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22. Jahrgang Heft 6 Dezember 2015

Editorial
Prof. Dr. med. Dipl.-Psych. Gerd Laux, Haag i. OB/München


Übersicht
Karl Broich, Christine Greiner, Norbert Paeschke und Martin Huber, Bonn
Eine Betrachtung aus regulatorischer Sicht

Ein nicht geringer Anteil an Frauen mit Kinderwunsch und schwangeren Frauen leidet an behandlungsbedürftigen psychischen Störungen wie beispielsweise Angststörungen oder Depressionen, die je nach Schweregrad auch eine medikamentöse Therapie mit Antidepressiva erforderlich machen können. Die bei der Therapie zu berücksichtigenden Aspekte in einer solchen Situation sind vielschichtig. Zahlreiche Daten zeigen, dass eine unbehandelte Episode einer schwereren depressiven Störung selbst sich negativ auf die Schwangerschaft und die kindliche Entwicklung auswirken kann. Demgegenüber ist eine potenzielle Schädigung des ungeborenen Kindes durch die Medikation sorgfältig abzuwägen. Generell zeigen die klinischen Erfahrungen aber, dass die Risiken der Nichtbehandlung einer depressiven Episode während der Schwangerschaft eher unterschätzt werden, während die Risiken einer medikamentösen Therapie eher überschätzt werden. So kommt es häufig sowohl bei geplantem Kinderwunsch wie auch bei ungeplanter Schwangerschaft zum Absetzen einer bestehenden und wirksamen Therapie mit dem Risiko des Wiederauftretens oder der Verschlechterung der depressiven Störung. Dabei liegen umfangreiche Erfahrungen mit Antidepressiva bei vielen tausend betreuten Schwangerschaften vor. Zwar ist derzeit in Deutschland kein einziges Antidepressivum explizit für die Anwendung während der Schwangerschaft zugelassen, da hierfür keine ausreichenden klinischen Prüfungen vorliegen. Eine Schwangerschaft stellt aber nur bei wenigen antidepressiv wirksamen Substanzen eine absolute Kontraindikation dar. In allen Fällen ist daher eine individuelle Abwägung von erwartetem Nutzen und möglichen Risiken vor Absetzen oder Einsatz eines Antidepressivums erforderlich. Der folgende Beitrag kann kein Leitfaden für die Behandlung mit Antidepressiva während einer Schwangerschaft in der klinischen Praxis sein. Ziel ist es vielmehr, einen kurzen Überblick zu dieser Thematik zu geben und hierbei insbesondere wichtige Aspekte aus regulatorischer Sicht darzustellen. Dabei werden auch mögliche Auswirkungen regulatorisch veranlasster Warnhinweise oder anderer risikominimierender Maßnahmen diskutiert.

Schlüsselwörter: Antidepressiva, Nutzen-Risiko-Abwägung, Schwangerschaft, Nebenwirkungen

Use of antidepressants during pregnancy

Episodes of depression are not rare in women before, during, or after pregnancy and treatment with antidepressants must be considered. The possible harm posed by the untreated depressive illness must be balanced against the possible risks of using medications like antidepressants. Clinical experience in these situations shows, that the potential risks of antidepressants to a fetus are consistently overestimated whereas the possible harm of insufficient treatment of depression is underestimated. So there is common experience that antidepressants are reduced or stopped during pregnancy with the risk of deterioration or acute exacerbation of depressive episodes despite evidence from many thousand pregnancies and use of antidepressants. However, currently no antidepressant is authorized for use in pregnant women due to missing evidence from classical randomized clinical trials. Therefore decisions about use of antidepressants in pregnant women must be balanced on a careful and personalized risk-benefit analysis.

This review does not intend to be a clinical guidance for the treatment with antidepressants during pregnancy. The aim is rather to present a short overview of the topic with a focus on regulatory aspects. Possible consequences of regulatory warnings or other risk-minimizing measures will be discussed.

Key words: Antidepressants, benefit-risk, pregnancy, adverse drug reactions

Psychopharmakotherapie 2015;22:268–77.



