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23. Jahrgang Heft 6 Dezember 2016

Editorial
Prof. Dr. Jürgen Fritze, Pulheim


Übersicht
Walter E. Müller, Frankfurt a. M.
Die besondere Rolle von Tianeptin

Unsere heute zur Verfügung stehenden Antidepressiva unterscheiden sich zum Teil erheblich im primären Wirkungsmechanismus, der oft direkt mit den sehr unterschiedlichen unerwünschten Wirkungen verbunden ist. Eher ähnlich sind sie im Hinblick auf die verzögert einsetzende antidepressive Wirkung und die globale klinische Wirksamkeit. Man hat daher schon lange angenommen, dass die klinische Wirkung mit adaptiven Prozessen, die dem primären Wirkungsmechanismus nachgeschaltet sind, verbunden ist. Hier hat man zunächst Veränderungen auf Rezeptorebene vermutet, konnte dann aber adaptive Veränderungen der Neuroplastizität als wahrscheinlich relevante Mechanismen identifizieren, die mit der antidepressiven Wirksamkeit im Zusammenhang stehen, zumal diese Mechanismen auch durch chronischen Stress als wichtigem Risikofaktor für eine Depression gestört sind. In den Untersuchungen über Neuroplastizitätsveränderungen als gemeinsame Endstrecke im Wirkungsmechanismus von Antidepressiva hat Tianeptin von Anfang an eine besondere Rolle gespielt, da es zum einen diese Effekte sehr deutlich zeigt und zum anderen der ungewöhnliche Primärmechanismus auf die serotonerge Neurotransmission (Reduktion der synaptischen Serotoninkonzentration) allein als nicht ausreichend angesehen wurde. Die sehr deutlichen Effekte von Tianeptin auf alle Aspekte der Neuroplastizität (Langzeitpotenzierung, Spine-Dichte, Neuritogenese, Neurogenese) scheinen darüber hinaus über einen indirekten Effekt der Substanz auf glutamaterge Mechanismen vermittelt zu werden, wobei eine Modulation von AMPA-Rezeptoren eine wichtige Rolle spielt.

Schlüsselwörter: Antidepressiva, Neuroplastizität, Tianeptin, glutamaterge Neurotransmission

Improvement of disturbed mechanisms of neuroplasticy as common final pathway of the mechanisms of action of antidepressant drugs – The specific role of tianeptine

The clinically used antidepressant drugs show large differences of the primary mechanisms of action which explains the different side effect profiles, but are rather similar in respect to the delayed onset of antidepressivant activity and the overall clinical efficacy. This led to the hypothesis that adaptive mechanisms downstream of the primary targets are relevant. While the initial assumption of adaptive changes of receptor densities and function as being relevant could not be proven, adaptive alterations of mechanisms of neuroplasticity seem to be relevant, especially since these mechanisms are altered by chronic stress as relevant risk factor of depression.

Tianeptine played an important role for the development of the neuroplasticity hypothesis as it has profound effects on all mechanisms of neuroplasticity (long-term potentiation, spine density, neuritogenesis, neurogenesis). While tianeptine also affects serotonergic neurotransmission by a rather atypical mechanism (enhanced serotonin uptake) its profound effects on neuroplasticity are also mediated by adaptive changes of glutamatergic transmission mainly by changes of AMPA-receptor availability.

Key words: Antidepressants, neuroplasticity, tianeptine, glutamatergic neurotransmission

Psychopharmakotherapie 2016;23:230–8.



