Wearing-off rechtzeitig erkennen und die Therapiestrategie anpassen

Bei Parkinson-Patienten kommt es im Laufe der Erkankung trotz Einnahme von Levodopa und einem Dopa-Decarboxylasehemmer zeitweise zu einem Dopaminmangel im Gehirn, der sich durch ein Wiederauftreten motorischer oder nichtmotorischer Parkinson-Symptome bemerkbar macht. Dieses Phänomen wird als „Wearing-off“ bezeichnet. Die Fluktuationen treten gewöhnlich nach einer Erkrankungsdauer von drei bis fünf Jahren auf, können sich aber auch schon wesentlich früher entwickeln. Um ein Wearing-off zu erkennen, hat sich das Wearing-off-Questionnaire, 9-Item-Version (WOQ-9), bewährt [1]. In diesem Fragebogen, den der Patient im Wartezimmer ausfüllen kann, wird gezielt nach häufigen Symptomen eines Wearing-off gefragt (Tab. 1).

Fluktuationen in der Wirksamkeit von Levodopa entstehen dadurch, dass die Levodopa-Plasmaspiegel aufgrund der geringen Plasmahalbwertszeit und der mehrmals täglichen Applikation von Levodopa stark schwanken. Das führt im fortgeschrittenen Erkrankungsstadium bei wiederholter Einnahme kurzwirksamer Levodopa-Präparate zur pulsatilen Stimulation von Dopaminrezeptoren.

Eine wirksame Behandlungsoption bei Patienten mit Wearing-off unter Levodopa und einem Dopa-Decarboxylasehemmer ist die zusätzliche Gabe von Entacapon. Dieser Catechol-O-Methyltransferase(COMT)-Inhibitor hemmt den Abbau von Levodopa zu 3-O-Methyldopa, wodurch die Wirkungsdauer von Levodopa verlängert wird. Levodopa, Carbidopa und Entacapon stehen als fixe Kombination (Stalevo^®) in sechs verschiedenen Stärken zur Verfügung. Das ermöglicht eine individuelle Dosierung. Nach Erfahrung von Prof. Heinz Reichmann, Dresden, hat es sich beispielsweise bewährt, morgens mit einer gegenüber den anderen Tagesdosen um 25 mg höheren Dosis Levodopa zu beginnen, damit der Patient nach der einnahmefreien Nacht seine Beweglichkeit wiedererlangt. Zur Nacht könnte der Patient dann erneut ein hohe Dosis, beispielsweise 200 mg Levodopa, erhalten, damit nachts keine schlafstörenden Symptome auftreten.

Für einen frühen Einsatz von Entacapon spricht die retrospektive Analyse von drei klinischen Phase-III-Studien im Delayed-Start-Design [2]. In diesen Studien erhielten insgesamt 488 Parkinson-Patienten mit Wearing-off unter Levodopa und einem Dopa-Decarboxylasehemmer während der doppelblinden Phase über sechs Monate randomisiert zusätzlich zu ihrer bestehenden Therapie entweder Entacapon (n=269, „früher Beginn“) oder Plazebo (n=219, „verzögerter Beginn“). Daran schloss sich eine offene Verlängerungsphase über bis zu fünf Jahre an, während der alle Patienten den Entacapon-Zusatz bekamen.

Die Patienten, die früh mit Entacapon behandelt wurden, hatten nach einem Jahr gegenüber denen mit einem um sechs Monate verzögerten Behandlungsbeginn signifikant bessere motorische Funktionen (Differenz auf der Unified Parkinson’s disease rating scale III [UPDRS III]: –1,33; p=0,025). Dieser Vorteil blieb über die gesamte Studiendauer erhalten (Differenz über fünf Jahre –1,66; p=0,016). In der Gruppe mit frühem Beginn traten während der gesamten Beobachtungszeit nicht mehr Dyskinesien auf als in der Gruppe mit verzögertem Beginn.

Dass eine direkte Umstellung von Levodopa/Benserazid und von Levodopa/Carbidopa auf die Dreifachkombination unproblematisch ist, ergab die SENSE-Studie, an der 115 Parkinson-Patienten mit Wearing-off teilnahmen [3]. Nach der Umstellung gaben 77% der Patienten im Patient-assessed clinical global Impression of Change eine Verbesserung an (p<0,0001). Die UPDRS-III-Werte (Motorik) und die UPDRS-II-Werte (Aktivitäten des täglichen Lebens) waren nach sechs Wochen gegenüber dem Ausgangswert signifikant verbessert (jeweils p<0,0001). Durch die Umstellung auf die Dreifachkombination mit Entacapon wurden auch die durch den WOQ-9 erfassten nichtmotorischen Symptome deutlich verbessert.

Prof. Dr. med. Andres Ceballos-Baumann, München, Prof. Dr. med. Dr. h.c. Wolfgang H. Oertel, Marburg, Prof. Dr. med. Heinz Reichmann, Dresden. Satellitensymposium „Parkinson: neue Daten und Therapieoptionen“, veranstaltet von Orion Pharma GmbH im Rahmen des 84. Kongresses der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN), Wiesbaden, 29. September 2011.

1. Stacy M. The wearing-off phenomenon and the use of questionnaires to facilitate its recognition in Parkinson’s disease. J Neural Transm 2010;117:837–46.

2. Nissinen H, et al. Early versus delayed initiation of entacapone in levodopa-treated patients with Parkinson’s disease: a long-term, retrospective analysis. Eur J Neurol 2009;16:1305–11.

3. Eggert K, et al. Direct switch from levodopa/benserazide or levodopa/carbidopa to levodopa/carbidopa/entacapone in Parkinson’s disease patients with wearing-off: efficacy, safety and feasibility – an open-label, 6-week study. J Neural Transm 2010;117:333–42.