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24. Jahrgang Heft 4 August 2017

Editorial
Prof. Dr. Walter E. Müller, Worms/Frankfurt a. M.


Übersichten
Thomas Messer, Pfaffenhofen an der Ilm, Dieter Naber, Hamburg, Hans Jürgen Möller, München, Heinz Grunze, Nürnberg/Heidelberg, Marina Garriga, Barcelona, Eduard Vieta, Barcelona, Siegfried Kasper, Wien

Agitation ist definiert als pathologisch gesteigerte psychomotorische Unruhe und stellt als psychiatrische Akutsituation eine besondere Herausforderung im klinischen Praxisalltag dar. Eindeutige Handlungsempfehlungen zum Umgang mit Agitation fehlten jedoch in der Vergangenheit. In einer englischsprachig publizierten Übersichtsarbeit [48] wurde nach systematischer Prüfung und Bewertung der aktuellen Studienlage sowie unter Berücksichtigung individueller klinischer Expertise ein Konsens von 22 Empfehlungen zum Umgang mit psychomotorischer Agitation formuliert. Die Hintergründe und Empfehlungen des Expertenkonsenses werden in der vorliegenden Übersichtsarbeit für das deutschsprachige Publikum zusammengefasst und kommentiert. Dies kann Ärzten als Hilfestellung bei der Entscheidungsfindung dienen. Als eine der wichtigsten Empfehlungen stellen Interventionen auf freiwilliger Basis das Mittel der ersten Wahl für das Management des agitierten Patienten dar. Dabei können insbesondere orale oder inhalative Darreichungsformen einen wertvollen Beitrag leisten.

Schlüsselwörter: Agitation; Management; psychiatrische Akutsituation; orale oder inhalative Darreichungsformen

Psychopharmakotherapie 2017;24:142–59.

Assessment and management of psychomotor agitation: Expert consensus

Agitation is defined as pathological increase of psychomotor restlessness. It represents a particular challenge in the daily clinical routine due to its acute nature. To date, there is a lack of unambiguous recommendations for the assessment and management of psychomotor agitation. Based on a systematic review of the current publication record and on individual clinical expertise, a recent publication (Garriga et al. 2016; in English) formulated a consensus of 22 recommendations for the management of agitated patients. Here, we summarize the consensus paper and comment on the recommendations and their background in German. This may provide physicians with some assistance during decision-making. Briefly, one of the most important recommendations emphasizes voluntary-based intervention to be the first choice for the management of agitated patients. Thereby, oral or inhalative applications may provide a valuable contribution.

Key words: Agitation; management, acute psychiatric crisis, oral or inhalative applications



Christian Otte, Berlin

Vortioxetin ist ein multimodales Antidepressivum, das im serotonergen (5-HT-) System als 5-HT3-, 5-HT7- und 5-HT1D-Rezeptorantagonist, als 5-HT1B-Rezeptor-Partialagonist, als 5-HT1A-Rezeptoragonist sowie als Inhibitor des 5-HT-Transporters wirkt. Vortioxetin erhielt im Dezember 2013 die europäische Zulassung zur Behandlung der Depression. Im Rahmen des Arzneimittelmarkt-Neuordnungsgesetzes (AMNOG) wurde vom gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA) im Oktober 2015 kein Zusatznutzen des Vortioxetins gegenüber einer zweckmäßigen Vergleichstherapie (einem selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer [SSRI]) anerkannt. Der G-BA folgte damit der Einschätzung des Instituts für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG). Nachdem im Juni 2016 der endgültige Erstattungspreis für Vortioxetin durch die AMNOG-Schiedsstelle auf das niedrigste generische Preisniveau festgesetzt wurde, hat der Hersteller (Lundbeck) das Arzneimittel im August 2016 in Deutschland ausschließlich aus wirtschaftlichen Gründen außer Vertrieb genommen. Parallelimporteure haben vergleichbar reagiert, sodass Vortioxetin in Deutschland nicht mehr zur Verfügung steht. Daher wurde bei vielen Patienten eine Medikamentenumstellung notwendig. Die folgenden Fallberichte stellen praktische Erfahrungen in der Umstellung von Vortioxetin auf andere Medikamente dar. Aus klinischer Sicht ist eine möglichst große Auswahl an Substanzen wünschenswert, um dem einzelnen Patienten mit einer individuellen Therapie gerecht werden zu können.

