleus tractorius und konsekutiv die kaudale ventrolaterale Medulla. Dies führt wiederum zur Hemmung der rostralen ventralen Medulla, dem zentralen Kern zur Regulation des Sympathikotonus. Im Gegensatz dazu bewirkt ein niedriger Blutdruck über die Hemmung des Barorezeptor-Reflexes die Aktivierung des Sympathikotonus und zudem über den Nucleus ambiguus die Deaktivierung des Parasympathikus. Daher sind ältere Patienten, insbesondere mit Parkinson-Syndrom oder mit Lewy-Körper-Demenz, bei denen die Sensitivität des Barorezeptors abnimmt, und Diabetiker, bei denen sehr häufig eine vegetative Dysfunktion vorliegt, besonders gefährdet [60, 78, 82].

Auch unter Therapie mit SSRI, insbesondere Fluoxetin, wurde vor allem bei älteren Patienten über orthostatische Hypotension und Synkopen berichtet [63]. Für Fluoxetin und Citalopram – aber auch für Imipramin, Clomipramin, Desipramin, Amitriptylin und Maprotilin – wurde in In-vitro-Studien gezeigt, dass sie in der glatten Gefäßmuskulatur ähnlich wie die Dihydropyridine (z.B. Amlodipin und Felodipin) direkt spannungsabhängige Ca²⁺-Kanäle vom L-Typ hemmen, dadurch zur Vasodilatation führen und den Effekt der Antihypertensiva verstärken können [63].

Im Vergleich zu hypotensiven Reaktionen treten Blutdruckanstiege wesentlich seltener auf. Pathophysiologisch liegt dieser UAW eine Aktivierung des Sympathikus mit einer noradrenergen Reaktion zugrunde, sodass alle Arzneistoffe, die eine Hemmung der Noradrenalin- oder Dopaminwiederaufnahme aus dem synaptischen Spalt bewirken, potenziell dazu führen können.

Im Falle der SNRI Venlafaxin und Duloxetin werden häufig (1–10%) zumeist moderate und transiente Blutdruckanstiege zu Beginn der Therapie, in Einzelfällen aber auch kritische hypertensive Reaktionen (Duloxetin 0,1–1%) beobachtet. Das eher seltene Auftreten von kritischen hypertensiven Reaktionen bei diesen Arzneistoffen ergibt sich aus deren Wirkprofil: Venlafaxin und Duloxetin zeigen eine deutlich höhere Potenz für die Hemmung der Wiederaufnahme von Serotonin als für die von Noradrenalin, sodass erst hohe Konzentrationen zu noradrenergen Reaktionen führen [80, 98].

Der Noradrenalin-Dopamin-Wiederaufnahmehemmer (NDRI) Bupropion hat eine zehnfach höhere Affinität für präsynaptische Noradrenalin- und Dopamintransporter als für die Serotonintransporter. Unter Therapie mit Bupropion werden daher häufig systolische Blutdruckanstiege von durchschnittlich 5 bis 7 mmHg, vereinzelt aber auch bei Patienten, die nicht unter einer arteriellen Hypertonie litten, schwerere hypertensive Reaktionen beobachtet. Andererseits besteht unter Bupropion nur ein geringes Risiko für das Auftreten einer orthostatischen Hypotension [43, 72]. Sowohl für die SNRI als auch für Bupropion wird empfohlen, den Blutdruck vor und unter Therapie zu kontrollieren.

Im letzten Jahr wurde im Rahmen eines Rote-Hand-Briefs vor der Kardiotoxizität von Atomoxetin (selektiver Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer) gewarnt [48]. In einer vom Hersteller vorgenommenen und bislang nicht veröffentlichten Metaanalyse hatte sich gezeigt, dass bei 6 bis 12% der mit Atomoxetin behandelten Kinder und Erwachsenen Erhöhungen des Blutdrucks um mehr als 15 bis 20 mmHg und der Herzfrequenz um mehr als 20 Schläge pro Minute auftraten. Bei 15 bis 32% dieser Patienten persistierte dieser Effekt im weiteren Verlauf der Therapie oder nahm sogar zu. Eli Lilly hatte bereits 2003 eine Metaanalyse von fünf randomisierten und Plazebo-kontrollierten Doppelblindstudien mit insgesamt 612 mit Atomoxetin behandelten Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen und 474 Kontrollen vorgenommen und veröffentlicht [97]. In allen Altersgruppen wurde ein geringer Anstieg der Herzfrequenz um durchschnittlich 2 bis 6 Schläge/Minute sowie des systolischen und diastolischen Blutdrucks um 2 bis 4 bzw. 1 bis 3 mmHg beobachtet [97].