Marie Spies, Rupert Lanzenberger und Siegfried Kasper, Wien

Neben Serotonin und Dopamin wird auch dem weiteren Monoamin Noradrenalin eine zentrale Rolle bei der Entstehung depressiver Symptomatik zugeschrieben. Störungen des Noradrenalin-Systems scheinen besonders bei Antriebslosigkeit und kognitiven Einschränkungen von Bedeutung zu sein. Diese Erkenntnisse zogen die Entwicklung von Antidepressiva mit kombinierten Wirkweisen, zum Beispiel Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (Serotonin-norepinephrine reuptake inhibitor, SNRI), nach sich. Im Vergleich zu selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI) und trizyklischen Antidepressiva (TZA) zeigt Milnacipran eine ähnliche antidepressive Effektivität. Verglichen mit SSRI dürfte Milnacipran besonders bei Patienten mit ausgeprägter Antriebslosigkeit gut wirksam sein, während im Vergleich mit TZA ein deutlich geringeres Nebenwirkungsrisiko, besonders in Bezug auf anticholinerge Nebenwirkungen, besteht. Eine besondere, klinisch relevante pharmakokinetische Eigenschaft ist die primär renale Elimination und ein geringes Interaktionsrisiko. Diese Eigenschaften machen Milnacipran zu einem effektiven und klinisch wertvollen Vertreter der SNRI, besonders in Anbetracht der steigenden Multimorbidität und Polypharmazie in psychiatrischen Patientenpopulationen.

Schlüsselwörter: Milnacipran, antidepressive Therapie, Noradrenalin, SNRI

Mechanisms of action, efficacy, and clinical application of milnacipran

Neuroscientific studies have revealed the relevance of changes to the neurotransmitter norepinephrine and associated molecules for the pathogenesis of depression. In addition, the monoamines serotonin and dopamine play a central role. Based on these findings, serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors (SNRI) have been developed over the last decades in order to address and treat these aspects of depressive pathophysiology. Among available SNRI, milnacipran has shown great clinical efficacy, as studies have demonstrated that it is in general equally effective to selective serotonin reuptake inhibitors (SSRI), and tricyclic antidepressants (TCA). However, milnacipran exhibits numerous clinical benefits, including its lower risk of side effects, particularly anticholinergic side effects, in comparison to TCA. A study has also demonstrated that milnacipran may be particularly effective in patients with reduced energy and drive. Most important for its clinical relevance and applicability, however, is milnacipran’s pharmacokinetic profile. Milnacipran is primarily eliminated via the renal system and shows a low risk for interactions with other medications. These characteristics make milnacipran a clinically highly applicable antidepressant option, in particular when considering the high rates of multimorbidity and resulting polypharmacy in psychiatric patient groups.

Key words: milnacipran, antidepressive therapy, noradrenaline, SNRI

Psychopharmakotherapie 2016;23:239–45.



Diskussionsforum
Siegfried Throm, Berlin

Für die Neu- und Weiterentwicklung von Arzneimitteln ist die Kooperation von Pharmafirmen und Ärzten unverzichtbar. Damit diese Kooperationen ordnungsgemäß ablaufen, haben die forschenden Arzneimittelhersteller den Verein „Freiwillige Selbstkontrolle für die Arzneimittelindustrie e. V.“ (FSA) gegründet und verschiedene Verhaltenskodizes entwickelt, deren Einhaltung von einer Schiedsstelle überwacht wird. Im Rahmen des Transparenzkodex wurden Mitte 2016 erstmals Zuwendungen an Ärzte und Krankenhäuser veröffentlicht. Auch für klinische Prüfungen gibt es inzwischen umfangreiche Transparenz-Bestimmungen: Diese müssen vor Beginn registriert und Zusammenfassungen der Ergebnisse publiziert werden. Die EMA Policy und die neue EU-Verordnung zu klinischen Prüfungen werden darüber hinaus künftig auch die Veröffentlichung der detaillierten Studienberichte sowie von laienverständlichen Zusammenfassungen verlangen.