Schlüsselwörter: Vortioxetin, Antidepressiva, Fallberichte

Psychopharmakotherapie 2017;24:160–5.

Switching from vortioxetine to another medication. Experiences from case reports

Vortioxetin is a multimodal antidepressant that acts on the serotonin (5-HT) system as antagonist at 5-HT3-, 5-HT7- und 5-HT1D-receptors, as a partial agonist at the 5-HT1B-receptor, and as agonist at the 5-HT1A-receptor as well as inhibitor of the 5-HT-transporter. In December 2013, vortioxetine was approved for the treatment of major depressive disorder by the „European Medicines Agency (EMA)“. In Germany, within the regulatory framework of the „Arzneimittelmarkt-Neuordnungsgesetz (AMNOG)“, the „Gemeinsamer Bundesausschuss (G-BA)“ did not attest vortioxetine to have any additional beneficial effect as compared to a standard antidepressant (SSRI). The G-BA followed the recommendation of the „Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG)“. In June 2016, the AMNOG board of arbitration set the costs for vortioxetine on the level of the cheapest generic selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI). In turn, the manufacturer (Lundbeck) retracted the medication from the German market for economic reasons. Thus, many patients needed to be switched from vortioxetine to other medication. The following case reports illustrate clinical experiences of switching vortioxetine to other medication. From a clinical point of view, a large armamentarium of antidepressants would be helpful to allow an individualized treatment for each patient as much as possible.

Key words: Vortioxetine, antidepressants, case series



Diskussionsforum
Jürgen Fritze, Frankfurt a. M., Claudia Riedel, Angelika Escherich, Peggy Beinlich, Karl Broich und Thomas Sudhop, Bonn
Korrektur und methodenkritischer Exkurs zur Aussagefähigkeit von Routinedaten

In einem vom Bundesministerium für Gesundheit geförderten Projekt wird in einer Vollerfassung der Abrechnungsdaten der gesetzlichen Krankenversicherung der Off-Label-Use häufig verordneter Arzneimittel ermittelt, um Erkenntnisse über Häufigkeit und Art mit Fokus auf seltenen Krankheiten gemäß dem Nationalen Aktionsplan für Menschen mit Seltenen Erkrankungen (NAMSE) zu gewinnen. In diesem Journal wurde inzwischen über die Ergebnisse bei Thrombozytenaggregationshemmern, Psychostimulanzien und Antidementiva berichtet. Die dortige Aussage, jeweils weit über 99 % der Patienten seien im Beobachtungszeitraum ausschließlich ambulant behandelt worden, ist unzutreffend. Zutreffend ist, dass zu weit über 99 % der Patienten vom Vertragsarzt („ambulant“) kodierte Diagnosen vorlagen, beim Rest nur vom Krankenhaus („stationär“) kodierte Diagnosen. Beim Vergleich der ausschließlich ambulant kodierten mit den ambulant und stationär im selben Zeitraum für dieselben Patienten kodierten Diagnosen zeigte sich, dass der Off-Label-Use bei allen untersuchten Wirkstoffen formal deutlich höher lag, wenn nur die ambulant kodierten Diagnosen ausgewertet wurden. Die Unterschiede korrelierten mit der Anzahl Patienten, bei denen mindestens eine dem zugelassenen Anwendungsgebiet entsprechende Diagnose stationär kodiert worden war. Ausschließlich ambulant kodierte Diagnosen zu berücksichtigen, würde also den Off-Label-Use überschätzen. Den Publikationen lagen also zu Recht die ambulant und stationär kodierten Diagnosen zugrunde.

Schlüsselwörter: Antidementiva, Donepezil, Galantamin, Memantin, Nicergolin, Piracetam, Rivastigmin, Psychostimulanzien, Methylphenidat, Modafinil, Atomoxetin, Thrombozytenaggregationshemmer, Acetylsalicylsäure, ASS, Clopidogrel, Prasugrel, Ticagrelor, Off-Label-Use, Nationaler Aktionsplan für Menschen mit Seltenen Erkrankungen, NAMSE

Psychopharmakotherapie 2017;24: 166–8.

