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24. Jahrgang Heft 2 April 2017

Editorial
Prof. Dr. Hans-Jürgen Möller, München


Übersicht
Karl Messlinger, Erlangen, Dagny Holle-Lee, Essen, und Hans-Christoph Diener, Essen
CGRP-Antikörper zur Migräneprophylaxe

Die Ätiologie und Pathogenese der primären Kopfschmerzen Migräne oder Clusterkopfschmerz ist nur teilweise geklärt. Ein biologischer Mediator, das Calcitonin gene-related peptide (CGRP), scheint bei beiden Kopfschmerzentitäten eine wichtige Rolle zu spielen. CGRP ist ein vasoaktives Neuropeptid, das von einem Teil der primären afferenten Nervenfasern freigesetzt wird. Es hat in vielen Organen meist protektive Wirkungen, kann aber bei Migränepatienten auch Kopfschmerzattacken auslösen. Die Mechanismen sind dabei weitgehend unklar, die Diskussion um eine periphere versus zentrale Wirkung von CGRP ist im Gange. Ungeachtet dessen zielt die bestehende und zukünftige Pharmakotherapie dieser Erkrankungen entweder darauf, die Freisetzung von CGRP durch selektive 5-HT1B/D-Agonisten (den sog. Triptanen) zu hemmen, CGRP-Rezeptoren durch Antagonisten (sog. Gepante) zu blockieren oder neuerdings, noch in klinischer Prüfung befindlich, das Molekül CGRP selbst oder CGRP-Rezeptoren durch humanisierte monoklonale Antikörper zu inaktivieren. Insbesondere durch die Antikörper hofft man, vor allem hochfrequente und chronische Migräne und Clusterkopfschmerzen ohne kardiovaskuläres oder hepatisches Risiko therapieren zu können.

Schlüsselwörter: Migräne, Clusterkopfschmerz, Triptane, CGRP, Akuttherapie, prophylaktische Therapie

Psychopharmakotherapie 2017;24:44–55.

Significance of the neuropeptide CGRP in primary headache

Etiology and pathophysiology of primary headache disorders such as migraine and cluster headache is only partly understood. Calcitonin gene -related peptide (CGRP) seems to be involved as biological mediator in both headache entities. CGRP is a vasoactive neuropetide that is secreted by primary afferent nerve fibres. In most organs it has protective effects, but it might also cause headache attacks in migraineurs. The underlying mechanisms are largely unknown. Particularly, it is currently intensively discussed if CGRP has predominantly peripherial effects or central effects. Despite this uncertainty, actual and future pharmacotherapy of migraine and cluster headache targets at the release inhibition of CGRP through selective 5-HT1B/D-agonists (so-called triptans) or the blockade of CGRP receptors by antagonists (so-called gepants). The newest approach is the application of humanized monoclonal antibodies. These antibodies, which are right now in clinical development, inactivate CGRP molecules themselves or their receptors. Much hope is set on antibodies especially regarding therapy of high-frequent and chronic migraine and cluster headache, as they might offer a therapeutic approach without severe cardiovascular or hepatic side effects.

Key words: Migraine, cluster headache, triptans, CGRP, acute therapy, prophylactic therapy



Originalarbeit
Jürgen Fritze, Frankfurt/M., Claudia Riedel, Angelika Escherich, Peggy Beinlich, Karl Broich,und Thomas Sudhop, Bonn
Explorative Analyse anhand einer Vollerfassung der Abrechnungsdaten der Gesetzlichen Krankenversicherung

