Suche / Archiv


Erweiterte Suche

20. Jahrgang Heft 4 August 2013

Editorial
Prof. Dr. Christoph Hiemke, Mainz


Schwerpunkt Pharmakovigilanz
Katharina Wenzel-Seifert, Regensburg, Claus-Peter Ostermeier, Werneck, Nagia Ben Omar und Ekkehard Haen, Regensburg, für die Arbeitsgemeinschaft Arzneimitteltherapie bei psychiatrischen Erkrankungen (AGATE e. V.)
Pathophysiologie und Risikominimierung

Kardiotoxische Nebenwirkungen, vor allem Herzrhythmusstörungen, Reizüberleitungsstörungen, Myokarditis und Myokardiopathien, treten im Vergleich zu kardiovaskulären Wirkungen, insbesondere zur orthostatischen Hypotension, unter Therapie mit Psychopharmaka selten auf, können aber zu plötzlichen Todesfällen führen. Die meisten dieser Effekte lassen sich über den Wirkungsmechanismus der Arzneimittel erklären. Orthostatische Hypotension und kompensatorische Reflextachykardie sind vor allem auf einen peripheren alpha1-adrenergen Rezeptorantagonismus zurückzuführen. Supraventrikulären Tachykardien liegen zudem zahlreiche weitere Mechanismen zugrunde: eine antagonistische Wirkung an muskarinergen Acetylcholinrezeptoren, die Hemmung der Wiederaufnahme von Noradrenalin und Dopamin aus dem synaptischen Spalt und die Hemmung der Monoaminoxidase (MAO) – speziell in Kombination mit anderen noradrenergen und dopaminergen Substanzen. Letztere können zudem moderate und transiente Blutdruckanstiege, aber auch schwere hypertensive Reaktionen bewirken. Bradyarrhythmien werden durch Blockade von spannungsabhängigen Na+-/Ca2+-Kanälen bzw. im Falle von Lithium von HCN(Hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated)-Kanälen hervorgerufen. Durch Arzneistoffe induzierte Repolarisationsstörungen mit Verlängerung des frequenzkorrigierten QT-Intervalls (QTc) sind Folge der Blockade von K+-Auswärtsströmen, die als „rapid delayed rectifier K+ currents“ bezeichnet und durch sogenannte HERG(Human ether-à-go-go-related gene)-Ionenkanäle ermöglicht werden. Bradykarde und ventrikuläre Herzrhythmusstörungen treten insgesamt selten auf. Patienten mit zusätzlichen Risikofaktoren haben jedoch ein deutlich höheres Risiko. Zu diesen Faktoren zählen vor allem kardiovaskuläre Vorerkrankungen, Alter über 65 Jahre, Hypokaliämie, Hypomagnesiämie, hohe Wirkstoffkonzentrationen der Psychopharmaka und Kombinationen mehrerer potenziell kardiotoxischer Arzneimittel. Neben einer sorgfältigen Nutzen-Risiko-Abwägung und der Abklärung kardiovaskulärer Begleiterkrankungen sollten zur Risikominimierung vor und unter Therapie Blutdruck-, Herzfrequenz- bzw. EKG-Kontrollen sowie Elektrolytkontrollen erfolgen. Es ist empfehlenswert, die Kalium- und Magnesiumkonzentrationen im Blut im hochnormalen Bereich zu halten und gegebenenfalls vor allem Magnesium zu substituieren. Zudem sollte bei Risikopatienten die Behandlung durch therapeutisches Drug-Monitoring überwacht werden.