In dem Rote-Hand-Brief zu Atomoxetin^® wird daher empfohlen, bei allen Patienten vor Therapiebeginn durch eine sorgfältige Untersuchung und Anamnese das Vorliegen einer kardialen Erkrankung abzuklären. Sollten vor, aber auch unter der Behandlung Hinweise auf eine kardiale Erkrankung oder Vorerkrankung bestehen oder auftreten, muss umgehend ein Kardiologe konsultiert werden. Atomoxetin darf nicht bei Patienten mit schwerwiegenden kardiovaskulären oder zerebrovaskulären Erkrankungen angewendet werden, wenn das Auftreten eines klinisch bedeutsamen Blutdruck- oder Herzfrequenz-Anstiegs (zum Beispiel ein Blutdruckanstieg von 15 bis 20 mmHg oder eine Erhöhung der Herzfrequenz um 20 Schläge pro Minute) eine Verschlechterung des Zustands erwarten lässt. Bei allen Patienten sind vor der Behandlung, nach Beginn der Behandlung und unter Therapie mindestens alle sechs Monate sowie bei jeder Dosisanpassung Herzfrequenz und Blutdruck zu messen und zu protokollieren (z.B. in einer graphischen Darstellung), um mögliche klinisch relevante Erhöhungen zu erkennen [48]. Aus unserer Sicht sollten diese Vorsichtsmaßnahmen auch auf Methylphenidat, ein indirektes Sympathikomimetikum, das ähnlich wie die SNRI die Wiederaufnahme von Noradrenalin, aber auch von Dopamin in die Präsynapse hemmt, ausgeweitet werden. Methylphenidat führt in ähnlichem Ausmaß wie Atomoxetin zu meist transienten Anstiegen von Herzfrequenz und Blutdruck [64].

Die FDA (Food and Drug Administration) mahnt bereits seit 2009 zur Vorsicht und zu eingehenden kardialen Voruntersuchungen, bevor bei Kindern und Erwachsenen mit kardialen Vorerkrankungen eine Therapie mit Psychostimulanzien begonnen wird [26, 27]. Die Auswertung der dem Adverse Event Reporting System der FDA (AERS) gemeldeten Fallberichte weist darauf hin, dass insbesondere Patienten mit kardiovaskulären Vorerkrankungen (bei Kindern meist kongenital) unter Therapie mit Atomoxetin oder Methylphenidat ein erhöhtes Risiko für schwere unerwünschte kardiovaskuläre Wirkungen haben (ausführlichere Erörterung in [95]).

Für den hochselektiven Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer Reboxetin wird zwar, wie aufgrund des Wirkungsmechanismus zu erwarten ist, ein Anstieg der Herzfrequenz beschrieben, jedoch treten paradoxerweise eher orthostatische Reaktionen auf. Dies ließe sich damit erklären, dass der Anstieg der Konzentration von Noradrenalin im synaptischen Spalt zur Aktivierung zentralnervöser präsynaptischer alpha₂-adrenerger Rezeptoren und damit zur Senkung des Sympathikotonus sowie zur Beeinträchtigung der Kontrolle des Vasotonus über den Baroreflex führen kann [86].

Über Reflextachykardien hinaus können Psychopharmaka mit hoher Affinität für cholinerge Rezeptoren zu Sinustachykardien führen. Am Herz bewirkt der Parasympathikus über muskarinerge Acetylcholinrezeptoren vom Typ M₂ eine Verlangsamung der Herzfrequenz (negative Chronotropie), der Erregungsleitung vom Sinusknoten zum AV-Knoten und im AV-Knoten selbst (negative Dromotropie) sowie eine Verringerung der Erregbarkeit von Kardiomyozyten (negative Bathmotropie). Die Aktivierung von M₂-Rezeptoren führt über G_i-Proteine zur Öffnung von K⁺-Kanälen (IK_ACh) im Sinus- und AV-Knoten und damit zum Kaliumausstrom aus den Zellen und zur Hyperpolarisation. Die dadurch bewirkte Negativierung des Membranpotenzials erschwert die Auslösung von Aktionspotenzialen. Anticholinerge Arzneistoffe heben diese Wirkungen auf und können daher zu Sinustachykardien führen.

Ein besonders hohes anticholinerges Potenzial haben die tri- und tetrazyklischen Antidepressiva Amitriptylin, Clomipramin, Doxepin, Imipramin, Maprotilin, Nortriptylin, Opipramol, Trimipramin und die Antipsychotika Chlorprothixen, Clozapin, Levomepromazin, Olanzapin, Perphenazin, Promethazin, Thioridazin und Trifluoperazin. Hinzu kommen die auch sedierend wirkenden H₁-Rezeptorantagonisten der 1. Generation (Chlorphenamin, Clemastin, Dimenhydrinat, Dimetinden, Diphenhydramin, Doxylamin, Hydroxyzin, Meclozin, Oxomemazin und Triprolidin) sowie die primär als Anticholinergika bei Parkinson-Syndrom, extrapyramidal-motorischen Störungen oder Harninkontinenz eingesetzten Substanzen Benzatropin, Biperiden, Darifenacin, L-Hyoscyamin, Metixen, Orphenadrin, Oxybutynin, Procyclidin, Propiverin, Scopolamin, Solifenacin, Tolterodin, Trihexyphenidyl, Trospiumchlorid, aber auch Vertreter anderer Arzneistoffgruppen wie Codein, Colchicin und Theophyllin [14, 16]. Es sollte darauf geachtet, dass sich bei Kombination mehrerer anticholinerger Arzneistoffe deren anticholinerge Wirkungen addieren können, sodass auch moderat oder schwach wirkende anticholinerge Substanzen in Kombination zu deutlichen anticholinergen klinischen Wirkungen führen können. Bei Substanzen, die nicht nur anticholinerg wirken, sondern zusätzlich auch alpha₁-adrenerge Rezeptoren hemmen, ist das Risiko für Sinustachykardien besonders deutlich erhöht.