In einem vom Bundesministerium für Gesundheit geförderten Projekt wird der Off-Label-Use häufig verordneter Arzneimittel in einer Vollerfassung der Abrechnungsdaten der gesetzlichen Krankenversicherung (Daten nach §§ 303a ff. SGB V) untersucht, um Erkenntnisse einerseits über seine Häufigkeit und Art zu gewinnen und andererseits Ansätze für gezielte Forschung für seltene Krankheiten gemäß dem Nationalen Aktionsplan für Menschen mit Seltenen Erkrankungen (NAMSE) zu identifizieren. Die Analyse für die Verordnungen verschiedener Psychostimulanzien in den Jahren 2010 und 2011 ergab, dass Methylphenidat, Atomoxetin und Modafinil wahrscheinlich zu etwa 5 %, 6 % bzw. 30 % im Wege des Off-Label-Use verordnet worden waren. Dieser galt bei Methylphenidat und Atomoxetin am ehesten der Aufmerksamkeitsstörung ohne Hyperaktivität (F98.8) sowie depressiven Syndromen, hier möglicherweise als Augmentation, bei Modafinil der Fatigue bei multipler Sklerose und möglicherweise auch isoliertem chronischem Müdigkeitssyndrom (CFS). Jeweils weit über 99 % der Patienten waren im Beobachtungszeitraum ausschließlich ambulant behandelt worden. Off-Label-Use durch Ignorieren von Altersbeschränkungen konnte aus methodischen Gründen (u. a. unterjährige Zulassung von Methylphenidat-haltigen Fertigarzneimitteln für Erwachsene im Beobachtungszeitraum) nur für Modafinil ermittelt werden; hier waren 0,7 % bis 1,5 % jünger als 18 Jahre und damit off Label behandelt worden. Jenseits der unmittelbar mit den zugelassenen Anwendungsgebieten zusammenhängenden bzw. der mutmaßlich den Off-Label-Use motivierenden Morbidität zeigte sich keine Häufung anderer Komorbiditäten. Jenseits der Narkolepsie wurden keine seltenen Krankheiten identifiziert, die den Off-Label-Use hätten motiviert haben können.

Schlüsselwörter: Psychostimulanzien, Methylphenidat, Atomoxetin, Modafinil, Off-Label-Use, Nationaler Aktionsplan für Menschen mit Seltenen Erkrankungen, NAMSE

Psychopharmakotherapie 2017;24:56–62.

Psychostimulants: Spectra of prescribing and morbidities

In an ongoing project supported by the Federal Ministry of Health (BMG) off-label-use of pharmaceuticals with high prescription rates is investigated in a database comprising all citizens covered by public sick funds. The focus is on prevalences and indications as well as on the identification of off-label-use specifically addressing rare diseases in the context of the Action Plan of the National Action League for People with Rare Diseases (NAMSE). In the years 2010 through 2011 among psychostimulants methylphenidate, atomoxetin und modafinil had probably been used off-label in about 5 %, 6 % and 30 %, respectively, methylphenidate and atomoxetin essentially addressing isolated attention deficit disorder and depressive syndromes (possibly as an augmentation strategy) while modafinil appears to have been prescribed for chronic fatigue be it isolated or associated with multiple sclerosis. Far more than 99 % had exclusively been treated as outpatients. Because of methological reasons (among others approval of methylphenidate for adults in 2011, i.e. during the observation period) off-label-use due to ignoring limits of age could be assessed only for modafinil where 0.7 % to 1.5 % had been younger than 18 years. Beyond the diagnoses putatively underlying in- and off-label-use, respectively, there were no prominent comorbidities. Rare diseases beyond narcolepsy and potentially motivating off-label-use were not detected.

Key words: psychostimulants, methylphenidate, atomoxetin, modafinil, off-label-use, National Action League for People with Rare Diseases, NAMSE



Peter Cremer-Schaeffer, Karl Broich, Bonn, und Jürgen Fritze, Pulheim
Eine Studie auf Grundlage von Daten der Bundesopiumstelle

Hintergrund: Methylphenidat ist der in Deutschland am häufigsten verordnete Wirkstoff zur Behandlung der Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS). Aus publizierten Krankenkassendaten ergeben sich Hinweise auf regionale Verordnungsunterschiede. Die vorliegende Untersuchung prüft das Vorkommen regionaler Unterschiede bei der Abgabe von Methylphenidat an Apotheken.

Methoden: In die vorliegende Auswertung wurden alle 1,7 Millionen im Jahr 2013 bei der Bundesopiumstelle vorgelegten Betäubungsmittel-Abgabebelege einbezogen, die mindestens eine Abgabe von Fertigarzneimitteln mit dem Wirkstoff Methylphenidat an eine Apotheke dokumentierten.