Schlüsselwörter: Psychopharmaka, Kardiotoxizität, kardiovaskuläre Wirkungen, QTc, Myokarditis, Hypertonus, Hypotension, plötzlicher Herztod

Cardiovascular adverse effects of psychotropic drugs: Pathophysiology and risk management

In comparison to cardiovascular adverse events, particularly orthostatic hypotension, psychotropic drug induced cardiotoxic side effects, e. g. cardiac conduction disorders, arrhythmias, myocarditis and cardiomyopathies are rare, but they can lead to sudden cardiac death. These effects can be explained by the mode of action of the drugs. Orthostatic hypotension and compensatory reflex tachycardia are caused by antagonism of peripheral alpha1-adrenergic receptors. In addition, supraventricular tachycardia can be induced by antagonism of muscarinic acetylcholine receptors, inhibition of norepinephrine and dopamine reuptake from synaptic cleft into the presynaptic cell and inhibition of monoamine oxidase – especially in combination with adrenergic and dopaminergic drugs. The latter can lead to moderate and transient elevations of blood pressure and in rarer cases to severe hypertensive reactions. Bradyarrhythmias often arise due to blockade of voltage-dependent sodium and calcium channels or in case of lithium of hyperpolarization-activated cyclic-nucleotide-gated (HCN) channels. Drug-induced abnormalities of cardiac repolarization and prolongation of the heart rate corrected QT interval (QTc) are caused by blockade of the rapid delayed rectifier K+ currents mediated by so called human ether-à-go-go-related gene (HERG) ion channels. Although bradycardic and ventricular arrhythmias are in general rare events, patients with additional risk factors, above all cardiovascular diseases, age over 65 years, hypokalemia, hypomagnesaemia, high blood concentrations of the drugs and concurrent prescription of potentially cardiotoxic drugs are at considerably higher risk.

Besides a thorough benefit risk assessment and identification of preexisting cardiovascular diseases it is recommended to monitor heart rate, blood pressure, the electrocardiogram (ECG) as well as potassium and magnesium blood concentrations before and during drug therapy for risk minimization. It is advisable to keep potassium and magnesium blood concentrations in the upper reference range. In addition, psychotropic drug therapy of risk patients should be accompanied by therapeutic drug monitoring.

Key words: cardiotoxicity, cardiovascular side effects, QTc, antidepressants, antipsychotics

Psychopharmakotherapie 2013;20:148–57.



Bruno Pfuhlmann und Stefan Unterecker, Würzburg
Kann therapeutisches Drug-Monitoring zu einer Verbesserung der Behandlung beitragen?

Polypharmazie ist im klinischen Alltag auch in der Psychopharmakotherapie weit verbreitet und in vielen Fällen aufgrund von psychiatrischer oder somatischer Komorbidität oder unzureichendem Erfolg einer Monotherapie unverzichtbar. Damit verbunden ist jedoch eine mit zunehmender Anzahl gleichzeitig verabreichter Medikamente steigende Wahrscheinlichkeit von pharmakodynamischen und pharmakokinetischen Arzneimittelinteraktionen, die sowohl therapeutisch nützliche als auch problematische Effekte, insbesondere im Sinne eines erhöhten Nebenwirkungsrisikos bis hin zu Intoxikationen, mit sich bringen können. Anhand von Beispielen von Medikamentenkombinationen, wie sie im klinischen Alltag der Psychopharmakotherapie immer wieder zu beobachten sind, wird gezeigt, wie mittels therapeutischen Drug-Monitorings (TDM) in solchen Fällen pharmakokinetische Interaktionen identifiziert und kontrolliert werden können. Insbesondere potenziell gefährliche Konsequenzen einer Wechselwirkung zweier Arzneimittel, wie Wirkungsverlust eines Medikaments oder Auftreten schwerwiegender Nebenwirkungen, lassen sich durch TDM aufklären. TDM stellt damit das wichtigste Hilfsmittel zum klinischen Management solcher Interaktionen dar und sollte als Methode zur Verbesserung von Therapiesteuerung und -sicherheit bei Polypharmazie regelmäßig angewendet werden.

Schlüsselwörter: Polypharmazie, Psychopharmaka, therapeutisches Drug-Monitoring, Interaktionen

Polypharmacy in psychopharmacotherapy: Can therapeutic drug monitoring contribute to an improved treatment?

Polypharmacy is widely used in somatic as well as psychiatric pharmacotherapy and is often indispensable due to multimorbidity or insufficient response to treatment with a single drug. However, with an increasing number of simultaneously applied drugs the probability of pharmacodynamic or pharmacokinetic drug-drug interactions is increasing. Such interactions may result in therapeutically useful additive effects as well as in an elevated risk of adverse effects up to intoxication.

