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19. Jahrgang Heft 4 August 2012

Editorial
Prof. Dr. Walter E. Müller, Frankfurt/M.


Originalarbeiten
Kerstin Sander und Gerd Laux, Wasserburg a. Inn, Ernst Schiller, Bad Abbach, Markus Wittmann, Deggendorf, und Ekkehard Haen, Regensburg, für die AGATE*
Analyse der AGATE-Stichtagserhebungen 2008 bis 2010. Teil 1: Überblick

Einleitung: Kenntnisse über die Verordnung von Medikamenten sind für die Pharmakovigilanz und damit für die Qualität der Arzneimitteltherapiesicherheit grundlegend. Während die ambulanten Arzneimittelverordnungen der gesetzlichen Krankenversicherung jährlich im Arzneiverordnungsreport berichtet werden, fehlt ein solcher Überblick für die stationäre Gesundheitsversorgung. Für die stationäre psychiatrische Versorgung erlaubt das bayerische Pharmakovigilanzsystem „Arbeitsgemeinschaft Arzneimitteltherapie bei psychiatrischen Erkrankungen“ (AGATE) eine Analyse des medikamentösen Verordnungsverhaltens der an der AGATE beteiligten Kliniken.

Methode: Das medikamentöse Verordnungsverhalten wird an zwei Stichtagen im Jahr erhoben und Diagnose-spezifisch dokumentiert. Die sechs Stichtage der Jahre 2008 bis 2010 wurden für die Analyse berücksichtigt. Anonymisiert wurden für jeden Patienten, der an den Stichtagen in stationär-psychiatrischer Behandlung war, Daten zu Alter, Geschlecht, Hauptdiagnose, verordneten Handelspräparaten und Dosierungen erhoben.

Ergebnisse: Für die Jahre 2008 bis 2010 wurden Stichtagsdaten von insgesamt knapp 42 000 Patienten erfasst, und zwar überwiegend aus bayerischen Kliniken. Im Beobachtungszeitraum nahmen die Hauptdiagnosen Depressionen (F3) und Belastungsstörungen (F4) zu, während die Hauptdiagnosen Schizophrenien (F2), Sucht- (F1) und organische Störungen (F0) abnahmen. Unter den zehn am häufigsten verordneten Psychopharmaka waren die Antidepressiva Citalopram, Escitalopram, Mirtazapin und Venlafaxin und die Neuroleptika Haloperidol, Olanzapin, Pipamperon, Quetiapin und Risperidon. Sämtliche Dosierungen lagen im zugelassenen Bereich.

Schlussfolgerungen: Für stationäre Patienten kann von einem eher vorsichtigen Dosierungsregime verordneter Psychopharmaka ausgegangen werden. Bemerkenswert ist die Zahl der Komedikationen, welche sehr gute Kenntnisse der Interaktionspharmakologie erfordern.

Schlüsselwörter: AGATE, Arzneimittelinteraktion, Pharmakovigilanz, Psychopharmakaverordnung

Prescription pattern of psychotropic drugs in psychiatric hospitals: Analysis of the AGATE reference date ascertainment 2008 to 2010. Part 1: Overview

Introduction: Knowledge on the prescription of drugs is essential for pharmacovigilance and therefore for the quality of the safety of pharmacotherapy. Whereas outpatient drug prescriptions at the expense of the statutory health insurance are annually reported in the “Arzneiverordnungsreport”, no pharmacoepidemiological data are available for inpatients. For psychiatric inpatient-centred care the Bavarian pharmacovigilance-system “Arbeitsgemeinschaft Arzneimitteltherapie bei psychiatrischen Erkrankungen” (AGATE) allows the analysis of drug prescription of the participating hospitals.

Methods: Prescription of psychotropic drugs is assessed at two reference dates per year including diagnoses and demographic information. The six reference dates of the years 2008 to 2010 are accounted for analysis. Anonymized data on age, sex, primary diagnosis, prescribed pharmaceuticals including the doses are collected from patients being in psychiatric inpatient care at that reference date.