Schlüsselwörter: Transparenz, Kooperation, Kodex, Pharmafirmen, Ärzte, EMA Policy Studienberichte

Transparency regarding compensation and data – activities of the research-based pharmaceutical companies

Cooperation between pharmaceutical companies and medical doctors is indispensable for the development of innovative medicines and improvement of existing treatments. In order to secure that these cooperations comply with the relevant rules the research-based pharmaceutical companies have founded the „Freiwillige Selbstkontrolle für die Arzneimittelindustrie e. V.“ (FSA; voluntary self-control for the pharma industry) and developed various Codes. Adherence to these Codes is monitored by the FSA. According to the requirements of the Transparency Code the pharma companies have for the first time publicly disclosed their payments to healthcare professionals and hospitals in July 2016. For clinical trials there are meanwhile also comprehensive regulations governing transparency: Trials have to be registered before their start and summaries of the results have to be published. The EMA Policy and the new EU regulation on clinical trials will go even further and require the publication of the detailed study reports and of lay summaries of the clinical trials in the near future.

Key words: Transparency, cooperation, Code, pharma companies, doctors, EMA policy clinical study reports

Psychopharmakotherapie 2016;23:246–9.



Robert Christian Wolf, Heidelberg, und Elisabeth Angela Boßlet, Homburg
Eine mögliche Wechselwirkung zwischen Valproat und Quetiapin?

In der klinischen Praxis gilt die Kombination aus Valproinsäure (VPA) und Quetiapin (QUET) als Therapie der Wahl bei bipolaren und schizoaffektiven Störungen. Ein VPA-assoziierter Parkinsonismus ist bekannt. Potenziell klinisch wirksame Interaktionen zwischen VPA und QUET werden in der derzeit verfügbaren Literatur kontrovers diskutiert. Im vorliegenden Fallbericht werden klinische, elektrophysiologische, computertomographische und laborchemische/toxikologische Befunde präsentiert, die klinisch relevante unerwünschte Effekte einer VPA/QUET-Kombinationsbehandlung suggerieren. Neben einem VPA-assoziierten Parkinsonismus wird eine mögliche Interaktion zwischen VPA und QUET diskutiert. Zur Hospitalisierung führende kognitive Defizite und extrapyramidal-motorische Symptome (EPMS) unter VPA und QUET erwiesen sich nach Dosisanpassung nach etwa einer Woche als vollständig reversibel. In der Abschätzung der Wahrscheinlichkeit einer unerwünschten Arzneimittelwirkung wurde ein Naranjo-Score von 8 Punkten erzielt, was einem „wahrscheinlichen“ Zusammenhang entspricht. Während einer Behandlung mit VPA und QUET kann die frühzeitige Erfassung gleichzeitig auftretender EPMS und kognitiver Defizite wie auch eine rasche Kontrolle der Serumspiegel und eine Wirkstoffdosisanpassung die klinische Symptomlast rasch verringern. Pharmakoepidemiologisch robuste Untersuchungen zur Quantifizierung unerwünschter Wirkungen unter VPA und QUET wären wünschenswert.

Schlüsselwörter: Valproinsäure, Quetiapin, Interaktion, EPMS, kognitive Dysfunktion

Reversible cognitive and extrapyramidal motor dysfunction: a possible interaction between valproate and quetiapine

In clinical practice, the combination of valproate (VPA) and quetiapine (QUET) is frequently chosen as treatment regime for individuals with bipolar or schizoaffective disorder. Although the interaction potential of VPA combined with QUET is recognized in literature, it is considered to be of minor clinical relevance. Here we report a case of reversible cognitive dysfunction and extrapyramidal symptoms (EPS) in a patient treated with VPA and QUET. We present clinical findings together with electrophysiology, neuroimaging and drug monitoring data. Laboratory, ECG and EEG findings were normal. Dose reduction of VPA and QUET resulted in considerable symptom improvement within the first days after readmission. Full remission was observed one week after admission. Using the Naranjo algorithm for assessing the probability of adverse drug reactions a score of eight points was obtained, indicating a „probable“ effect. The occurrence of reported symptoms may be related to VPA-associated adverse effects, i. e. parkinsonism, which may especially occur in cases of long-term VPA administration. Alternatively, an interaction between VPA and QUET could be considered. These effects are possibly mediated by CYP2D6 and CYP3A4. Careful plasma-level monitoring and clinical observation of EPS or cognitive dysfunction could help to prevent symptom development and hospitalization. In this respect, clinicians should be aware of these side-effects in patients treated with VPA, especially when VPA is administered in combination with antipsychotic drugs such as QUET. Further pharmaco-epidemiologic research is necessary to establish and quantify adverse drug reactions due to VPA/QUET interactions in larger longitudinal cohorts.