Antiplatelet drugs, psychostimulants, antidementia drugs – Spectra of prescribing and morbidities: Corrigendum and a methodological addendum addressing the reliability of billing data

In an ongoing project supported by the Federal Ministry of Health (BMG) off-label-use of pharmaceuticals with high prescription rates is investigated in a database comprising all citizens covered by public sick funds, i. e. almost 90 % of the German population, with a focus on prevalences and indications as well as on the identification of off-label-use specifically addressing rare diseases in the context of the Action Plan of the National Action League for People with Rare Diseases (NAMSE). Recently, we had the opportunity to publish data on antidementia drugs, antiplatelet drugs and psychostimulants. We have reported that “far more than 99 % patients had exclusively been treated as outpatients”. This information has been misleading. The appropriate interpretation should be that in far more than 99 % patients a diagnosis coded by the office-based physician was available but for the remainder only a diagnosis coded by hospitals. The apparent rate of off-label-use based on the data set containing diagnoses coded only by office-based physicians formally was consistently and considerably higher than in the data set containing diagnoses coded by both office-based physicians and hospitals for the same patients in the same observation period. The relative differences of the rates highly correlated with the number of patients for whom diagnoses coded by hosiptals were available. Thus, off-label-use would be overestimated if considering only diagnoses coded by office-based physicians. This supports to have based the analyses on diagnoses coded by both office-based physicians and hospitals whenever available.

Key words: Antiplatelet drugs, acetylsalicylic acid, ASS, clopidogrel, prasugrel, ticagrelor, psychostimulants, methylphenidate, atomoxetin, modafinil, antidementia drugs, donepezil, galantamine, memantine, nicergoline, piracetam, rivastigmine, off-label-use, National Action League for People with Rare Diseases, NAMSE



GESENT-Forum
GESENT e. V., Würzburg

Psychopharmakotherapie 2017;24:171



Arzneimitteltherapiesicherheit/AMSP
Karin Thume, Christoph Kindler, Julia Reiff, Dieter F. Braus, Wiesbaden, Renate Grohmann, München, Detlef Degner, Göttingen, und Sermin Toto, Hannover

Eine 55-jährige Patientin mit vorbekannter Fibromyalgie, arterieller Hypertonie, Gicht und rezidivierenden depressiven Episoden entwickelte unter der Kombinationsmedikation von Duloxetin und Tramadol ein serotonerges Syndrom mit psychomotorischer Unruhe, vermehrtem Schwitzen und tachykarder Herzfrequenz. Auffallend war zusätzlich ein deutlich erhöhter Duloxetin-Spiegel, worauf zunächst mit einer Dosisreduktion des Duloxetins reagiert wurde. Dies führte jedoch weder zur Verbesserung der klinischen Symptomatik noch zum Abfall des Duloxetin-Spiegels. Nach Pausieren des Duloxetins und Absetzen des Tramadols konnte kurzfristig ein Rückgang der serotonergen Symptome sowie Abfall des Duloxetin-Spiegels beobachtet werden. Hinweise für das Vorliegen eines CYP2D6-Slow-Metabolizers ergaben sich nach Genotypisierung nicht. Unter Verzicht auf Tramadol bei initial gutem Ansprechen der depressiven Symptomatik auf Duloxetin wurde im Verlauf eine Wiedereindosierung mit adäquatem Spiegelverlauf begonnen. Der Fall wurde in der Fallkonferenz des AMSP (Projekt für Arzneimittelsicherheit in der Psychiatrie) als wahrscheinliche unerwünschte Arzneimittelwechselwirkung (UAW) klassifiziert. Duloxetin hemmt die CYP2D6-aktivitätsabhängige Metabolisierung von Tramadol zum aktiven (analgetisch wirksamen) Hauptmetaboliten O-Desmethyltramadol, was möglicherweise die analgetische Wirkung etwas einschränken kann, die proserotonerge Wirkung aber nicht. Es besteht ein erhöhtes Risiko für Serotonintoxizität aufgrund additiver Verstärkung der Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmung. Der im Rahmen der Komedikation aufgetretene deutlich erhöhte Duloxetin-Spiegel konnte ursächlich nicht abschließend geklärt werden.

Schlüsselwörter: Duloxetin, Tramadol, Depression, chronisches Schmerzsyndrom (Fibromyalgie), serotonerges Syndrom, unerwünschte Arzneimittelwirkung und Wechselwirkung (UAW), Duloxetin-Spiegelerhöhung, AMSP

Psychopharmakotherapie 2017;24:172–4.