Results: In total, data from about 42,000 patients were available for the years 2008 to 2010, mostly from Bavarian hospitals. In the period under consideration an increase of the primary diagnoses affective disorders (F3) and neurotic, stress-related and somatoform disorders (F4) was observed, whereas schizophrenia, schizotypical and delusional disorders (F2), mental and behavioural disorders due to psychoactive substance use (F1) and organic, including symptomatic, mental disorders (F0) decreased. Among the 10 leading drugs were the antidepressants citalopram, escitalopram, mirtazapine and venlafaxine and the neuroleptics haloperidol, olanzapine, pipamperone, quetiapine and risperidone. All dosages prescribed conformed to the approved range.

Conclusions: Psychiatric inpatients appear to be cautiously dosed with psychotropic drugs. Remarkable is the frequency of polypharmacy, which demands very good knowledge of the pharmacology of drug interactions.

Key words: AGATE, drug interaction, pharmacovigilance, psychotropic drug prescription

Psychopharmakotherapie 2012;19:154–62.



Gerd Laux, Wasserburg a. Inn/München, Wolfgang Janetzky, Hamburg, und Jörg Schnitker, Bielefeld
Ergebnisse einer Befragung in bayerischen Fachkrankenhäusern

In den letzten Jahren wurden Antidementiva durch das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) einer Nutzenwertung unterzogen und in Leitlinien neu bewertet. Auch wenn sich beispielsweise in der S3-Leitlinie wissenschaftliche Evidenz und praktische Erfahrung ergänzen, sollte das Bild durch Angaben zur klinischen Routine bei der Behandlung speziell der Alzheimer-Demenz (AD) abgerundet werden. Hierzu wurde mittels Fragebogen eine Befragung von Klinik-Fachärzten zu Diagnostik und Pharmakotherapie der Alzheimer-Demenz durchgeführt. Die Angaben von 30 Ärzten weisen bei Einweisung in die Klinik nur auf einen geringen Anteil diagnostizierter und behandelter AD-Patienten hin. Als wichtigste Gründe für die Einweisung werden Verhaltensstörungen (v. a. Aggression, Reizbarkeit und Unruhe) und eingeschränkte Alltagsfähigkeiten (v. a. Hygiene, Pflegebedürftigkeit und Unselbständigkeit) angegeben. In der klinischen Diagnostik der Alzheimer-Demenz sind neuropsychologische Tests und bildgebende Verfahren Standard, während Liquoruntersuchungen eine untergeordnete Rolle spielen. Sowohl bei der Diagnosestellung als auch bei der Behandlung der Alzheimer-Demenz zeigt sich eine differenzierte, Schweregrad-abhängige Vorgehensweise: Im leichten Stadium stehen eher kognitive Fähigkeiten im Vordergrund, im schweren Stadium dagegen Verhaltensauffälligkeiten. Zu den Erwartungen an die Pharmakotherapie, die sich vorwiegend auf Acetylcholinesterase-Hemmer und Memantin stützt, zählen Verbesserung der Symptome im leichten, Stagnation im mittleren und Verzögerung im schweren Stadium. Als Nutzen der Therapie werden vorwiegend die Verbesserung von Verhaltenssymptomen und die Verlangsamung der Progression angesehen.

Schlüsselwörter: Alzheimer-Demenz, Therapieerwartung, Therapieverlauf, Antidementiva

Diagnosis and pharmacotherapy of Alzheimer’s disease in clinical practice: Results of a survey in Bavarian specialised hospitals

In the last years, the German Institute for Quality and Efficiency in Healthcare (IQWiG) performed a benefit evaluation on anti-dementia drugs and revaluated them in guidelines. Even though scientific evidence and practical knowledge are complementary, for example in guideline S3, a well-rounded picture should be given by means of information regarding clinical routine in the treatment, especially of Alzheimer’s disease (AD). For this purpose, a survey was conducted by hospital specialists by means of questionnaires on the diagnosis and pharmacotherapy of AD. At hospital admission, the information provided by 30 physicians only refers to a low proportion of diagnosed and treated AD patients. Behavioural disorders (above all aggression, irritability and agitation) and limited activities of daily living (above all hygiene, need for care and lack of independence) are the most important reasons for hospital admission. In the clinical diagnosis of AD, neuropsychological tests and imaging techniques are a standard, while CSF examinations are of minor importance. A differentiated approach depending on the degree of severity appears during the diagnosis process as well as in the treatment of AD: Cognitive functions are rather in the foreground at mild stage in contrast to behavioural abnormalities at severe stage. Improvements in the symptoms at mild stage, stagnation at middle stage and retardation at severe stage are among the expectations on pharmacotherapy, which is mainly based on acetylcholinesterase inhibitors and memantine. Improvement in behavioural symptoms and retardation of progression are mainly considered as benefit of the therapy.