Key words: Valproate, quetiapine, interaction, extrapyramidal symptoms, cognitive dysfunction

Psychopharmakotherapie 2016;23:250–3.



Arzneimittelsicherheit/AMSP
Katharina Burda, Hannover, Detlef Degner, Göttingen, Renate Grohmann, München, Udo Bavendiek und Sermin Toto, Hannover

Bei einem Patienten ohne kardiale Vorgeschichte wurde innerhalb des ersten Monats der Behandlung mit Clozapin eine Myokarditis diagnostiziert. Nach Absetzen der Medikation war die Symptomatik vollständig rückläufig. Der Fall wurde im Rahmen des Pharmakovigilanz-Projekts AMSP (Arzneimittelsicherheit in der Psychiatrie) dokumentiert und diskutiert. Myokarditis ist neben Agranulozytose eine relevante, potenziell lebensbedrohliche unerwünschte Arzneimittelwirkung unter einer Behandlung mit Clozapin. Die Diagnostik ist aufgrund der oft unspezifischen und nur gering ausgeprägten Symptomatik komplex. Daher sollten Behandler über entsprechende Frühsymptome informiert sein, um schnell geeignete Maßnahmen einleiten zu können.

Schlüsselwörter: Clozapin, Myokarditis, unerwünschte Arzneimittelwirkung (UAW), AMSP

Myocarditis under clozapine

A patient without a cardial medical history was diagnosed with myocarditis within the first month of clozapine treatment. After stopping of the medication the pathological findings were totally reversible.

This case was documented and discussed in the context of the pharmacovigilance project AMSP (Drug safety in psychiatry). Myocarditis like agranulocytosis is a clinical relevant, potentially life-threatening adverse drug reaction towards a treatment with clozapine. Medical diagnosis is not generally simple due to often nonspecific and mild symptoms. Therefore, clinicians should be aware of early symptoms to initiate a proper treatment.

Key words: Clozapine, myocarditis, adverse drug reaction, AMSP

Psychopharmakotherapie 2016;23:254–7.



Holger Petri, Bad Wildungen*
Das Interaktionspotenzial der Azol-Antimykotika

Das hohe pharmakokinetische Interaktionspotenzial der Azol-Antimykotika Fluconazol, Isavuconazol, Itraconazol, Posaconazol und Voriconazol erfordert bei einer Kombinationstherapie die Anwendung eines Interaktionsprogramms. Das Wissen über den Cytochrom-P450(CYP)-Isoenzym-abhängigen Metabolismus fördert das Verständnis für mögliche Interaktionen und deren klinische Relevanz. In der Interaktionstabelle (Tab. 1) wird das Verhalten der Substanzen zu den Cytochrom-P450-Isoenzymen dargestellt.

Psychopharmakotherapie 2016;23:258–62.



Referiert & kommentiert
Priv.-Doz. Dr. Dieter Angersbach, Wolfratshausen
Effektive antidepressive Behandlung mit Venlafaxin

In einer randomisierten 12-wöchigen Doppelblindstudie wurde die Wirksamkeit von Venlafaxin und Lithium in der Akutbehandlung einer Depression im Rahmen einer Bipolar-II-Erkrankung verglichen. Primärer Wirksamkeitsparameter war die Responder-Rate. Sekundäre Parameter waren Remitter-Rate und die Änderung des Gesamtscores der Hamilton Depression Rating Scale, 17 Items, (HAMD-17) vom Einschluss bis zum Endpunkt (Woche 12). Im Vergleich zur Lithium-Therapie führte die Behandlung mit Venlafaxin zu höheren Response- und Remissionsraten und zur größeren Verbesserung des HAMD-17-Scores. Alle diese Unterschiede waren signifikant. Im Vergleich zu Lithium traten unter Venlafaxin nicht signifikant mehr hypomane Symptome auf.