Examples of drug combinations from everyday clinical practice demonstrate, how therapeutic drug monitoring (TDM) can help to identify and control pharmacokinetic interactions. In particular, the problematic consequences of a drug-drug interaction like lack of response or occurrence of serious adverse effects could be resolved by TDM. TDM therefore represents the most important tool for the management of such interactions and should be regularly applied to optimize safety and efficacy of polypharmaceutic treatment.

Key words: Polypharmacy, psychopharmacotherapy, therapeutic drug monitoring, interactions

Psychopharmakotherapie 2013;20:158–62.



Markus Schwarz, München, und Christoph Hiemke, Mainz

Therapeutisches Drug-Monitoring (TDM), welches aus der Messung von Arzneistoffkonzentrationen in Blutserum oder -plasma und der pharmakologischen Interpretation des Messwerts besteht, ist ein elementares Werkzeug für die individualisierte Pharmakotherapie. Fragliche Compliance, schlechte Arzneimittelverträglichkeit, unzureichendes Ansprechen auf therapeutisch empfohlene Dosen oder Polypharmazie mit dem Risiko pharmakokinetischer Wechselwirkungen sind typische Indikationen für TDM in der Psychiatrie. Einzelpatienten, die besonders davon profitieren, sind ältere Patienten oder Patienten mit genetisch determinierten pharmakokinetischen Anomalien. An typischen Einzelfällen wird dargestellt, wie TDM für die individualisierte Risikominimierung eingesetzt werden kann.

Schlüsselwörter: Therapeutisches Drug-Monitoring, Pharmakokinetik, Psychopharmakotherapie, Medikamentensicherheit

Therapeutic drug monitoring for individualized risk reduction of psychopharmacotherapy

Therapeutic drug monitoring (TDM), which includes measurement of medication concentrations and interpretation of the results, is a valuable tool for tailoring the dosage of a prescribed medication to the individual characteristics of a patient. Uncertain drug adherence, tolerability problems, non-response to therapeutic doses or drug-drug interactions under polypharmacy are typical situations when TDM is helpful for problem solving and risk reduction. Individuals that may predominantly benefit from TDM in psychiatry are elderly patients or patients with known or suspected genetically determined pharmacokinetic abnormalities or individuals with pharmacokinetically relevant comorbidities. Here we present typical cases to demonstrate how TDM may be used in psychiatry for individualized risk reduction.

Key words: Therapeutic drug monitoring, pharmacokinetics, psychorpharmacological treatment, drug safety

Psychopharmakotherapie 2013;20:163–7.



Originalarbeit
Kerstin Sander, Gerd Laux, Wasserburg am Inn, Ernst Schiller, Bad Abbach, Markus Wittmann, Deggendorf, und Ekkehard Haen, Regensburg, für die AGATE*
Analyse der AGATE-Stichtagserhebungen 2010. Teil 2: Einfluss von Alter und Geschlecht