Key words: Alzheimer’s disease, therapy expectations, course of the therapy, anti-dementia drugs

Psychopharmakotherapie 2012;19:163–8.



Andreas Meid, Mannheim
Gleichwertige klinische Wirkung nach simuliertem Austausch mitunter fraglich

Einleitung: Die Arzneimittelabgabe im deutschen Gesundheitswesen erfolgt nach den so genannten Rabattverträgen. Demnach sind bioäquivalente Arzneistoffe bei einer gesetzlichen Krankenversicherung von einem vertraglich festgelegten Hersteller abzugeben, unabhängig davon, welches Arzneimittel der Patient zuvor erhalten hat. In der Literatur sind viele Fallberichte zu finden, die Komplikationen nach einem solchen Austausch beschreiben. Aus konzeptionellen Gründen sind hierzu nur eingeschränkt klinische Studien durchführbar, so dass Simulationen ein wertvolles Instrument darstellen. Die möglichen Auswirkungen eines Arzneimittelaustauschs gemäß Rabattvertrag wurden in simulierten Äquivalenzstudien untersucht. Methoden: Es wurden die kritischen Indikationen Depression und Epilepsie mit einem an Originalstudien angelehnten Patientenkollektiv untersucht. Auf Grundlage empirisch begründeter Annahmen zu Wirksamkeit, Sicherheit und Compliance wurden jeweils 1000 Studien simuliert. Die Auswertungen wurden über ein gemischtes Modell („mixed-effects model“) für die Verbesserung auf der Hamilton-Depressions-Skala im Studienverlauf beziehungsweise eine Überlebenszeitanalyse (Cox-Regression) für die Zeit bis zum Auftreten eines epileptischen Anfalls durchgeführt. Für den Therapievergleich ohne und mit einem Arzneimittelaustausch durch Rabattvertrag wurden außerdem eine Kontrollgruppe ohne Arzneimittelaustausch (keine Veränderung der Compliance oder des Nebenwirkungsprofils) und eine Plazebo-Gruppe betrachtet. Ergebnisse und Schlussfolgerungen: Die Kontroll- und Plazebo-Gruppe belegten die Validität der ausgewerteten Simulationen. Nach einem Arzneimittelaustausch durch Rabattvertrag zeigten sich die durchgeführten Simulationen in beiden Indikationen mehrheitlich nicht äquivalent, unabhängig von der Auswertestrategie. Diese Ergebnisse bestätigen die Relevanz von Einzelfallberichten und tragen zur Sensibilisierung für dieses Problem auf der Ebene der Basisversorgung im deutschen Gesundheitswesen bei.

Schlüsselwörter: Rabattverträge, Bioäquivalenz, therapeutische Äquivalenz, Simulation klinischer Studien

Therapeutic equivalence of drugs substituted under the terms of rebate contracts. Questionable clinical effectiveness after simulated substitution

Introduction: Drug delivery in the German public health sector is carried out in accordance with so-called rebate contracts. Thus, medications containing bioequivalent drug substances have to be substituted for a given statutory health insurance in accordance with its contractual pharmaceutical entrepreneur. This doesn’t account for the present medication at all. Several case studies can be found describing potential complications after such substitutions, in particular for critical dosage forms or patient groups. Since clinical studies are hardly feasible for conceptual reasons, clinical trial simulation provides a useful tool for such investigations. The possible impact of a substitution under the terms of rebate contracts is investigated by means of simulated equivalence studies.

Material and methods: The critical indications of depression and epilepsy have been studied on a patient group resembling original studies. Based on assumptions about efficacy, safety and compliance, 1,000 studies have been simulated, respectively. Analyses have been performed using mixed-effects models for the longitudinal change on the Hamilton depression scale and survival analysis (Cox regression) for the time to epileptic seizures, respectively. In order to estimate the comparison with and without a drug substitution under the terms of rebate contracts, an internal control group (the same parameters for compliance or safety) and a placebo group were carried along.

Results and implications: The internal control group and the placebo group proved validity of the analyses. By the majority of the simulations, the group after a drug substitution under the terms of rebate contracts showed no equivalence to the situation as before, regardless of the analysis method. These results confirm the relevance of case studies and make aware of this problem of primary care of the German public health sector.