Jeder Abgabebeleg wurde dem Kreis oder der kreisfreien Stadt zugeordnet, in dem bzw. der die belieferte Apotheke angesiedelt war. Für alle Abgabebelege eines Kreises oder einer kreisfreien Stadt wurde die darauf dokumentierte Wirkstoffmenge an Methylphenidat berechnet. Aus der Summe der Einzelwerte ergab sich die Gesamtwirkstoffmenge. Die Gesamtwirkstoffmenge wurde durch die Anzahl der im Kreis oder der kreisfreien Stadt wohnenden 3- bis 20-jährigen Personen dividiert. Die so berechneten regionalen Durchschnittswerte wurden graphisch dargestellt.

Ergebnisse: 2013 bestanden regionale Unterschiede bei der Abgabe von Methylphenidat durch Apotheken. Im Regierungsbezirk Unterfranken war die durchschnittliche Abgabemenge am höchsten. Hohe Abgabemengen waren in vielen Kreisen Frankens, im östlichen Rheinland-Pfalz, im östlichen Niedersachsen, in einzelnen Kreisen des westlichen Nordrhein-Westfalens und in einzelnen kreisfreien Städten festzustellen. Die neuen Bundesländer, Hessen und Schleswig-Holstein wiesen insgesamt niedrige Abgabemengen auf.

Schlussfolgerung: Unsere Daten bestätigen regionale Unterschiede in der Versorgung mit Methylphenidat. Weiterführende Untersuchungen sind notwendig, um Ursachen für diese Unterschiede zu erforschen.

Schlüsselwörter: ADHS, Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung, Methylphenidat, regionale Unterschiede, Abgabebelege

Psychopharmakotherapie 2017;24:63–8.

Regional differences in the supply of methylphenidate to pharmacies in Germany 2013 – A study based on data of the Federal Opium Agency

Background: Methylphenidate is the most frequently prescribed active substance for the management of ADHD. Data published by health insurances suggests that there are regional differences in prescribing behavior. This paper investigates regional differences in the supply of methylphenidate to pharmacies.

Methods: This evaluation includes all of the 1.7 million documents related to dispensing of narcotic drugs submitted to the Federal Opium Agency in 2013 that recorded the supply of at least one medicinal product containing methylphenidate to a pharmacy. Each of these dispensing documents was allocated to the district or town where the pharmacy supplied was located. The documented amount of active substance was calculated for all dispensing documents of one district or town. The individual values were then added up to the total amount of active substance. The per capita consumption is calculated by dividing the entire amount of active substance in a district or town by the number of people in the relevant population group. These regional mean averages have been plotted in a graph.

Results: There were regional differences in the supply of methylphenidate to pharmacies in 2013; the highest average amount was dispensed in Lower Franconia. High amounts were determined in many districts of Franconia, in the east of Rhineland-Palatinate, in the east of Lower Saxony, in isolated districts in the west of North Rhine-Westphalia, and in individual towns. In general, the new federal states as well as Hessen and Schleswig-Holstein present low amounts.

Conclusion: Our data confirm that there are regional differences regarding the supply of methylphenidate. Further research is needed to clarify the reasons for these differences.

Key words: ADHD, attention-deficit/hyperactivity disorder, methylphenidate, regional differences, drug dispensing documents



Arzneimittelsicherheit/AMSP
Georgios Papalampros, Dorothea Andreae, Stefan Kropp, Teupitz, Detlef Degner, Göttingen, Renate Grohmann, München, und Sermin Toto, Hannover
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei Anwendung in der Gerontopsychiatrie