Tachykardien können aber auch durch Psychopharmaka, die die Wiederaufnahme von Noradrenalin aus dem synaptischen Spalt in die Präsynapse hemmen, hervorgerufen werden. Dazu zählen die auf die Noradrenalinwiederaufnahme wirkenden Arzneistoffe Reboxetin, Atomoxetin, Bupropion, Duloxetin [21], Venlafaxin [37], aber auch Methylphenidat und die Amphetamine sowie der irreversible Monoaminoxidase-Inhibitor Tranylcypromin, wenn er mit sympathikoton wirkenden Arzneistoffen kombiniert wird. Auch trizyklische Antidepressiva führen häufig nicht nur aufgrund ihrer anticholinergen Eigenschaften, sondern auch durch die Hemmung der Wiederaufnahme von Noradrenalin zu Sinustachykardien – im Falle von Intoxikationen auch zu ventrikulären Tachyarrhythmien [87]. Eine Tachykardie kann aber auch Symptom einer Myokarditis sein, die am häufigsten durch Clozapin ausgelöst werden kann (siehe unten).

Einige Substanzen, zum Beispiel die TZA, können sowohl Reflextachykardien als auch bradykarde Rhythmusstörungen hervorrufen. Letztere treten aber deutlich seltener und zumeist bei Vorliegen kardialer, das Erregungsleitungssystem des Herzens beeinträchtigender Vorerkrankungen oder/und bei supratherapeutischen Wirkstoffkonzentrationen auf.

Bradykarde Herzrhythmusstörungen können durch unterschiedliche Wirkungsmechanismen hervorgerufen werden. Dazu gehören cholinerge Wirkungen, wie sie Acetylcholinesterasehemmer aufweisen, und die Hemmung kardialer Natrium- und Calcium-Kanäle. Bradykarde Arrhythmien treten unter Therapie mit Cholinesterasehemmern nur sehr selten auf [49]. Auch für SSRI (v.a. Fluoxetin, Fluvoxamin, Paroxetin und Citalopram) wurde mittels In-vitro-Studien gezeigt, dass sie in Konzentrationen im oberen therapeutischen Referenzbereich spannungsabhängige Natrium- und Calciumkanäle blockieren können [63]. Sie können dadurch zu meist milden und transienten Bradykardien, zum AV-Block 1. Grades und in seltenen Fällen, insbesondere in höheren Dosierungen, auch zu schwerwiegenderen Reizleitungsstörungen führen [11, 63]. Dabei haben ältere Patienten ein wesentlich höheres Risiko als Jüngere (2,4% versus 0,2%; [9, 79]). Auch trizyklische Antidepressiva und Carbamazepin können durch die Hemmung schneller Natriumkanäle ähnlich wie Klasse-IA-Antiarrhythmika (z.B. Chinidin) zur Membranstabilisierung und damit zur Verzögerung der Erregungsleitung im AV-Knoten und im His-Purkinje-System führen [39, 87]. Bei Patienten, deren EKG bereits vor Beginn der Therapie Hinweise auf Reizleitungstörungen (verlängertes PR-Intervall, Herzschenkelblock) aufwies, trat unter Therapie mit TZA in 9% der Fälle ein AV-Block 2. Grades auf, während Patienten ohne auffälliges EKG nur ein Risiko von 0,7% hatten [71].

Unter Langzeittherapie mit Lithium sind häufig dosisabhängig EKG-Veränderungen – unspezifische Veränderungen der ST-Strecke, Inversionen der T-Welle, verlängerte PQ- und QT-Intervalle – zu beobachten und können als Prädiktoren für zu hohe Lithiumkonzentrationen angesehen werden [38]. Lithium führt bei Konzentrationen innerhalb des therapeutischen Referenzbereichs sehr selten und dann meist nur bei vorbestehenden Herzerkrankungen zu Bradyarrhythmien [85]. Bei toxischen Lithiumkonzentrationen treten Funktionsstörungen des Sinusknotens, AV-Block, Rechts- und Linksschenkelblock jedoch bei 6 bis 30% der Patienten auf [13, 59]. Das Schrittmacherpotenzial wird im Sinusknoten durch den Einstrom von Kalium- und Natriumionen durch spannungsabhängige Hyperpolarisations-aktivierte (Hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated, HCN) Kanäle moduliert. HCN-Kanäle werden im Herzen zudem über beta₁-adrenerge-Rezeptoren aktiviert. Lithium kann sowohl HCN-Kanäle als auch den Natrium-Calcium-Austauscher direkt blockieren [7, 12]. Darüber hinaus können eine mit Lithium assoziierte Hypothyreose oder Hyperkalzämien (bei 10% der mit Lithium behandelten Patienten) zu Bradyarrhythmien beitragen [54, 61]. Insbesondere bei älteren Patienten ist die Prävalenz für eine Lithium-induzierte Hypothyreose mit 41,3% bei den Frauen und 12,6% bei den Männern (Kontrollen ohne Lithium 7,1%) sehr hoch [88].

In den letzten Jahren konzentrierten sich Erörterungen und Berichte über kardiotoxische Wirkungen von Psychopharmaka auf das Risiko verlängerter QTc-Intervalle, die im EKG auf eine verzögerte Repolarisation der Kardiomyozyten hinwiesen. Diese kann in einigen Fällen zum Auftreten ventrikulärer Tachyarrhythmien, sogenannter „Torsade de pointes“ (TdP) führen. Charakteristische Symptome sind Schwindel und Synkopen. In den meisten Fällen verlaufen TdP selbstlimitierend. Sie können aber auch in Kammerflimmern übergehen und zum plötzlichen Herztod führen [33, 34, 89, 96].