Martin Huber, Gabriele Schlosser-Weber, Norbert Paeschke und Karl Broich, Bonn
Eine Betrachtung aus regulatorischer Sicht

Bei der Therapie psychischer Erkrankungen während einer Schwangerschaft sind vielschichtige Aspekte zu berücksichtigen. Der potenziellen Schädigung des ungeborenen Kindes durch die Medikation stehen die Risiken einer Nichtbehandlung der werdenden Mutter gegenüber. Letztere kann sich ebenfalls negativ auf das Kind auswirken. Insbesondere das abrupte Absetzen einer bestehenden und wirksamen Therapie bei Eintritt einer Schwangerschaft ist als problematisch anzusehen und mit dem Risiko eines Wiederauftretens oder einer Verschlechterung der Erkrankung verbunden. Neben dem Einsatz anderer Interventionsmöglichkeiten (u. a. Psychotherapie) ist daher die Gabe von Psychopharmaka, beispielsweise Antipsychotika, in vielen klinischen Situationen unverzichtbar. Allerdings ist derzeit in Deutschland kein einziges Antipsychotikum explizit für die Anwendung während der Schwangerschaft zugelassen. Doch nur bei wenigen antipsychotisch wirksamen Substanzen stellt eine Schwangerschaft eine absolute Kontraindikation dar. In vielen Fällen ist eine individuelle Abwägung von erwartetem Nutzen und potenziellen Risiken vor Einsatz des entsprechenden Arzneimittels erforderlich. Der folgende Beitrag möchte und kann kein Leitfaden für die Behandlung von psychischen Er-krankungen während einer Schwangerschaft in der klinischen Praxis sein. Ziel ist es vielmehr, einen kurzen Überblick über die Thematik zu geben und hierbei insbesondere wichtige Aspekte aus regulatorischer Sicht darzustellen.

Schlüsselwörter: Antipsychotika, Schwangerschaft, Nebenwirkungen

Antipsychotics in pregnancy

Aspects to be considered when treating mental disorders during pregnancy are complex. The potential harm for the unborn child caused by the medication needs to be weighed against the risk of not treating the pregnant woman; the latter could have an adverse impact on the child as well. In particular the abrupt withdrawal of an ongoing and effective therapy in case of pregnancy has to be regarded as problematic and is associated with a risk for recurrence or deterioration of the disease. Apart from other ways of intervention (e. g. psychotherapy) administration of psychotropic drugs including antipsychotics is essential in many clinical situations. However, there is currently no antipsychotic explicitly authorised for use during pregnancy in Germany, although for only few of them pregnancy is an absolute contraindication. In many cases an individual judgment of expected benefits and potential risks is required before treatment.

This article does not intend to be a clinical guideline for the treatment of mental disorders during pregnancy. The aim is rather to give a short overview of the topic and to particularly focus on regulatory aspects.

Key words: Antipsychotics, pregnancy, adverse drug reactions

Psychopharmakotherapie 2015;22:278–85.



Niels Bergemann, Rodewisch

Mehr noch als das Wochenbett geht die Schwangerschaft für Frauen, die an einer affektiven Erkrankung leiden, mit einem erhöhten Rückfallrisiko einher. Ist eine Schwangerschaft unter der Behandlung mit einem Mood Stabilizer eingetreten, ist ein abruptes Absetzen der Medikation mit einem erhöhten Rückfallrisiko verbunden. Es ist zudem nicht sinnvoll, da Schwangerschaften in der Regel erst in der 6. bis 8. Schwangerschaftswoche erkannt werden, einem Zeitpunkt, zu dem die Organogenese bereits weit fortgeschritten ist. Entscheidend ist es, Frauen mit affektiven Erkrankungen im gebärfähigen Alter auch vor einer Schwangerschaft bereits über die medikamentösen Behandlungsmöglichkeiten aufzuklären und Substanzen zu wählen, die mit einer Schwangerschaft vereinbar sind bzw. das geringstmögliche Risiko bedeuten. Neben der Teratogenität einer Substanz müssen dabei auch Effekte auf den Schwangerschaftsverlauf sowie die peripartale Toxizität berücksichtigt werden, ebenso wie mögliche Effekte auf die neuropsychologische Entwicklung des Kindes. Die Einnahme eines Mood Stabilizers im 1. Trimenon sollte möglichst vermieden werden. Der Einsatz von Lithium scheint mit geringerem Risiko verbunden zu sein als bislang angenommen, auch der Einsatz von Carbamazepin in niedrigen Dosierungen. Das geringste Risiko weist Lamotrigin auf. Auf die Verordnung von Valproinsäure bei Frauen im gebärfähigen Alter sollte aufgrund des hohen Teratogenitätsrisikos verzichtet werden. Aufgrund der erheblichen Veränderungen der Pharmakokinetik in der Schwangerschaft ist ein engmaschiges therapeutisches Drug-Monitoring dringend indiziert.

