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19. Jahrgang Heft 3 Juni 2012

Editorial
Prof. Dr. Christoph Hiemke, Mainz
Neue Leitlinien der TDM-Gruppe der Arbeitsgemeinschaft für Neuropsychopharmakologie und Pharmakopsychiatrie (AGNP) für eine verbesserte Psychopharmakotherapie


Schwerpunktthema TDM
Christoph Hiemke, Mainz, Pierre Baumann, Lausanne, Niels Bergemann, Bad Arolsen, Andreas Conca, Bozen, Otto Dietmaier, Weinsberg, Karin Egberts, Würzburg, Mirijam Fric, Wasserburg/Inn, Manfred Gerlach, Würzburg, Christine Greiner, Bonn, Gerhard Gründer, Aachen, Ekkehard Haen, Regensburg, Ursula Havemann-Reinecke, Göttingen, Eveline Jaquenoud Sirot, Königsfelden, Hartmut Kirchherr, Bremen, Gerd Laux, Wasserburg/Inn, Ulrich C. Lutz, Tübingen, Thomas Messer, Pfaffenhofen, Matthias J. Müller, Gießen-Marburg, Bruno Pfuhlmann, Bernhard Rambeck, Bielefeld, Peter Riederer, Würzburg, Bernd Schoppek, München-Haar, Markus J. Schwarz, München, Julia Stingl, Ulm, Manfred Uhr, München, Sven Ulrich, Berlin, Roland Waschgler, Feldkirch, und Gerald Zernig, Innsbruck – TDM-Gruppe der AGNP

Therapeutisches Drug-Monitoring (TDM), das heißt Dosis-Optimierung durch Quantifizierung von Medikamentenkonzentrationen im Blutserum oder -plasma, hat sich als Werkzeug für die individualisierte Psychopharmakotherapie bewährt. Fragliche Compliance, schlechte Medikamentenverträglichkeit, unzureichendes Ansprechen auf therapeutisch empfohlene Dosen oder pharmakokinetische Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln sind typische Problemsituationen, in denen die Messung der Medikamentenspiegel im Blut hilfreich ist. Patientengruppen, die besonders von TDM in der Psychiatrie profitieren, sind Kinder, Schwangere, ältere Patienten, Patienten mit Intelligenzminderungen, forensische Patienten, Patienten mit bekannten oder vermuteten genetisch determinierten pharmakokinetischen Anomalien oder mit pharmakokinetisch relevanten Begleiterkrankungen. Allerdings können die potenziellen Vorteile von TDM zur Optimierung der Pharmakotherapie nur dann erreicht werden, wenn das Verfahren korrekt eingesetzt wird. Zur Verbesserung der Anwendung von TDM hat die TDM-Gruppe der Arbeitsgemeinschaft für Neuropsychopharmakologie und Pharmakopsychiatrie (AGNP) im Jahr 2004 Leitlinien für TDM in der Psychiatrie veröffentlicht. Seitdem gibt es viele neue, für das TDM relevante Erkenntnisse, und mit neuen Psychopharmaka kamen neue Kandidaten für TDM auf den Markt. Deshalb wurden die Konsensusleitlinien aktualisiert und von ursprünglich 65 Psychopharmaka auf 128 Neuropsychopharmaka erweitert. Es wurden vier Empfehlungsgrade für den Einsatz von TDM definiert, die von „dringend empfohlen“ bis „potenziell nützlich“ reichen. Evidenzbasierte „therapeutische Referenzbereiche“ sowie „dosisabhängige Referenzbereiche“ wurden nach einer umfangreichen Literaturrecherche und einem strukturierten internen Review-Prozess erarbeitet und abgestimmt. Für das Labor wurde eine „Warnschwelle“ neu eingeführt, ein Grenzwert, ab welchem der behandelnde Arzt unverzüglich zu kontaktieren ist. Unterstützende Informationen, wie beispielsweise Substrat-, Inhibitor- und Induktor-Eigenschaften von Medikamenten für Cytochrom-P450-Enzyme und eine Liste mit zu erwartenden Konzentrationsverhältnissen von Metabolit zu Muttersubstanz für Psychopharmaka mit messbaren Metaboliten wurden ebenso eingearbeitet wie Empfehlungen für die Interpretation der Messergebnisse. Empfehlungen, wann TDM mit pharmakogenetischen Tests kombiniert werden sollte, wurden ebenfalls formuliert. Die Anwendung der neuen TDM-Leitlinien wird bei vielen psychiatrischen Patienten dazu beitragen, deren Pharmakotherapie im klinischen Alltag zu verbessern, insbesondere bei Auftreten pharmakokinetischer Probleme. Dabei sollte immer beachtet werden, dass TDM eine interdisziplinäre Aufgabe ist, die häufig eine respektvolle Diskussion von zunächst widersprüchlich erscheinenden Daten zum Wohle des Patienten erfordert. Die Leitlinien liefern Sachinformationen für solche Diskussionen.