Man unterscheidet zwischen den angeborenen Long-QT-Syndromen (LQTS), die zumeist durch Mutationen in verschiedenen kardialen für die Repolarisation des Aktionspotenzials verantwortlichen Ionenkanälen (z.B. KCNQ1 und HERG [Human ether-à-go-go-related gene]) verursacht werden, und dem erworbenen LQTS, das durch Arzneistoffe der unterschiedlichsten Substanzklassen hervorgerufen oder im Falle einer genetischen Prädisposition demaskiert werden kann. Dazu zählen – neben Kardiaka – vor allem Kaliumkanäle blockierende Antiarrhythmika der Klasse III (z.B. Sotalol), Antihistaminika der 1. Generation (Terfenadin), Gastroprokinetika (Domperidon), Antibiotika (Makrolide, Fluorchinolone, Trimethoprim/Sulfamethoxazol), Lokalanästhetika und auch Psychopharmaka [4, 20].

Für das erworbene, durch pharmakologische Substanzen ausgelöste QT-Syndrom wurden als molekulare Zielstruktur HERG-Kanäle identifiziert [57]. Es wird angenommen, dass die innere Pore dieser Kaliumkanäle größer ist als bei anderen Kaliumkanälen und daher darin Moleküle von Arzneistoffen gebunden werden können. Für die Interaktion dieser Moleküle mit HERG-Kanälen scheinen insbesondere zwei aromatische Seitenketten in der porennahen S6-Region verantwortlich zu sein: F656 (Phenylalanin) und Y652 (Tyrosin) [57]. Kürzlich wurde ein weiterer Wirkungsmechanismus identifiziert. Neben der direkten Blockade der HERG-Kanäle kann die Kanaldichte und damit die Aktivität auch durch die Hemmung des Transports der Kanaluntereinheiten von den Ribosomen zur Zellmembran (Trafficking) gehemmt werden [23]. So wurde zum Beispiel für Fluoxetin gezeigt, dass es über beide Mechanismen die Repolarisation von Kardiomyozyten inhibieren kann [67]. Dieser Mechanismus ist insofern von Bedeutung, als er durch die im Rahmen von Zulassungsstudien üblichen Screeningmethoden (in vitro: elektrophysiologische Untersuchungen oder Bindungsstudien an HERG-Kanäle-exprimierenden Zelllinien; in vivo: EKG-Studien in Versuchstieren) nicht erfasst wird [23, 36].

Für die Länge des QTc-Intervalls gibt es keine Grenzwerte im eigentlichen Sinne. Da sich die Repolarisationsdauer mit zunehmender Herzfrequenz verkürzt, muss eine Frequenzkorrektur der möglichst manuell, in einer EKG-Ableitung mit gut abgrenzbaren T-Wellen gemessenen QT-Strecken erfolgen. Am häufigsten wird dafür eine Korrekturformel nach Bazett herangezogen (QTc=QT-Intervall/√RR-Intervall). Die Anwendung der Bazett-Formel ergibt jedoch nur in einem relativ engen Frequenzbereich von 60 bis 80 Schlägen/min valide Werte. Alternativ dazu wird daher bei Herzfrequenzen über 80 Schlägen/min die Korrekturformel nach Fridericia verwendet (QTc=QT/RR^1/3). Bei der Interpretation von QTc-Zeiten ist zudem zu beachten, dass die intraindividuelle Variabilität beträchtlich ist. Der mittlere QTc-Wert beträgt bei Gesunden etwa 400 ms. Bei Frauen wird ein maximaler Wert von 460 ms, bei Männern von 450 ms noch als normal betrachtet. Es erscheint uns aber nicht sinnvoll, geschlechtsspezifische Grenzwerte zu verwenden. Stattdessen sollte von einem geschlechtsbereinigten pathologischen Wert von >440 ms ausgegangen werden. Es muss zudem darauf hingewiesen werden, dass diesem Grenzwert keine gesicherten Daten zugrunde liegen [34]. Bei einem QTc-Intervall von über 500 ms wird von einem stark erhöhten Risiko für das Auftreten von TdP ausgegangen [34].

Da es bereits mehrere Übersichtsarbeiten gibt, in denen das Risiko einzelner Psychopharmaka oder Gruppen für QTc-Intervallverlängerungen und TdP diskutiert wird [33, 34, 89, 96], soll in dieser Arbeit nur ein Überblick gegeben und aktuelle Aspekte vorgestellt werden.