Serotonin syndrome under treatment with duloxetine and tramadol and unexpected high drug level of duloxetine

A 55-year-old female patient developed a serotonin syndrome with tachycardia, increased transpiration and psychomotor agitation during treatment with tramadol und duloxetine. We detected an increased serum concentration of duloxetine. Reduction of duloxetine dose showed no improvement of clinical symptoms or duloxetine blood levels. After stopping tramadol treatment and pausing duloxetine medication, symptoms of serotonin syndrome declined and duloxetine drug level dropped. Genotypical evidence for a CYP2D6 slow metabolizer could not be detected. Because the initial response to duloxetine was positive, we started a second treatment with duloxetine with adequate drug levels. The case was reported within the AMSP project (AMSP e. V.), analyzed and classified as a probable adverse drug reaction/interaction (ADR). Duloxetine is an inhibitor of cytochrome P450–2D6 and thus inhibits tramadol metabolism. In addition, a pharmacodynamic serotonergic interaction is known for this combination. The abnormal high drug level of duloxetine under simultaneous treatment with tramadol was discussed without a final conclusion.

Key words: duloxetine, tramadol, depression, chronic pain syndrome (fibromyalgia), serotonin syndrome, adverse drug reaction (ADR) and interaction, increased duloxetine concentration, AMSP project (AMSP e. V.)



Arzneimittelsicherheit/AMSP
Holger Petri, Bad Wildungen*
Das Interaktionspotenzial der antirheumatischen Basistherapeutika

Zu den antirheumatischen Basistherapeutika zählen konventionelle synthetische und biologische krankheitsmodifizierende Arzneimittel (conventional synthetic/biological disease-modifying antirheumatic drugs [csDMARD/bDMARD]). Entzündungsmediatoren unterdrücken die Bildung von Cytochrom-P450(CYP)-Isoenzymen. Durch entzündungshemmende Wirkungen können somit auch Biologika auf indirektem Weg Einfluss auf den Metabolismus anderer Arzneistoffe haben. In der Interaktionstabelle (Tab. 1) wird das Verhalten der konventionellen Basisantirheumatika zu den CYP-Enzymen dargestellt.

Psychopharmakotherapie 2017;24:175–8.



Referiert & kommentiert
Dr. Barbara Ecker-Schlipf, Holzgerlingen
Cariprazin wirksamer als Risperidon

Negativsymptome von Patienten mit Schizophrenie ließen sich mit dem neuen atypischen Neuroleptikum Cariprazin wirksamer behandeln als mit Risperidon. Außerdem verbesserte sich das psychosoziale Funktionsniveau. Das Nebenwirkungsprofil beider Therapiemethoden war vergleichbar. So lautet das Ergebnis einer kürzlich im Lancet veröffentlichten Studie.



Priv.-Doz. Dr. Dieter Angersbach, Wolfratshausen
Aripiprazol-Lauroxil verringert Agitiertheit und Feindseligkeit

In einer zwölfwöchigen Doppelblindstudie erhielten Patienten mit einer akuten Exazerbation der Schizophrenie intramuskuläre Injektionen von 441 mg oder 882 mg Aripiprazol-Lauroxil oder Placebo. Primärer Wirksamkeitsparameter war die Änderung des Scores der Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) vom Einschluss bis zum Endpunkt. Die Daten dieser Studie wurden nun in einer Post-hoc-Analyse ausgewertet, um die Effekte von Aripiprazol-Lauroxil auf Agitiertheit und Feindseligkeit der Patienten zu zeigen. Dazu wurden das Merkmal „Feindseligkeit“ der PANSS und der PANSS Excited Component Score (PANSS-EC) einer Analyse unterzogen. Beide Scores nahmen in den Aripiprazol-Gruppen signifikant deutlicher ab als in der Placebo-Gruppe.

( Mit einem Kommentar von Priv.-Doz. Dr. Dieter Angersbach, Wolfratshausen



Dr. Barbara Kreutzkamp, Hamburg
Auf Dauer am erfolgreichsten mit Clozapin oder Depot-Antipsychotika

Clozapin und langwirksame injizierbare Antipsychotika sind am besten geeignet, Rehospitalisierungen von Schizophrenie-Patienten zu vermeiden. Das ergab eine große Datenbankanalyse mit einem intraindividuellen Vergleich von Zeiten mit antipsychotischer Medikation und Zeiten ohne diese Medikamente.