Ein 94-jähriger Patient entwickelte unter einer niedrig dosierten antipsychotischen Medikation mit Risperidon p. o. eine so massive Schluckstörung (Dysphagie), dass parenterale Flüssigkeitsgaben notwendig wurden und der Patient sich in seinem klinischen Zustand so verschlechterte, dass er als moribund beurteilt wurde. Der Patient war aufgrund einer aggressiven Verhaltensstörung im Rahmen einer schweren Demenz bei Alzheimer-Krankheit in stationäre psychiatrische Behandlung gekommen. Als Folgen der Infusionen kam es zu einer Entzündung im rechten Fuß an der Stelle der zuvor gelegten Venenverweilkanüle, zu Fieber und zu einer Thrombose der distalen Vena tibialis. Die Behandlung erfolgte unter anderen mit einer Antibiose. Ferner entwickelte der Patient ein hypoaktives Delir. Die Dysphagie war nach Absetzen von Risperidon rückläufig, eine Reexposition wurde nicht durchgeführt. Die unerwünschte Arzneimittelwirkung (UAW) wurde innerhalb des AMSP-Projekts (AMSP e. V.) gemeldet, analysiert und als wahrscheinliche UAW klassifiziert.

Schlüsselwörter: Risperidon, antipsychotische Medikation im Alter, Demenz vom Alzheimer-Typ, Dysphagie, unerwünschte Arzneimittelwirkung (UAW), AMSP

Psychopharmakotherapie 2017;24:69–72.

Severe dysphagia during risperidone therapy

A 94-year-old patient developed massive dysphagia taking a low-dose antipsychotic medication with risperidone p. o. so that parenteral fluids had to be administered and his clinical state deteriorated rapidly.

The initial emergency hospitalization had been necessary due to aggressive behavior in the context of severe Alzheimer’s disease. After receiving fluids the patient developed febrile inflammation in the foot where the intravenous catheter was previously placed and thrombosis of the distal tibial vein. Subsequent hypoactive delirium was etiologically treated with antibiotics. Dysphagia subsided completely after discontinuation of risperidone (re-exposure was not performed) and the patient’s general state improved markedly. The adverse drug reaction (ADR) was reported within the AMSP project (AMSP e. V.), analyzed and classified as a probable adverse drug reaction.

Key words: Risperidone, antipsychotic medication, elderly people, dementia in Alzheimer’s disease, dysphagia, adverse drug reaction (ADR), AMSP



Holger Petri, Bad Wildungen*
Das Interaktionspotenzial der Antiestrogene

Antiestrogene sollen das Wachstum hormonempfindlicher Tumorzellen stoppen. Die Aromatasehemmer Anastrozol, Exemestan und Letrozol reduzieren die Estrogenproduktion durch Hemmung der Aromatase. Tamoxifen ist ein Estrogenrezeptorantagonist. Als Prodrug wird Tamoxifen über den hepatischen Metabolismus durch Cytochrom-P450(CYP)-Isoenzyme pharmakologisch wirksam und ist damit sensibel für Arzneimittelwechselwirkungen. Zu potenziellen pharmakokinetischen Wechselwirkungen der Aromatasehemmer existieren nur wenig klinische Daten. In der Interaktionstabelle (Tab. 1) wird das Verhalten der Antiestrogene zu den CYP-Enzymen dargestellt.

Psychopharmakotherapie 2017;24:73–6.



GESENT-Forum
Heike Oberpichler-Schwenk, Stuttgart
Bericht vom 12. GESENT-Kongress, Berlin-Weißensee, 16. Dezember 2016

Die Deutsche Gesellschaft für experimentelle und klinische Neuro-Psychopharmako-Therapie e. V. (GESENT) hat zum Ziel, „die präklinische und klinische Entwicklung wirksamer und sicherer Arzneimittel zur Behandlung neurologischer und psychiatrischer Krankheiten unter Einbeziehung aller gesellschaftlichen Verantwortungsträger zu fördern“ (www.gesent.de). Ein wichtiges Instrument ist dabei die Unterstützung des Informationsaustauschs zwischen Klinikern, Grundlagenforschern und Vertretern von Krankenkassen, Zulassungsbehörden, Patientenselbsthilfegruppen und der pharmazeutischen Industrie, vornehmlich in dem jährlich stattfindenden GESENT-Kongress. Der 12. GESENT-Kongress fand am 16. Dezember 2016 im Alexianer St. Joseph-Krankenhaus Berlin-Weißensee statt, wo Prof. Dr. Thomas Müller, Vorstandsmitglied der GESENT, die Klinik für Neurologie leitet.