Die deutlichsten QTc-Verlängerungen treten in der Regel dosisabhängig unter Therapie mit Thioridazin, gefolgt von Pimozid, Droperidol, Haloperidol, Chlorpromazin und Levomepromazin auf [62]. Aufgrund gehäuft auftretender TdP-Ereignisse nach intravenöser Applikation von Haloperidol wurde vom Hersteller die Fachinformation für die Injektionslösung von Haldol^®-Janssen dahingehend geändert, dass diese nur noch zur intramuskulären Injektion angewendet werden sollte und bei intravenöser Injektion ein kontinuierliches EKG-Monitoring zur Erkennung einer QTc-Intervall-Verlängerung und schwerer Herzrhythmusstörungen durchgeführt werden muss [5]. Basis dieser Entscheidung waren Berichte über insgesamt 73 unter Therapie mit Haloperidol aufgetretene TdP-Fälle, die bis Juni 2005 an den Hersteller gemeldet worden waren. 15% dieser Fälle verliefen tödlich, 73% dieser Todesfälle ereigneten sich nach intravenöser Applikation [24]. Bei einer systematischen Literatursuche wurden 54 Fallberichte über TdP nach intravenöser Injektion von Haloperidol gefunden. Die betroffenen Patienten hatten kumulative Dosen von 5 mg bis 1540 mg erhalten. Bei 96% dieser Patienten war die QTc-Zeit nach dem Ereignis auf >450 ms verlängert, 97% der Patienten hatten zusätzliche Risikofaktoren [56]. In einer Fall-Kontroll-Studie über Patienten, die auf einer Intensivstation intravenös mit Haloperidol behandelt wurden, entwickelten acht Patienten (3,6%) 15 bis 220 Minuten nach der Injektion der letzten Dosis eine TdP. Sieben dieser Patienten hatten kumulative Dosen >36 mg bekommen (9–400 mg) [75]. In einer Kohortenstudie mit 1017 schizophrenen Patienten wurde jedoch bereits mit 2 mg Haloperidol intravenös ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von TdP gefunden (relatives Risiko 1,29; 95%-KI 1,18–1,43; [62]). In einer Zusammenstellung von Fällen mit pathologischer QTc, TdP oder plötzlichen Todesfällen bei über 65-jährigen Patienten – fast 80% waren Frauen – war intravenös appliziertes Haloperidol mit 38% das am häufigsten angeschuldigte Psychopharmakon [90]. Ein gesichertes und im Vergleich zu anderen Psychopharmaka erhöhtes torsadogenes Risiko besteht für Thioridazin, seinen aktiven Metaboliten Mesoridazin, Pimozid, Droperidol und Chlorpromazin [33, 83]. Insgesamt wird das Risiko des Auftretens von TdP unter Antipsychotika-Therapie jedoch als geringer eingeschätzt als bei Kardiaka [34].

Bei einer Analyse der Spontanberichte von TdP-Fällen an das AERS der FDA waren Ziprasidon, Haloperidol, Risperidon und Quetiapin die zwischen 2004 und 2007 am häufigsten gemeldeten Antipsychotika. Von insgesamt 1665 TdP-Fällen entfielen 113 auf Amiodaron, den Wirkstoff mit dem höchsten torsadogenen Risiko, 28 auf Ziprasidon, 19 auf Haloperidol, 17 auf Risperidon und 12 auf Quetiapin [65]. Für Sertindol wurde vielfach berichtet, dass die sehr häufigen (3,1%, [31, 33]) und ausgeprägten QTc-Verlängerungen nicht mit einem besonders hohen Risiko für TdP einhergehen. Für Clozapin wurden zwei TdP-Fälle publiziert, beide jedoch in Kombination mit zusätzlichen potenziell QTc-verlängernden Medikamenten [91]. Es ist jedoch zu beachten, dass Clozapin eine Myokarditis verursachen und dadurch die Sensitivität gegenüber anderen potenziell QTc-verlängernden Wirkstoffen erhöhen kann [32]. Für Olanzapin und Aripiprazol wurden bislang keine TdP-Fälle publiziert [2].

Insgesamt weisen die neueren Antipsychotika damit ein niedrigeres TdP-Risiko als die klassischen Antipsychotika auf. Es muss aber beachtet werden, dass QTc-Verlängerungen und das TdP-Risiko unter Polytherapie mit anderen Psychopharmaka, wie zum Beispiel Antidepressiva, deutlich zunehmen [73]. Patienten, die bekannte Risikofaktoren aufweisen, sollten vor und unter Therapie durch EKG- und Elektrolytkontrollen überwacht werden.

Signifikante QTc-Verlängerungen wurden für die trizyklischen Antidepressiva Amitriptylin, Nortriptylin, Desipramin und Imipramin sowie für Trazodon, Maprotilin, Mirtazapin und bei Überschreitung des therapeutischen Referenzbereichs (>1,2 mmol/l) auch für Lithium berichtet [31].

Im August 2011 warnte die FDA vor dosisabhängigen Verlängerungen des QTc-Intervalls unter Therapie mit Citalopram und begrenzte die maximale Tagesdosis auf 40 mg [25, 94]. Basis dieser Neubewertung von Citalopram waren diverse Berichte von TdP-Fällen unter Therapie mit Citalopram und eine von der Herstellerfirma in Auftrag gegebene randomisierte, doppelt-verblindete Cross-over-Studie mit 108 gesunden erwachsenen Probanden [28]. Dabei fanden sich im Vergleich zu den Ausgangs-EKGs unter 20 mg Citalopram (minimale Steady-State-Plasmakonzentration 36±13 ng/ml) eine QTc-Verlängerung um 8,5 ms und unter 60 mg (minimale Steady-State-Plasmakonzentration 118±48 ng/ml) um 18,5 ms [25]. Interessanterweise wurde, im Gegensatz zu den Zulassungsstudien, für die Herzfrequenzkorrektur neben den Methoden von Bazett und Fridericia eine recht aufwendige „individual based“ Korrektur des QT-Intervalls [18] verwendet, bei der für jeden Probanden mehrere Basiswerte gemessen und daraus in einem linearen Regressionsmodell ein Korrekturfaktor für die unter Citalopram gemessenen Werte ermittelt wurde. Dies mag eine Erklärung dafür sein, dass in den umfangreichen Zulassungsstudien keine signifikanten QTc-Veränderungen aufgefallen waren. Die Empfehlungen der FDA wurden mittlerweile auch von der deutschen Zulassungsbehörde sowohl für Citalopram als auch für Escitalopram übernommen [50, 51].