Einleitung: Ein Überblick über das medikamentöse Verordnungsverhalten in der stationär-psychiatrischen Versorgung der Jahre 2008 bis 2010 wurde für die am bayerischen Pharmakovigilanzsystem „Arbeitsgemeinschaft Arzneimitteltherapie bei psychiatrischen Erkrankungen (AGATE)“ beteiligten psychiatrischen Versorgungskliniken in einem Vorgängerartikel gegeben. Hier werden Ergebnisse vertiefender Analysen zu Einflüssen von Alter und Geschlecht eines Patienten auf das medikamentöse Verordnungsverhalten im Jahr 2010 dargestellt. Methode: Das medikamentöse Verordnungsverhalten wird an zwei Stichtagen im Jahr erhoben und Diagnose-spezifisch dokumentiert. Die zwei Stichtage des Jahres 2010 wurden für die Analyse berücksichtigt. Anonymisiert wurden für jeden Patienten, der an den Stichtagen in stationär-psychiatrischer Behandlung war, Daten zu Alter, Geschlecht, Hauptdiagnose, verordneten Handelspräparaten und Dosierungen erhoben. Ergebnisse: Die Analysen basierten auf Datensätzen von mehr als 8800 Patienten, die mindestens eine Verordnung der zehn am häufigsten verordneten Psychopharmaka im Jahr 2010 erhielten. Jüngere Patienten ( 45 Jahre) machten einen Anteil von 46 % an der Gesamtpatientenzahl aus, Patienten mittleren (46–64 Jahre) und höheren Alters ( 65 Jahre) von 32 % bzw. 22 %. Der Frauenanteil lag bei 53 %. Die verordnete mittlere Tagesdosis und die Verordnungszahlen der Psychopharmaka nahmen mit zunehmendem Alter ab. Dosierungsunterschiede in Abhängigkeit des Patientengeschlechts wurden nur für Olanzapin und Quetiapin beobachtet: Jüngeren Männern wurde eine höhere mittlere Tagesdosis verordnet. Unabhängig vom Alter hatten Frauen höhere Verordnungszahlen für Antidepressiva und Tranquilizer. Die Verordnungszahlen der Neuroleptika wiesen unterschiedliche geschlechtsspezifische Muster auf. Schlussfolgerungen: Um beurteilen zu können, wie hoch die klinische Relevanz der hier beobachteten gegensätzlichen medikamentösen Verordnungsmuster im ambulanten und stationär-psychiatrischen Versorgungsbereich hinsichtlich des Einflusses von Alter und Geschlecht der Patienten ist, müssten weitere Parameter betrachtet werden. Dazu gehören der Schweregrad der psychischen Erkrankungen und vorhandene Komorbiditäten. Inwieweit die berichteten Ergebnisse auf andere Klinikverbünde übertragbar oder spezifisch für die Patientenstruktur und Einzugsgebiete der in der AGATE zusammengefassten psychiatrischen Versorgungskliniken sind, muss in zukünftigen Untersuchungen geklärt werden.

Schlüsselwörter: AGATE, Alter, Geschlecht, Psychopharmakaverordnung

Prescription pattern of psychotropic drugs in psychiatric hospitals. Analysis of the AGATE reference date ascertainment 2010. Part 2: Influences of inpatients’ age and gender

Introduction: An overview of psychotropic drug prescription in inpatients of psychiatric hospitals participating at the Bavarian pharmacovigilance system „Arbeitsgemeinschaft Arzneimitteltherapie bei psychiatrischen Erkrankungen (AGATE)“ was given in a previous article for the years 2008 to 2010. Here, results of detailed analyses are reported on influences of inpatients’ age and gender on psychotropic drug prescription in the year 2010.

Methods: Prescription of psychotropic drugs is assessed at two reference dates per year including diagnoses and demographic information. The two reference dates of the year 2010 are accounted for analysis. Anonymized data on age, sex, primary diagnosis, prescribed pharmaceuticals including the doses are collected from patients being in psychiatric inpatient care at that reference date.

Results: The analyses based on data sets of more than 8,800 inpatients who received at least one prescription of the ten mostly prescribed psychotropic drugs in the year 2010. The patient sample was composed of 46 % younger patients ( 45 years), of 32 % middle aged patients (46–64 years), and of 22 % older patients ( 65 years). Women accounted for 53 % of the patients. The prescribed mean daily doses and the number of prescriptions of psychotropic drugs decreased with increasing age. Differences in dosage with respect to patients’ gender were only observed for olanzapine and quetiapine, with younger men receiving a higher mean daily dose. Independent of patients’ age women had higher numbers of prescription of antidepressants and tranquilizers. Prescription numbers for neuroleptics exhibited different gender-specific patterns.

Conclusions: The oppositional patterns of psychotropic drug prescription for inpatients and outpatients with respect to age and gender suggest for adequate assessment of their relevance the consideration of further parameters, like the severity of the psychic disorders and existing comorbidities. Whether the reported results are generalizable to other networks of psychiatric hospitals or are specific for the patient structure and catchment areas of the psychiatric hospitals participating at AGATE has to be examined in future studies.

Key words: AGATE, age, gender, psychotropic drug prescription

Psychopharmakotherapie 2013;20:168–78.