Psychopharmakotherapie 2017;24:77–83.



Referiert & kommentiert
Abdol A. Ameri,Weidenstetten
Langzeitwirksamkeit und -verträglichkeit von Dimethylfumarat im klinischen Alltag bestätigt

Der oral zu verabreichende Immunmodulator Dimethylfumarat (DMF) bietet die Möglichkeit, erwachsene Patienten mit schubförmig remittierender multipler Sklerose (MS) von Anfang an mit zwei Tabletten am Tag wirksam zu behandeln und die Krankheitsaktivität über einen Zeitraum von mindestens sieben Jahren erfolgreich zu kontrollieren. Der therapeutische Nutzen der Substanz und ihr im Allgemeinen günstiges Verträglichkeitsprofil hat sich auch unter den Bedingungen des klinischen Alltags mehrfach bestätigt. Diese Erfahrungen wurden bei einer Pressekonferenz der Firma Biogen von Experten diskutiert.



Dr. med. Marianne Schoppmeyer, Nordhorn
Ocrelizumab verhindert Fortschreiten der neurologischen Behinderung bei MS

Der monoklonale Anti-CD20-Antikörper Ocrelizumab verlangsamt als erste Substanz das Fortschreiten der körperlichen Behinderung bei Menschen mit primär progredienter multipler Sklerose (PPMS) in einer Phase-III-Studie (ORATORIO). Zudem schneidet er auch in zwei weiteren Phase-III-Studien bei der schubförmig remittierenden multiplen Sklerose (RMS) signifikant besser ab als eine hochdosierte Therapie mit Interferon beta-1a (OPERA I und II). Diese Studien sind die Grundlage für eine noch in diesem Jahr angestrebte Zulassung der Substanz in Europa.



Dr. Susanne Heinzl, Reutlingen
Alemtuzumab verringert Schubrate besser als Fingolimod oder Interferon beta

Alemtuzumab ist hoch wirksam in der Behandlung der schubförmigen multiplen Sklerose (MS). Die therapeutische Wirkung ist weitgehend mit der von Natalizumab vergleichbar und sie ist besser als die von Fingolimod und Interferon beta, so das Ergebnis einer internationalen Kohortenstudie.



Dr. Marianne Schoppmeyer, Nordhorn
Deutetrabenazin verbessert motorische Störungen

Die Huntington-Krankheit (auch Chorea Huntington) ist eine erbliche degenerative Funktionsstörung des Gehirns, die durch Hyperkinesen, kognitive Einschränkungen und psychiatrische Symptome charakterisiert ist. Die unwillkürlichen Bewegungen belasten die Patienten erheblich und können bis zur Gehunfähigkeit führen. In der First-HD-Studie zeigte sich nun, dass eine Therapie mit Deutetrabenazin die unwillkürlichen Bewegungen der Patienten im Vergleich zu Placebo signifikant verringert und gut verträglich ist.



Prof. Dr. Hans-Christoph Diener, Essen
Aducanumab: Die Therapie der Zukunft des Morbus Alzheimer?

Aducanumab ist der erste monoklonale Antikörper, der die Blut-Hirn-Schranke überwindet und bei Menschen mit beginnender Alzheimer-Erkrankung die Konzentration von Beta-Amyloid im Gehirn reduziert. Einhergehend mit dieser Reduktion kommt es zu einer Stabilisierung der kognitiven Funktionen.

( Mit einem Kommentar von Prof. Dr. Hans-Christoph Diener, Essen



Solvejg Langer, Stuttgart
Opicapon bei motorischen Fluktuationen

Der lang wirksame COMT-Hemmer Opicapon kann – in Kombination mit Levodopa gegeben – die Off-Zeiten von Parkinson-Patienten reduzieren. Gleichzeitig war er gut verträglich mit einem anhaltenden Therapieeffekt. Diese Ergebnisse der doppelblinden, Placebo-kontrollierten BIPARK-II-Studie und ihrer einjährigen offenen Verlängerung wurden jetzt in JAMA Neurology veröffentlicht.