In einer britischen Querschnittsstudie wurden die elektronischen Krankenakten von 38397 mit Antidepressiva behandelten Patienten analysiert. Dabei fanden sich nur für Citalopram, Escitalopram und Amitriptylin signifikante dosisabhängige QTc-Verlängerungen, während Bupropion sogar QTc verkürzend wirkte [15].

Bei der Analyse der Spontanberichte von TdP-Fällen an das AERS der FDA waren Citalopram (12 Fälle), Fluoxetin (12), Paroxetin (11) und Mirtazapin (10) die zwischen 2004 und 2007 am häufigsten gemeldeten Antidepressiva [65]. In der Literatur finden sich für Amitriptylin, Maprotilin, Doxepin, Clomipramin und Desipramin weitere Berichte über TdP-Fälle, die alle im Zusammenhang mit zusätzlichen Risikofaktoren auftraten [96]. Von den 88 TdP-Fällen, die dem schwedischen Pharmakovigilanzsystem SWEDIS (Swedish Drug Information System) gemeldeten wurden, waren 10% auf die Therapie mit Citalopram in therapeutischer Dosierung zurückzuführen [6].

Wenn auch die Anzahl publizierter Fallberichte kein ausreichendes Maß für die Höhe des torsadogenen Risikos darstellt und bei der Meldung unerwünschter Arzneimittel-bedingter Wirkungen eine Bias zugunsten neuerer Wirkstoffe – wie beispielsweise Citalopram – besteht, lässt sich zumindest feststellen, dass es beim Vorliegen zusätzlicher Risikofaktoren oder bei Überdosierung auch unter Therapie mit SSRI, vor allem mit Citalopram, Escitalopram, Fluoxetin und Paroxetin zu TdP kommen kann.

Methadon hat ein relativ hohes, dosisabhängiges Risiko für QTc-Verlängerungen, die insbesondere bei niedriger Proteinbindung, zum Beispiel bei mangel- bzw. fehlernährten Tumor- und Suchtpatienten, ein ähnliches Ausmaß wie mit Sotalol erreichen können [69]. Bei Tagesdosen unter 100 mg Methadon werden keine oder nur geringe QTc-Verlängerungen beobachtet [30, 81]. TdP-Fälle sind meist mit höheren Dosierungen von Methadon und zusätzlichen Risikofaktoren assoziiert [46]. Das Risiko für QTc-Verlängerungen bzw. TdP steigt zudem bei Patienten, die zusätzlich Cocain konsumieren, das ebenfalls QTc verlängernd wirken kann [53]. Unter den an das AERS gemeldeten TdP-Fällen gehörte Methadon neben Amiodaron zu den am häufigsten angeschuldigten Arzneistoffen [65].

Das S-Enantiomer (Dextromethadon) von Methadon blockiert HERG-Kanäle 3,5-fach potenter als das R-Enantiomer Levomethadon, über das auch der analgetische Effekt vermittelt wird [22]. Daher besteht mit Levomethadon ein geringeres Risiko für QTc-Verlängerungen oder TdP als mit dem Racemat – vorausgesetzt, es wird nicht zu hoch dosiert.

Herzmuskelerkrankungen liegen vor allem bei älteren Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz infolge von arterieller Hypertonie und koronarer Herzerkrankung vor. Ein erhöhtes Risiko für Myokarditis und Kardiomyopathien wurde vor allem für Clozapin bereichtet [52]. Bei einer Auswertung der Pharmakovigilanz-Datenbank der WHO entfielen 231 Fälle von Myokarditis auf Clozapin und 89 auf andere Antipsychotika [19]. Die Inzidenz lag dabei zwischen 0,7 und 1,2%. Die Myokarditis entwickelte sich im Durchschnitt 16 Tage nach Beginn der Medikation mit Clozapin. Bei 51,8% der Patienten kam es zur vollständigen Rückbildung, bei 14,7% verblieben Restschäden und 10,3% starben. Die übrigen Patienten konnten nicht nachverfolgt werden [32]. Nach Angaben des Herstellers liegt die Mortalität bei 23,5% [58]. Das Risiko einer Kardiomyopathie ist für mit Clozapin behandelte Patienten fünfmal höher als in der restlichen Bevölkerung. Die Erkrankung wird durchschnittlich nach 12 Monaten manifest (Bereich 2–36 Monate [44]). Es ist möglich, dass sich aus einer subklinisch verlaufenden Myokarditis eine dilatative Kardiomyopathie entwickelt. Insgesamt liegt die Mortalität der mit Clozapin assoziierten Kardiomyopathien bei 50% innerhalb der ersten fünf Jahre nach Auftreten [55].

Pathophysiologisch liegt der mit Clozapin assoziierten Myokarditis eine IgE-vermittelte Hypersensitivitätsreaktion zugrunde, die mit einer zeitgleich auftretenden peripheren Eosinophilie (>4,0×10⁹/l) und kardial mit eosinophilen Infiltraten einhergeht. Daher sollte die Therapie mit Clozapin abgebrochen werden, wenn die Anzahl der eosinophilen Granulozyten über 3,0×10⁹/l steigt [40]. Die Angaben über die Inzidenz einer Eosinophilie unter Therapie mit Clozapin liegen zwischen 1 und 13% [40], wobei Frauen möglicherweise ein deutlich höheres Risiko als Männer haben (23 vs. 7%, [8]). Außer für Clozapin besteht auch für Lithium, Fluphenazin, Chlorpromazin, Haloperidol, Risperidon und möglicherweise auch Quetiapin [70] ein erhöhtes Risiko für das Auftreten einer Myokarditis [19].