( Mit einem Kommentar von Priv.-Doz. Dr. D. Angersbach, Wolfratshausen



Dr. Barbara Kreutzkamp, Hamburg
Lurasidon ist wirksam und sicher

Das atypische Neuroleptikum Lurasidon ist in der Behandlung von Depressionen im Rahmen einer Bipolar-I-Störung auch bei Patienten über 55 Jahren wirksam und sicher. Das ergab die Post-hoc-Analyse von zwei großen, randomisierten, Placebo-kontrollierten Doppelblindstudien.



Dr. Barbara Kreutzkamp, Hamburg
Raloxifen reduziert Krankheitsschwere

Frauen mit einer langjährigen Schizophrenie und Therapieresistenz gegen Antipsychotika profitieren von der Gabe des Estrogenrezeptor-Modulators Raloxifen bei den Parametern Krankheitsschwere und klinische Response. Das ergab eine über zwölf Wochen durchgeführte Placebo-kontrollierte Doppelblindstudie.



Reimund Freye, Baden-Baden
Besondere Vorsicht geboten bei Kindern mit kongenitalen Herzfehlern

In einer südkoreanischen Studie wurde untersucht, ob es einen Zusammenhang zwischen der Einnahme von Methylphenidat und kardiovaskulären Ereignissen bei jungen Patienten mit ADHS gibt. Dabei wurde das Design einer selbstkontrollierten Fallserienanalyse gewählt, weil es im Vergleich zu Kohorten-Studien eher geeignet sei, Fehlerquellen auszuschließen. Gefunden wurde ein spürbarer Anstieg von Arrhythmien während der Medikationsexposition, insbesondere wenn die Patienten unter kongenitalen Herzfehlern litten. Für Myokardinfarkte, Hypertonie, ischämischen Insult und Herzinsuffizienz wurde kein signifikanter Anstieg eruiert.



Dr. Barbara Ecker-Schlipf, Holzgerlingen
Bei Kindern und Jugendlichen nur Fluoxetin wirksamer als Placebo

Bei der Behandlung von schweren Depressionen bei Kindern und Jugendlichen scheinen Antidepressiva einer Metaanalyse zufolge keinen klaren Vorteil zu bieten. Eine Ausnahme könnte Fluoxetin sein.



Dr. Barbara Ecker-Schlipf, Holzgerlingen
Keine Wirkungssteigerung durch Lisdexamfetamin

Bei Patienten mit Major Depression, die auf eine antidepressive Monotherapie nicht ausreichend reagierten, erwies sich eine Augmentation mit Lisdexamfetamindimesilat im Vergleich zu Placebo im Hinblick auf eine Verringerung der depressiven Symptome als nicht überlegen.



Dr. Alexander Kretzschmar, München
B-Zell-gerichtete Antikörpertherapie als neue Option

Die wissenschaftliche Evidenz spricht dafür, dass CD20-positive B-Zellen an der Pathogenese der multiplen Sklerose (MS) beteiligt sind. Auf dem EAN- und dem ECTRIMS-Kongress 2016 wurden neue Daten zu dem humanisierten, monoklonalen Anti-CD20-Antikörper Ocrelizumab vorgestellt, für den in den USA und der EU die Zulassung zur Therapie der schubförmigen MS (RRMS) und primär progressiven MS (PPMS) eingereicht wurde.



Dr. Heike Oberpichler-Schwenk, Stuttgart
Daclizumab zur Therapie der schubförmigen MS

Im Juli 2016 wurde Daclizumab, ein humanisierter monoklonaler IgG1-Antikörper gegen CD25, zur Therapie der schubförmigen multiplen Sklerose bei erwachsenen Patienten zugelassen. Die Ergebnisse der zulassungsentscheidenden klinischen Studien und Aspekte der praktischen Anwendung wurden bei der Einführungs-Pressekonferenz im September vorgestellt und diskutiert.