Grand-Mal-Anfall bei Kombination von Amitriptylin und Paroxetin

Eine 30-jährige Lehrerin war im August 2005 erstmals an einer Depression (schwere depressive Störung F32.2 nach ICD-10) erkrankt. Die Symptomatik umfasste Anhedonie, Niedergestimmtheit, Antriebs- und Konzentrationsstörungen sowie eine erhebliche Suizidalität. Aufgrund der Suizidalität erfolgte die stationäre Aufnahme in einer psychiatrischen Fachklinik. Im Rahmen einer viermonatigen stationären Behandlung wurde die Patientin schließlich auf eine Kombinationsbehandlung mit 225 mg/d Amitriptylin, 20 mg/d Paroxetin sowie 900 mg/d Valproinsäure eingestellt und nach leichter Besserung der depressiven Symptomatik entlassen. Die Behandlung mit Valproinsäure erfolgte wohl unter dem Verdacht eines möglichen bipolaren Krankheitsverlaufs.

Die Patientin zeigte auch weiterhin eine ausgeprägte depressive Symptomatik mit erheblichen Stimmungsschwankungen. Sie konnte weiterhin ihren Beruf als Lehrerin nicht ausüben, ihre Beziehung zerbrach an der fortdauernden depressiven Erkrankung. Da sie sich allein nicht mehr versorgen konnte, zog die Patientin zurück zu ihren Eltern.

Bei der Erstexploration in meiner Praxis wirkte die Patientin ausgesprochen niedergestimmt, sie wirkte leicht ratlos mit ausgeprägten Störungen von Merkfähigkeit und Konzentration. Da sich auch anamnestisch keine Hinweise auf eine bipolare Erkrankung fanden, wurde Valproinsäure ausschleichend abgesetzt. Bereits nach einer Reduktion um 150 mg erlitt die Patientin einen epileptischen Grand-Mal-Anfall. Anhaltspunkte für ein aktuelles oder abgelaufenes Anfallsleiden in der Anamnese fanden sich nicht, ebenso wenig Hinweise auf ein abgelaufenes Schädel-Hirn-Trauma oder eine sonstige neurologische Erkrankung.

Zur Klärung der Anfallsursache veranlasste ich eine Untersuchung der relevanten Medikamentenspiegel im Plasma: Die Plasmaspiegel von Paroxetin und Valproinsäure lagen im therapeutischen Bereich (Paroxetin) beziehungsweise leicht darunter (Valproinsäure). Der Amitriptylin-Spiegel lag bei 235 ng/ml (therapeutischer Bereich [NW] 70–200 ng/ml), der Spiegel des ebenfalls antidepressiv wirkenden Amitriptylin-Metaboliten Nortriptylin bei 515 ng/ml (NW 70–170 ng/ml) bereits im toxischen Bereich (>500 ng/ml). Da beide trizyklischen Substanzen synergistisch prokonvulsiv wirken, ist hier die Summe der Plasmaspiegel zu berücksichtigen, so dass hier eindeutig toxische Werte erreicht werden.

Die verabreichten psychotropen Medikamente werden alle über die Leber und dort über das Cytochrom-P450-(CYP-)System verstoffwechselt. Amitriptylin zeigt hierbei einen ausgeprägt breiten Stoffwechselweg sowohl über CYP2C9, 2C19, 2D6 als auch über das sehr robuste und nur schwer hemmbare Isoenzym 3A3/4. Anders verhält es sich jedoch mit Nortriptylin, dem Metaboliten von Amitriptylin. Nortriptylin wird ebenso wie Paroxetin überwiegend über das Isoenzym CYP2D6 abgebaut, wobei Paroxetin nicht nur Substrat, sondern auch Inhibitor dieses Isoenzyms ist. Weiterhin besteht für das Isoenzym CYP2D6 ein ausgeprägter genetischer Polymorphismus: 7 bis 10% der mitteleuropäischen Bevölkerung sind so genannte „poor metabolizer“ mit einer verringerten Aktivität dieses Enzyms. Leider war eine entsprechende laborchemische Bestimmung der Enzymaktivität des Isoenzyms CYP2D6 bei der Patientin noch nicht möglich.

Aus den vorliegenden Daten lässt sich zusammenfassend schließen, dass bei der betroffenen Patientin durch die Gabe von Paroxetin eine Hemmung des Cytochrom-P450-Isoenzyms CYP2D6 eintrat, wodurch der Abbau von Amitriptylin und seinem Metaboliten Nortriptylin verzögert wurde. Der Anstieg von Nortriptylin war dabei stärker, da Nortriptylin überwiegend durch CYP2D6 metabolisiert wird, während Amitriptylin auch durch andere CYP-Isoenzyme abgebaut werden kann. Es kam zu einer Kumulation von Amitriptylin und Nortriptylin im Körper der Patientin mit den entsprechenden unerwünschten Auswirkungen. Das Auftreten von zerebralen Krampfanfällen bei Überdosierung von trizyklischen Antidepressiva ist aus der einschlägigen Literatur bekannt.

Aufgrund der bestehenden schweren depressiven Symptomatik wurde Amitriptylin nicht sofort abgesetzt. Stattdessen wurde Paroxetin durch Escitalopram ersetzt, dessen Dosis stufenweise auf 30 mg/d eingestellt wurde. Danach wurde die Gabe von Amitriptylin ausschleichend beendet.

Die Arzneistoffspiegel im Serum wurden kontrolliert; nach Normalisierung des Nortriptylin-Spiegels wurde die Valproinsäure-Gabe ebenfalls ausschleichend beendet, da bei einer unipolaren Depression keine Indikation für dieses Medikament bestand. Bei langsam eintretender Besserung des psychischen Zustands der Patientin wurde zusätzlich einschleichend Reboxetin bis zu einer Dosis von 8 mg/d verabreicht. Hierunter konnte eine komplette Remission erreicht werden. Die Patientin war innerhalb von drei Monaten wieder arbeitsfähig.

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Dr. med. Dietrich Kölsch, Facharzt für Allgemeinmedizin, Facharzt für Psychiatrie u. Psychotherapie, Geriatrie, Suchtmedizin, Flachsbergstr. 2, 89551 Königsbronn, E-Mail: dietrich.koelsch@web.de