Klinisch manifestiert sich eine Myokarditis mit Fieber, Tachykardie, Brustschmerzen, Luftnot, grippeähnlichen Symptomen, Eosinophilie, erhöhten Konzentrationen an Creatin-Kinase (CK) und EKG-Veränderungen. Jedoch ist keines dieser Symptome oder Befunde pathognomonisch. Sogar der Gold-Standard, eine Myokardbiopsie, hat eine limitierte Sensitivität und Spezifität. Tachykardie, Müdigkeit und Fieber werden zu Beginn einer Therapie mit Clozapin sehr häufig beobachtet. Es ist aber möglich, dass Fieber ein Vorzeichen für den Beginn einer Myokarditis ist. Daher sollten Patienten, die innerhalb der ersten Wochen unter Clozapin Fieber entwickeln, sorgfältig untersucht und überwacht werden [52].

Alle kardiovaskulären und kardiotoxischen Nebenwirkungen haben gemeinsam, dass sie bei Patienten mit zusätzlichen Risikofaktoren besonders häufig auftreten. Ventrikuläre Torsade-de-Pointes-Tachyarrhythmien treten fast immer nur auf, wenn mindestens ein zusätzlicher Risikofaktor vorliegt; in 75% der Fälle hatten die Patienten sogar zwei oder mehr Risikofaktoren [6, 41]. Dazu zählen:

• Lebensalter über 65 Jahre
• weibliches Geschlecht – aufgrund einer längeren QTc-Zeit haben Frauen ein doppelt so hohes Risiko für TdP
• kardiovaskuläre Vorerkrankungen
• genetische Disposition (Long-QT-Syndrom)
• Bradykardien
• AV-Blockierungen 2. und 3. Grades
• Elektrolytstörungen (Hypokaliämie, Hypomagnesiämie)
• hohe Plasmakonzentrationen aufgrund von Überdosierung
• Hemmung des Metabolismus durch die Begleitmedikation oder Nieren- und Leberinsuffizienz bzw. bei schneller Injektion des Pharmakons [34]

Darüber hinaus wurde über mehrere Fälle berichtet, bei denen eine TdP bei Vorliegen einer Hypothyreose auftrat [42, 76]. Die oben genannten Risikofaktoren treffen im weiteren Sinne auch für die übrigen kardiotoxischen Wirkungen zu (Tab. 2).

Aufgrund der Vielzahl von Psychopharmaka, die ein erhöhtes kardiotoxisches Risiko aufweisen – das gilt vor allem für Wirkstoffe, die potenziell die QTc-Zeit verlängern – ist es in der klinischen Praxis kaum vermeidbar, diese Arzneistoffe allein oder sogar in Kombination mit anderen ebenfalls kardiotoxisch wirkenden Arzneimitteln einzusetzen. In solchen Fälle muss das individuelle Risiko des Patienten sorgfältig abgewogen und durch die therapeutische Beeinflussung vermeidbarer Risiken, wie Hypokaliämie [45, 68, 93], Hypomagnesiämie [1, 10], Hypothyreose und den therapeutischen Referenzbereich überschreitende Plasmakonzentrationen der Arzneistoffe, reduziert werden [94, 96].

Das Risiko für das Auftreten von TdP ist bereits bei Kaliumkonzentrationen im unteren Referenzbereich erhöht. Die Kaliumkonzentration sollte daher im hochnormalen Bereich (4,5–5 mmol/l) gehalten werden. Wenn dies durch eine magnesium- und kaliumreiche Ernährung nicht erreicht werden kann, sollten Magnesiumaspartat oder -citrat (10 mmol pro Tag) und Kaliumchlorid (20 bis 40 mmol pro Tag) verordnet werden. Es sollte aber auch darauf hingewiesen werden, dass Hypokaliämien und Hypomagnesiämien häufig zusammen auftreten – es liegen ihnen meist dieselben Ursachen zugrunde.

Beim Ausgleich von Kaliumdefiziten muss darauf geachtet werden, dass Hyperkaliämien (>5,5 mmol/l) bereits bei Werten>6 mmol/l im EKG zu Zeichen verzögerter Erregungsausbreitung mit zeltförmig überhöhten T-Wellen, Verlängerung des PQ-Intervalls, Verbreiterung von QRS-Komplexen bis zu ventrikulären Tachykardien und Kammerflimmern führen können. Diese Gefahr besteht insbesondere bei zu schneller Kaliumsubstitution. Ab 6,5 mmol/l müssen in diesen Fällen Gegenmaßnahmen ergriffen werden (zum Beispiel Infusion von Glucose und Insulin) [74]. Daher darf nur in Fällen symptomatischer Hypokaliämien das Kaliumdefizit durch langsame intravenöse Infusion unter EKG-Monitoring und Kontrollen der Kaliumkonzentration im Serum ausgeglichen werden. Ab einer Kaliumkonzentration über 3,0 mmol/l sollte möglichst auf orale Substitution übergegangen werden [74].

Die Substitution von Magnesium ist unproblematischer, da Hypermagnesiämien nur nach zu schneller intravenöser Applikation oder bei Patienten mit deutlich eingeschränkter Nierenfunktion auftreten können und klinische Symptome – Erlöschen der Muskeleigenreflexe, Abfall von Blutdruck und Atemfrequenz – meist erst bei Serumkonzentrationen >2 mmol/l (>3,5 mg/dl) auftreten [74]. Magnesiumsulfat sollte jedoch niemals unverdünnt intravenös appliziert werden, da dies schmerzhaft ist und zur Gefäßsklerosierung führen kann [10].