Dr. med. Claudia Borchard-Tuch, Ratingen
Lichttherapie bei Schlafstörungen

Eine kleine randomisierte, Placebo-kontrollierte klinische Interventionsstudie kommt zu dem Ergebnis, dass die Therapie mit hellem Licht Schlafstörungen bei Parkinson-Patienten reduziert und die Tagesschläfrigkeit verringert.



Dr. Barbara Kreutzkamp, Hamburg
Amantadin-Retard lindert Levodopa-induzierte Dyskinesien

Amantadin, als Retardformulierung vor dem Schlafengehen gegeben, reduziert Levodopa-induzierte Dyskinesien signifikant besser als Placebo. Auch die Off-Zeiten der Parkinson-Patienten gehen signifikant zurück. Häufige Nebenwirkungen sind optische Halluzinationen, Benommenheit und periphere Ödeme. Diese Ergebnisse einer Phase-III-Studie könnten den Weg für die Zulassung der Amantadin-Retardformulierung in der Indikation Levodopa-induzierte Dyskinesien ebnen.



Dr. Susanne Heinzl, Reutlingen
Verhindert Minocyclin den Übergang in eine MS?

Das Tetracyclinantibiotikum Minocyclin kann möglicherweise den Übergang eines klinisch isolierten Syndroms (CIS) in eine manifeste multiple Sklerose (MS) aufhalten, so das Ergebnis einer prospektiven Placebo-kontrollierten Studie.



Dr. Matthias Herrmann, Berlin
Neue orale Therapie wartet auf die Zulassung

Mit Cladribin-Tabletten könnte in naher Zukunft eine neue orale Therapie zur Behandlung von Patienten mit schubförmiger multipler Sklerose (MS) zur Verfügung stehen. Nach Einreichung des Zulassungsantrags sprach das CHMP (Committee for Medicinal Products for Human Use) der EMA (European Medicines Agency) im Juni 2017 eine „Positive Opinion“ aus. In der 96-wöchigen CLARITY-Studie bewirkte die zweimalige Kurzzeittherapie eine Reduktion der Schubrate um mehr als 50 %. Auch ohne weitere Therapie hielt die Wirkung anschließend noch zwei Jahre an. Wie auf dem dritten MS-Presseclub der Firma Merck deutlich wurde, scheinen Patienten mit hohem Risiko für eine Krankheitsprogression besonders zu profitieren.



Prof. Dr. Hans-Christoph Diener, Essen
Immunmodulatorische Therapien bei multipler Sklerose – eine Kohortenstudie

In einer großen Kohortenstudie mit 4332 Patienten mit schubförmiger multipler Sklerose (MS) waren Alemtuzumab und Natalizumab wirksamer als Fingolimod und Interferon beta. Allerdings müssen bei der Therapieentscheidung die seltenen, aber schwerwiegenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen von Alemtuzumab und Natalizumab berücksichtigt werden.

( Mit einem Kommentar von Prof. Dr. Hans-Christoph Diener, Essen



Abdol A. Ameri, Weidenstetten
Mit monoklonalen Antikörpern bei aktiver MS

Zur Behandlung von Patienten mit multipler Sklerose (MS) stehen mittlerweile verschiedene hochwirksame Medikamente zur Verfügung, die eine individualisierte und auf die Krankheitsaktivität abgestimmte Behandlung ermöglichen. Für die Langzeitprognose ist ein früher Therapiebeginn von Bedeutung. Zeigt sich unter der Behandlung weiterhin Krankheitsaktivität, sollte die Therapie rechtzeitig optimiert werden. Hinweise zum therapeutischen Vorgehen gaben Experten bei einem von der Firma Biogen veranstalteten Pressegespräch.



Dr. med. Claudia Borchard-Tuch, Ratingen
Medikamentöse Therapie verringert Risiko für Verkehrsunfall

In einer Kohorten-Studie an mehr als 2,3 Millionen US-amerikanischen Patienten mit Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) waren Kraftfahrzeug-Unfälle seltener, wenn die Medikamente eingenommen wurden.