Arzneimittelsicherheit/AMSP
Holger Petri, Bad Wildungen*
Das Interaktionspotenzial der urologischen Spasmolytika

Für die Bewertung des pharmakokinetischen Interaktionspotenzials der urologischen Spasmolytika ist das Ausmaß der Affinität zu den Cytochrom-P450-Isoenzymen 2D6 (CYP2D6) und 3A4 (CYP3A4) von maßgeblicher Bedeutung. In der Interaktionstabelle (Tab. 1) wird das Verhalten von sieben urologischen Spasmolytika zu Cytochrom-P450-Isoenzymen dargestellt.

Psychopharmakotherapie 2013;20:179–82.



Referiert & kommentiert
Dr. Barbara Kreutzkamp, Hamburg
Escitalopram reduziert Rate von Stress-induzierten Ischämien

Bei Patienten mit einer klinisch stabilen koronaren Herzerkrankung kann der selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer Escitalopram die Rate von Myokardischämien, die durch psychischen Stress induziert wurden, reduzieren. Die Rate von körperlich induzierten Ischämien bleibt nach sechswöchiger Therapie im Vergleich mit Plazebo dagegen unverändert.



Prof. Dr. Hans-Christoph Diener, Essen
Amitriptylin, Duloxetin und Pregabalin bei chronisch-neuropathischen Schmerzen

Amitriptylin, Duloxetin und Pregabalin sind in der Therapie chronisch neuropathischer Schmerzen bei Patienten mit diabetischer Polyneuropathie gleich wirksam und einer Behandlung mit Plazebo überlegen. So lautet das Ergebnis einer doppelblinden randomisierten Parallelgruppenstudie.

( Mit einem Autorenkommentar von Prof. Dr. Hans-Christoph Diener



Dr. Beate Fessler, München
Duloxetin verbessert Arbeitsfähigkeit depressiver Patienten

Depressive Episoden gehören zu den Hauptursachen von Arbeitsunfähigkeit. Das gilt ganz besonders, wenn sie von Schmerzen begleitet werden. Eine Subgruppenanalyse der PADRE-Studie hat nun gezeigt, dass eine Therapie mit Duloxetin die Erwerbsfähigkeit verbessert.



Priv.-Doz. Dr. Dieter Angersbach, Wolfratshausen
Vortioxetin ist wirksam und gut verträglich

In einer achtwöchigen Plazebo-kontrollierten Doppelblindstudie wurden Wirksamkeit und Verträglichkeit von Vortioxetin bei älteren Patienten mit einer rezidivierenden Depression untersucht. Referenzsubstanz zur Kontrolle der Sensitivität des Studiendesigns war Duloxetin. Der primäre Wirksamkeitsparameter war die Änderung des Scores der 24-Item Hamilton Depression Rating Scale (HAMD-24) ab Einschluss bis Woche 8. Vortioxetin zeigte nach Woche 8 eine signifikant größere Verbesserung des Scores als Plazebo. Auch Duloxetin war Plazebo signifikant überlegen. Sowohl die Response- als auch die Remissionsraten waren unter Vortioxetin höher als unter Plazebo. Vortioxetin war gut verträglich. Nur Übelkeit trat signifikant häufiger auf als unter Plazebo.

( Mit einem Autorenkommentar von Priv.-Doz. Dr. Dieter Angersbach



Dr. Susanne Heinzl, Reutlingen
Abhängig von der Natalizumab-Serumkonzentration?

Das Risiko für eine progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML) bei Behandlung mit Natalizumab (Tysabri®) steigt mit zunehmender Plasmakonzentration des Antikörpers. Eine Verlängerung des Dosierungsintervalls könnte das PML-Risiko möglicherweise verringern.



Dr. Alexander Kretzschmar, München
Stress lässt die Krankheitsaktivität ansteigen

Epidemiologische und neuroanatomische Daten sowie klinische Erfahrungen zeigen, dass sich Stress negativ auf das Gehirn von Patienten mit multipler Sklerose (MS) auswirkt. Mentaler Stress kann sogar dazu führen, dass die Krankheitsaktivität so stark ansteigt, dass der Patient einen neuen klinischen Schub erleidet.