Key words: Rebate contracts, generic substitution, bioequivalence, clinical equivalence, clinical trial simulation

Psychopharmakotherapie 2012;19:169–74.



Dr. Christoph Vauth, Bremen

zum Artikel „Substitution durch Rabattverträge und therapeutische Äquivalenz“ (Autor: Andreas Meid)



Referiert & kommentiert
Bettina Christine Martini, Legau
Antipsychotika reduzieren Rückfallrisiko

Eine bis zu zweijährige Behandlung mit Antipsychotika vermindert das Rückfallrisiko bei Patienten mit Schizophrenie signifikant, so das Ergebnis einer aktuellen Metaanalyse mit Daten von über 6 000 Patienten. Dennoch stehen dem breiten Einsatz der Wirkstoffe Fragen zur Langzeitverträglichkeit einer antipsychotischen Therapie gegenüber.



Priv.-Doz. Dr. Dieter Angersbach, Wolfratshausen
Lurasidon wirksam in der Akutbehandlung

In einer 6-wöchigen Doppelblindstudie erhielten Patienten mit einer akuten Schizophrenie randomisiert Lurasidon (40 mg/Tag oder 120 mg/Tag), Olanzapin (15 mg/Tag) oder Plazebo. Nach sechs Wochen hatten sich unter der Behandlung mit beiden Dosen von Lurasidon und mit Olanzapin der Gesamtscore der Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS), die Scores der Subskalen der PANSS sowie der Score des klinischen Gesamteindrucks, Teil „Schweregrad der Erkrankung“ (Clinical global impression – severity of illness, CGI-S), signifikant stärker gebessert als unter Plazebo. Die Lurasidon-Dosis von 120 mg/Tag war nicht wirksamer als die von 40 mg/Tag, führte jedoch zu einem häufigeren Auftreten von Akathisie. Die Änderungen des PANSS-Gesamtscores und des CGI-S-Scores unter Lurasidon und Olanzapin unterschieden sich nicht signifikant.



Priv.-Doz. Dr. Dieter Angersbach, Wolfratshausen
Die meisten Patienten erhalten nach der Diagnose keine geeignete medikamentöse Behandlung

Auf der Basis von Abrechnungsdaten einer gesetzlichen Krankenversicherung der Jahre 2004 bis 2006 wurden Verschreibungen von Antidementiva durch deutsche Ärzte im Hinblick auf die Fachrichtung der verschreibenden Ärzte, Eignung der Medikamente, Dosierungen und Kontinuität der Verschreibungen ausgewertet. Erfasst wurden die Daten von Patienten mit der Diagnose einer Demenz nach ICD-10, wenn die Diagnose in drei aufeinanderfolgenden Quartalen bestand, jedoch davor noch nicht gestellt worden war. Die Mehrheit der Fälle mit einer neu diagnostizierten Demenz-Erkrankung, einschließlich einer Alzheimer-Krankheit, erhielten keine Behandlung gemäß den Leitlinien für eine Pharmakotherapie innerhalb des ersten Jahres nach Diagnosestellung. Eine unangemessene Behandlung stand im Zusammenhang mit der Behandlung durch einen Nichtspezialisten, dem Leben in einer Stadt und den Begleiterkrankungen.



Rosemarie Ziegler, Albershausen
Memantin verbessert M.-Alzheimer-Symptome bei Personen mit Down-Syndrom nicht

In einer prospektiven Studie, in der die Wirkung von Memantin auf kognitive Beeinträchtigungen bei Erwachsenen mit Down-Syndrom untersucht wurden, gab es keinerlei Hinweise auf eine Wirksamkeit dieser pharmakologischen Behandlung.



Priv.-Doz. Dr. Dieter Angersbach, Wolfratshausen
Quetiapin XR verzögert das Wiederauftreten von Angstsymptomen

In einer Plazebo-kontrollierten Doppelblindstudie wurde die prophylaktische Wirksamkeit und die Verträglichkeit von retardiertem Quetiapinhemifumarat (Quetiapin XR) bei Patienten mit generalisierter Angststörung (GAS) untersucht. Die Responder einer offenen Akutbehandlung mit Quetiapin XR wurden randomisiert einer doppelblinden Erhaltungstherapie mit Quetiapin XR (50 bis 300 mg/Tag) oder Plazebo über maximal 52 Wochen zugeteilt. Primärer Messparameter war die Zeit bis zu einem Rückfall. Das Risiko des Wiederauftretens von Angstsymptomen war unter Quetiapin XR im Vergleich zu Plazebo um 81 % verringert (p < 0,001). Signifikante Vorteile von Quetiapin XR zeigten sich auch im Gesamtscore der Hamilton-Angstskala (HAM-A) und den Scores der psychischen und physischen Angstfaktoren der HAM-A (jeweils p < 0,001).