Schlüsselwörter: Mood Stabilizer, Stimmungsstabilisierer, Antikonvulsiva, Lithium, Teratogenität, Schwangerschaft, bipolare Störung

Mood stabilizers in pregnancy

Even more than the postpartum period, pregnancy bears a high risk of relapse in women suffering from an affective disorder. If pregnancy occurs during a therapy involving a mood stabilizer, an abrupt stop of medication may lead to a relapse. Discontinuing medication at this point is also unreasonable as organogenesis has considerably progressed if pregnancy is recognized only after 6 to 8 weeks of conception. Hence, it is of utmost importance that women in childbearing age suffering from affective disorders are provided information about their options of psychotropic drug therapy during pregnancy and receive drugs proving compatible with pregnancy and/or bearing the lowest risk for the unborn child. Besides the teratogenicity of a drug, its effect on the progress of the pregnancy and perinatal toxicity should be considered, as well as the possible effect on the neuropsychological development of the child. The intake of a mood stabilizer in the first trimester of pregnancy should be avoided. The use of lithium seems to bear a smaller risk than has been assumed so far, so does the use of carbamazepine in low doses. The use of lamotrigine is the least risky option. Valproate should be avoided during childbearing age because of an elevated risk of teratogenicity. Due to the considerable changes in pharmacokinetics during pregnancy therapeutic drug monitoring in close intervals is strongly indicated.

Key words: Mood stabilizer, anticonvulsants, lithium, teratogenicity, pregnancy, bipolar disorder

Psychopharmakotherapie 2015;22:286–97.



Dagny Holle-Lee, Steffen Nägel und Kasja Solbach, Essen

Kopfschmerzen sind ein häufiges Symptom während der Schwangerschaft. Zumeist handelt es sich um eine idiopathische Kopfschmerzerkrankung (z. B. Migräne, Kopfschmerz vom Spannungstyp, Clusterkopfschmerzen), die in der Schwangerschaft erstmals auftreten oder sich verändern kann. Vor Einleiten einer Therapie muss immer ein symptomatischer sekundärer Kopfschmerz ausgeschlossen werden. Sowohl in der Akuttherapie als auch in der prophylaktischen Therapie sollte der Fokus auf einer nichtmedikamentösen Behandlung liegen, da jegliche Medikation mit einer potenziellen Gefahr für das ungeborene Leben einhergeht. Allerdings kann die Schwere der Kopfschmerzerkrankung eine medikamentöse Behandlung auch in der Schwangerschaft notwendig machen. Hier stehen einige Präparate zur Verfügung, die in Abhängigkeit von der Diagnose in der Akuttherapie oder der prophylaktischen Therapie eingesetzt werden können. Möglicherweise können in Zukunft in dieser Indikation auch neuromodulative Verfahren eingesetzt werden, wobei die bisherige Datenlage nicht ausreicht, deren Einsatz zu empfehlen.

Schlüsselwörter: Schwangerschaft, Kopfschmerzen, Medikamente, Amitriptylin, Metoprolol

Headache treatment options during pregnancy

Headache is a common symptom during pregnancy. In most cases, these are primary headache disorders (e. g. migraine, tension type headache, cluster headache), which may present for the first time or change their clinical picture during pregnancy. To ensure a successful treatment a secondary symptomatic headache has to be ruled out. Acute and prophylactic therapies should focus on non-medical treatment options because all drugs may potentially have teratogenic effects. However, headache might become so severe that a medical treatment is necessary. Some drugs can be used for acute and prophylactic treatment based on the diagnosis. Potentially, neuromodulatory approaches may be used in the future, but based on current scientific data these treatment options cannot be recommend so far.