Abdol A. Ameri, Weidenstetten
Safinamid als Add-on-Therapie zu Levodopa verlängert die On-Zeit

Durch eine Zusatztherapie mit Safinamid lassen sich die unter Levodopa aufgetretenen motorischen Fluktuationen verbessern. In einer Placebo-kontrollierten Phase-III-Studie bei Patienten mit idiopathischem Parkinson-Syndrom, die trotz optimierter Levodopa-Therapie Off-Zeiten von mindestens 1,5 Stunden pro Tag aufwiesen, führte die Zugabe von Safinamid (50–100 mg/Tag) zu einer Verlängerung der On-Zeit ohne belastende Dyskinesien und zu einer Abnahme der Off-Zeiten. Die Ergebnisse dieser zulassungsrelevanten Studie wurden jetzt in JAMA Neurology veröffentlicht.



Dr. Susanne Heinzl, Reutlingen
Everolimus reduziert behandlungsresistente epileptische Anfälle

Der mTOR-Hemmer Everolimus kann zusätzlich zur antiepileptischen Therapie gegeben bei Patienten mit tuberöser Sklerose und therapieresistenter Epilepsie die Anfallshäufigkeit signifikant verringern. Dies ergab die prospektive doppelblinde Placebo-kontrollierte Phase-III-Studie EXIST-3 (Everolimus in a study of tuberous sclerosis complex), in der in 25 Ländern 366 Patienten im Alter zwischen 2 und 65 Jahren untersucht worden waren.



Dr. Alexander Kretzschmar, München
Renaissance der Psychedelika

Die vergangene DGPPN-Jahrestagung beschäftigte sich in einem Symposium mit neuen und unkonventionellen psychopharmakologischen Optionen. Mit D-Cycloserin und dem hypothalamischen Peptidhormon Oxytocin stehen zwei zentral wirksame Modulatoren kognitiver und emotionaler Funktionen im Fokus der translationalen Gehirnforschung. Darüber hinaus finden serotonerge Halluzinogene verstärkte Aufmerksamkeit.



Dr. Barbara Kreutzkamp, Hamburg
„Zombie-Epidemie“ durch AMB-FUBINACA

Fast 200 synthetische Cannabinoide sind mittlerweile in der illegalen Drogenszene bekannt. Nicht immer ist der Konsum der Räuchermischungen allerdings mit einer unauffälligen Entspannung verbunden. Als 2016 in New York über 30 Personen mit „Zombie-artigem“ Verhalten medienwirksam in der Öffentlichkeit auffielen, musste rasch gehandelt werden. Ärzte, Chemiker und Polizei arbeiteten Hand in Hand, sodass in kürzester Zeit das synthetische Cannabinoid AMB-FUBINACA als Auslöser identifiziert werden konnte.



Dr. Alexander Kretzschmar, München
Mehr Praxisrelevanz angestrebt

Die S3-Leitlinie Schizophrenie (Stand 2006) wird derzeit unter der Federführung der Deutschen Gesellschaft für Psychiatrie und Psychotherapie, Psychosomatik und Nervenheilkunde e. V. (DGPPN) sowie in Kooperation mit dem Ärztlichen Zentrum für Qualität in der Medizin (ÄZQ) aktualisiert. Die für 2017 angekündigte revidierte Fassung soll als kombinierte S3-Leitlinie und nationale Versorgungsleitlinie angelegt werden. Auf der letzten DGPPN-Jahrestagung gaben die Leitlinienmacher einen Einblick in den aktuellen Planungsstand.



Dr. Claudia Bruhn, Schmölln
Hilfe bei Dosisoptimierung in Neurologie und Psychiatrie

Therapiebegleitende Plasmaspiegel-Bestimmungen (TDM) sind ein wertvolles Hilfsmittel zur Anpassung von Arzneistoff-Dosierungen an die individuellen Besonderheiten von Patienten. Auf dem Jahreskongress der Deutschen Gesellschaft für Psychiatrie und Psychotherapie, Psychosomatik und Nervenheilkunde (DGPPN) im November in Berlin wurde jedoch bemängelt, dass das TDM in der Praxis trotz großer Vorteile noch zu selten eingesetzt wird.