Prof. Dr. Gerd Laux, Wasserburg/München
28th CINP World Congress of Neuropsychopharmacology

Vom 3. bis 7. Juni fand in Stockholm/Schweden der Kongress des International College of Neuropsychopharmacology statt. Bei kühl-regnerischem, tagungs-optimalem Wetter konnten über 3300 Teilnehmer aus 92 Ländern sich umfassend über neue Erkenntnisse aus der Grundlagenforschung sowie aktuelle klinische Studiendaten informieren. Das umfangreiche Programm bot 38 Symposien, 8 Plenarvorträge, 6 Workshops, 5 Pro-Con-Debatten und 774 Poster sowie 5 Satellitensymposien.



Abdol A. Ameri, Weidenstetten
165th Annual Meeting of the American Psychiatric Association

Vom 5. bis 9. Mai fand in Philadelphia/USA der Kongress der American Psychiatric Association (APA) statt. Gemäß dem Kongressmotto „Integrated Care“ richtete sich die wissenschaftliche und klinische Perspektive der Organisatoren auch auf andere medizinische Fachgebiete und insbesondere auf die Kooperation mit Allgemeinmedizinern – eine Sichtweise, die im Hinblick auf den kontinuierlich steigenden Anteil älterer und komorbider Patienten in der Psychiatrie nicht genug gewürdigt werden kann.



Abdol A. Ameri, Weidenstetten
Tagesmüdigkeit und Vigilanz im Fokus

Der orale Non-Ergot-Dopaminagonist Piribedil verbessert aufgrund seines Rezeptorprofils nicht nur die motorischen Symptome der Parkinson-Krankheit, sondern auch die Wachheit und Kommunikationsleistung der Patienten. Aktuelle Studiendaten liefern Hinweise darauf, dass Parkinson-Patienten mit ausgeprägter Tagesmüdigkeit unter einer Therapie mit Pramipexol oder Ropinirol einen Nutzen von einer Umstellung auf Piribedil haben können. Diese ersten Ergebnisse der PIVICOG-PD-Studie (Effects of piribedil on vigilance and cognition in Parkinson’s disease) wurden bei einer von Desitin veranstalteten Pressekonferenz [1] vorgestellt.



Dr. Susanne Heinzl, Reutlingen
Erhöhtes Risiko bei langer Natalizumab-Therapie und positivem JCV-Antikörperstatus

Das Risiko einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML) bei Behandlung mit Natalizumab ist im Allgemeinen gering. Es steigt jedoch deutlich bei Patienten mit positivem JC-Virus-Antikörpernachweis, vorheriger immunsuppressiver Therapie und bei einer länger als zwei Jahre dauernden Natalizumab-Behandlung. Dies ergab eine Analyse von Daten aus Postmarketing-Untersuchungen, klinischen Studien und einem schwedischen Register.



Prof. Dr. Hans-Christoph Diener, Essen
Levetiracetam ist bei neuropathischen Schmerzen nicht wirksam

Levetiracetam ist zur Behandlung neuropathischer Schmerzen im Rahmen von Polyneuropathien nicht wirksam. Das ist das Ergebnis einer randomisierten, doppelblinden, Plazebo-kontrollierten Cross-over-Studie.



Prof. Dr. Hans-Christoph Diener, Essen
Subokzipitale Glucocorticoid-Injektionen vermindern die Häufigkeit der Schmerzattacken

Bei Patienten mit Clusterkopfschmerzen ist die Injektion von Cortivazol im Bereich des Nervus occipitalis major wirksam: In einer französichen Studie reduzierte die perineurale Injektion des Glucocorticoids in den nachfolgenden Tagen die Zahl der Schmerzattacken. So kann die Zeit bis zum Eintritt der Wirkung oraler Medikamente überbrückt werden.