Key words: Pregnancy, headache, drugs, amitriptyline, metoprolol

Psychopharmakotherapie 2015;22:298–304.



Janet Schriever, Michael Bühlen, Martin Huber und Norbert Paeschke, Bonn

Die Prävalenz der Migräne ist bei Frauen im reproduktiven Alter (25 bis 45 Jahre) am höchsten. Die Verfügbarkeit wirksamer Therapeutika für Frauen, deren Migräneattacken auch während der Schwangerschaft fortbestehen, ist somit von besonderer Relevanz. Aufgrund der heute zur Verfügung stehenden klinischen Erfahrung lassen sich für die Sicherheit von Arzneimitteln für die Akuttherapie und Prophylaxe der Migräne Aussagen treffen, die auf fundierter Datenbasis beruhen.

Schlüsselwörter: Migräne, Migräneprophylaxe, Schwangerschaft, Analgetika, Triptane, Valproinsäure

Treatment of migraine in pregnancy – current state of knowledge

At the time of approval, the risk assessment for the use of a new medication during pregnancy is generally based on animal data. With increasing experience over the post-marketing years data obtained from pregnancy registries allow to draw more definite conclusions on the actual risk profile of the drug. In 2014, the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) examined the potential risk of paracetamol use in pregnancy in terms of inducing physical and neurological abnormalities (e. g. ADHS) in the newborn. Despite available epidemiological and pre-clinical data pointing to a potential context between paracetamol and neurological developmental disorders in the newborn, the question of causality remains open. Hence, paracetamol may still be seen as an analgesic of first choice during pregnancy. In the acute migraine therapy triptans may also be used. For sumatriptan, as the first member of the triptan family, the database for its use in pregnancy is largest. In April 2013 the final report of the global prospective Sumatriptan Pregnancy Registry was released by the marketing authorization holder. Neither data from the registry nor data obtained from large Scandinavian Birth Registers point to an increased risk of birth defects or a certain malformation pattern after sumatriptan exposure in pregnant women. As concerns migraine prophylaxis, pharmacotherapy should be terminated when pregnancy is planned. Instead, alternative non-pharmacological approaches are recommended. All available data on the safety and efficacy of valproate in the treatment of epilepsy and migraine prophylaxis in pregnant women and those in the reproductive age were reviewed by the PRAC in 2014. It was concluded that in view of available therapeutic alternatives and the risks associated with its use in pregnancy valproate should be contraindicated in women of child-bearing potential not using adequate measures of contraception. Migraine prevalence peaks in women over the reproductive years (25–45 years). Hence, availability of safe and efficacious migraine therapies in women without remission of migraine attacks during pregnancy is particularly relevant. Due to today’s clinical experience the safety respectively risk profile of medications for acute therapy and prophylaxis of migraine can be judged based on available sound databases.

Key words: Migraine, migraine prophylaxis, pregnancy, analgesics, triptans, valproic acid

Psychopharmakotherapie 2015;22:305–12.



Arzneimittelsicherheit/AMSP
Holger Petri, Bad Wildungen*
Das Interaktionspotenzial der Calciumkanalblocker

Für die Bewertung des pharmakokinetischen Interaktionspotenzials der Calciumkanalblocker (Calciumantagonisten) ist die Affinität zum Cytochrom-P450(CYP)-Isoenzym 3A4 von maßgeblicher Bedeutung. In der Interaktionstabelle (Tab. 1) wird das Verhalten von Amlodipin und Lercanidipin stellvertretend für die Substanzen aus der Gruppe der Dihydropyridine sowie von Diltiazem und Verapamil zu CYP3A4 dargestellt.

Psychopharmakotherapie 2015;22:313–5.



Referiert & kommentiert
Prof. Dr. Hans-Jürgen Möller, München
Publikationsbias führt zur Überschätzung der Wirksamkeit von Psychotherapie

Auch bei Studien zur Psychotherapie gibt es „underreporting“, also die Nichtveröffentlichung von Studien mit negativem Ausgang, mit dem Ergebnis, dass die Wirksamkeit des Therapieverfahrens zu hoch eingeschätzt wird. Daten hierzu liefert eine aktuelle Metaanalyse aus den USA.