Eine Magnesiumsubstitution ist bei Risikopatienten (kardiale Vorerkrankungen, Mangelernährung, Alkoholismus) auch empfehlenswert, wenn keine Hypomagnesiämie vorliegt, da normale Serumkonzentrationen einen Magnesiummangel nicht ausschließen. Bei milden Hypomagnesiämien und fehlender klinischer Symptomatik reicht eine orale Zufuhr aus. Dabei ist darauf zu achten, dass Magnesiumsalze laxierend wirken und Durchfälle verursachen können. Falls die Kalium- oder Magnesiumdefizite durch Diuretika im Rahmen einer antihypertensiven Therapie verursacht wurde, bietet sich die Kombination mit einem ACE-Hemmer (z.B. Ramipril) bzw. Angiotensin-Rezeptorblocker an; bei schwerer Herz- oder Leberinsuffizienz sind auch Aldosteron-Rezeptorantagonisten eine Option [17].

Neben Elektrolytkontrollen und dem Ausgleich von Kalium- und Magnesiumdefiziten sind bei Patienten mit erhöhtem Risiko für TdP weitere Maßnahmen sinnvoll [34, 94, 96]. Diese Maßnahmen sind (außer den Punkten 5 und 6) auch zur Risikominimierung der anderen kardiotoxischen Wirkungen von Psychopharmaka empfehlenswert (Tab. 2):

• Vor Therapiebeginn und unter Steady-State-Bedingungen sollte neben Kalium- und Magnesiumkontrollen ein EKG aufgezeichnet werden. Bei Risikopatienten, nach Dosiserhöhung oder Veränderungen in der Komedikation sind weitere EKG-Kontrollen notwendig.
• Die Arzneistoffe sollten langsam unter Beachtung von Ausscheidungsstörungen und der Begleitmedikation mit konkurrierenden Abbauwegen aufdosiert werden. Insbesondere bei Risikopatienten ist es sinnvoll, zusätzlich zu den EKG-Kontrollen die Möglichkeiten des therapeutischen Drug-Monitorings zu nutzen [35].
• Bei neu auftretenden Palpitationen, Schwindel, Synkopen und Krampfanfällen sollte an Rhythmusstörungen als Ursache gedacht werden!
• Bei Erkrankungen bzw. Behandlungen, die mit einem potenziellen Kaliumverlust einhergehen können (Diarrhö, Erbrechen, Diuretika, starkes Schwitzen, Mangelernährung bei Alkoholabusus oder Essstörungen), muss die Kaliumkonzentration kontrolliert werden. Die Serumkaliumkonzentration sollte im oberen therapeutischen Referenzbereich liegen!
• Bei Risikopatienten kann auch ohne Hypomagnesiämie eine zusätzliche orale Magnesiumsubstitution erwogen werden. Bei QTc-Intervallen, die den Grenzwert bereits überschreiten, sollte dies in jedem Fall erfolgen.
• Ist die QTc bei normalem Serumkaliumspiegel und normaler QRS-Dauer über 500 ms verlängert, sollte das Medikament auch beim Fehlen von Symptomen abgesetzt werden.

Mit Ausnahme der orthostatischen Hypotension treten direkte kardiovaskuläre und kardiotoxische Wirkungen von Psychopharmaka im Vergleich zu extrapyramidalen, metabolischen oder hämatologischen Störungen relativ selten auf, können aber vor allem im Falle von Torsade-de-Pointes-Tachyarrhythmien zum plötzlichen Herztod führen. Zudem ist es insbesondere für die kardiotoxischen Arzneimittelwirkungen kennzeichnend, dass das Psychopharmakon nur ein zum kardialen Ereignis führender Faktor ist. Bei den betroffenen Patienten liegen meist bereits kardiovaskuläre Grunderkrankungen und andere Risikofaktoren vor, wie höheres Lebensalter, Demenz, Rauchen oder Fehl- bzw. Mangelernährung. Daher ist es bei der Einschätzung der Kardiotoxizität von Psychopharmaka wichtig, diese Faktoren in die Nutzen-Risiko-Analyse mit einzubeziehen [52].

KWS und NBO erklären, dass keine Interessenkonflikte vorliegen.

CPO hat Vortragshonorare von Janssen-Cilag und Pfizer sowie Unterstützung für Kongressbesuche von Janssen-Cilag und Lilly erhalten.

EH hat Beraterhonorare von Janssen-Cilag und Novartis sowie Honorare für Vorträge oder Stellungnahmen von Novartis, Pfizer und Servier erhalten.

Das Literaturverzeichnis finden Sie als PDF-Datei zum Download unter "Archiv", "Literatur", Heft 04/2013

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Dr. med. Katharina Wenzel-Seifert, Nagia Ben Omar, Prof. Dr. med. Dr. rer. nat. Ekkehard Haen, Klinische Pharmakologie am Lehrstuhl mit Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie der Universität Regensburg, Universitätsstraße 84, 93053 Regensburg, E-Mail: katharina.wenzel-seifert@klinik.uni-regensburg.de

Dr.med. Claus-Peter Ostermeier, Krankenhaus für Psychiatrie, Psychotherapie und Psychosomatische Medizin Schloss Werneck, Balthasar-Neumann-Platz 1, 97440 Werneck