Prof. Dr. Hans-Christoph Diener, Essen
Die Kombination von Antidepressiva und nichtsteroidalen Antirheumatika erhöht das Risiko intrakranieller Blutungen

Depressionen gehören zu den häufigsten Erkrankungen. Einige Antidepressiva, insbesondere selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer, sind gleichzeitig Thrombozytenfunktionshemmer und können per se das Blutungsrisiko erhöhen. Das erhöhte Blutungsrisiko von nichtsteroidalen Antirheumatika bezüglich gastrointestinaler sowie intrakranieller Blutungen ist seit Langem bekannt. Gute Studien zur Häufigkeit intrakranieller Blutungen in der Kombinationstherapie versus Monotherapie gibt es allerdings bisher nicht.

( Mit einem Kommentar von Prof. Dr. Hans-Christoph Diener, Essen



Priv.-Doz. Dr. Dieter Angersbach, Wolfratshausen
Stimmungsstabilisierer verringern das Risiko eines Antidepressiva-induzierten manischen Switches

Auf Grundlage der Daten des schwedischen Nationalregisters wurde in einer Studie das Risiko des Antidepressiva-induzierten manischen Switches bei Patienten mit einer Bipolaren Störung untersucht, deren depressive Episode entweder mit einem Antidepressivum in Monotherapie oder mit einem Antidepressivum in Verbindung mit einem Stimmungsstabilisierer behandelt wurde. Um den Einfluss des Schweregrads der Erkrankung, hereditärer Faktoren und früher Umweltfaktoren auf die Ergebnisse zu verringern, wurde ein innerindividuelles Design gewählt. Dazu wurde die Manie-Rate in den Zeiträumen von 0 bis 3 und 3 bis 9 Monaten nach Beginn der Antidepressiva-Behandlung mit den entsprechenden Zeiträumen vor Behandlungsbeginn verglichen. Das erhöhte Risiko eines manischen Switches war begrenzt auf die Patienten in Monotherapie. Bei den Patienten, die begleitend mit einem Stimmungsstabilisierer behandelt wurden, änderte sich das Risiko bis zu drei Monate nach Beginn der Behandlung nicht. In den folgenden 3 bis 9 Monaten nahm es sogar ab.

( Mit einem Kommentar von Priv.-Doz. Dr. Dieter Angersbach, Wolfratshausen



Dipl.-Biol. Anne Bleick, Stuttgart
Linderung durch retardiertes Oxycodon/Naloxon

Schmerzen sind ein relevantes und oft unterschätztes nichtmotorisches Symptom bei Morbus Parkinson, das häufig nicht adäquat diagnostiziert und behandelt wird. Erstmals wurde nun in einer randomisierten, kontrollierten Studie speziell die Schmerztherapie bei Parkinson-Patienten untersucht. Das eingesetzte retardierte Oxycodon/Naloxon-Präparat zeigte sich bei der Linderung von Parkinson-assoziierten Schmerzen als wirksam und verträglich, obwohl es den vordefinierten primären Endpunkt knapp verfehlte. Die Daten wurden bei einem Pressegespräch der Firma Mundipharma vorgestellt.



Dr. med. Peter Stiefelhagen, Hachenburg
Piribedil verbessert Motorik, Depression und Vigilanz

Die Erkrankung selbst, aber auch die Medikation führt bei Parkinson-Patienten häufig zu einer Abnahme der Vigilanz. Nicht selten entwickeln sich bei den Betroffenen auch depressive Verstimmungen. Im Rahmen einer Langzeitstudie (PIRLONG-PD) konnte gezeigt werden, dass der Dopaminagonist Piribedil, der eine zusätzliche noradrenerge Wirkkomponente aufweist, nicht nur zu einer nachhaltigen Verbesserung der Motorik, sondern auch der Vigilanz und der depressiven Symptomatik führt. Die Ergebnisse dieser Studie wurden bei einem von der Firma Desitin Arzneimittel GmbH veranstalteten Meet-the-Expert vorgestellt.