Schlüsselwörter: Therapeutisches Drug-Monitoring, Referenzbereich, therapeutisches Fenster, Antidepressiva, Antipsychotika, Antidementiva, Stimmungsstabilisierer, Parkinsonmittel

AGNP Consensus Guidelines for Therapeutic Drug Monitoring in Psychiatry: Update 2011

Therapeutic drug monitoring (TDM), i. e., the quantification of serum or plasma concentrations of medications for dose optimization, has proven a valuable tool for the patient-matched psychopharmacotherapy. Uncertain drug adherence, suboptimal tolerability, non-response at therapeutic doses, or pharmacokinetic drug-drug interactions are typical situations when measurement of medication concentrations is helpful. Patient populations that may predominantly benefit from TDM in psychiatry are children, pregnant women, elderly patients, individuals with intelligence disabilities, forensic patients, patients with genetically determined pharmacokinetic abnormalities or individuals with pharmacokinetically relevant comorbidities. However, the potential benefits of TDM for optimization of pharmacotherapy can only be obtained if the method is adequately integrated into the clinical treatment process. To promote an appropriate use of TDM, the TDM expert group of the Arbeitsgemeinschaft für Neuropsychopharmakologie und Pharmakopsychiatrie (AGNP) issued guidelines for TDM in psychiatry in 2004. Since then, knowledge has advanced significantly, and new psychopharmacologic agents have been introduced that are also candidates for TDM. Therefore, the TDM consensus guidelines were updated and extended from 65 psychiatric to 128 neuropsychiatric drugs. Four levels of recommendation for using TDM were defined ranging from “strongly recommended” to “potentially useful”. Evidence-based “therapeutic reference ranges” and “dose related reference ranges” were elaborated after an extensive literature search and a structured internal review process. A “laboratory alert level” was newly introduced, i. e., a plasma level at or above which the laboratory should immediately inform the treating physician. Supportive information such as cytochrome P450 substrate- and inhibitor properties of medications, normal ranges of ratios of concentrations of drug metabolite to parent drug and recommendations for the interpretative services are given. Recommendations when to combine TDM with pharmacogenetic tests are also provided. Following the guidelines will help to improve the outcomes of psychopharmacotherapy of many patients especially in case of pharmacokinetic problems. Thereby, one should never forget that TDM is an interdisciplinary task that sometimes requires the respectful discussion of apparently discrepant data so that, ultimately, the patient can profit from such a joint effort.

Key words: Consensus guidelines, drug analysis, pharmacokinetics, psychotropic drugs, reference range, therapeutic drug monitoring, therapeutic ranges, therapeutic window

Psychopharmakotherapie 2012;19:91–122.

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Stefan Unterecker, Bodo Warrings, Jürgen Deckert und Bruno Pfuhlmann, Würzburg
Fallbericht und Ergebnisse eines therapeutischen Drug-Monitorings (TDM) unter naturalistischen Bedingungen

Einführung: Citalopram (CIT) ist als selektiver Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) ein weit verbreitetes Antidepressivum. Im Vergleich zu klassischen Antidepressiva wie Trizyklika gilt es als sicherer bei therapeutischen Dosen, insbesondere aber auch bei Überdosierung. In letzter Zeit wurden jedoch auch EKG-Veränderungen bei hochdosiertem CIT beschrieben Patienten und Methoden: Wir berichten über den Fall einer 46-jährigen Patientin, die in suizidaler Absicht 1400 mg CIT einnahm. Innerhalb der ersten 23 stationären Behandlungstage wurde an acht Tagen eine EKG-Untersuchung und an elf Tagen eine Messung des Serumspiegels von CIT durchgeführt. Eine parallele Bestimmung von Serumspiegel und QTc-Intervall erfolgte zu sechs verschiedenen Messzeitpunkten, für die eine Korrelationsanalyse durchgeführt wurde. Darüber hinaus wurden retrospektiv 163 TDM-Analysen von CIT während eines 3-Jahresintervalls von 2008 bis 2010 in einer unselektierten Stichprobe von Patienten in einem klinischen Standardsetting untersucht, um mehr Informationen über den Zusammenhang zwischen Dosis und Serumspiegel von CIT sowie über den Einfluss von Geschlecht und Alter auf die dosiskorrigierten Serumkonzentrationen zu gewinnen.

Ergebnisse: Im Fall der Intoxikation korrelierte das QTc-Intervall im EKG signifikant mit dem Serumspiegel von CIT (r = 0,943; p < 0,005). Auch zwölf Tage nach der Ingestion lag der Serumspiegel noch über der oberen Schwelle des therapeutischen Bereichs (110 ng/ml). Das QTc-Intervall war erst am sechsten Tag zum ersten Mal unter 500 ms. Die retrospektive Auswertung der TDM-Analysen von CIT bei 163 Patienten zeigte eine signifikante Korrelation der Dosis von CIT mit den Serumspiegeln (r = 0,484; p < 0,000), wobei eine große Spannweite der Serumspiegel auf jeder Dosisstufe vorlag. Sowohl Alter als auch Geschlecht hatten einen signifikanten Einfluss auf den Serumspiegel von CIT, wobei Frauen über 60 Jahre den höchsten und Männer bis 60 Jahre den niedrigsten dosiskorrigierten Blutspiegel aufwiesen (ANOVA: p < 0,000). Diskussion: Obwohl CIT bezüglich kritischer Nebenwirkungen als sicheres Antidepressivum eingestuft wird, können überhöhte Serumspiegel zu potenziell gefährlichen EKG-Veränderungen führen, deren Ausmaß nach den Beobachtungen des Fallberichts auch mit dem Serumspiegel des Medikaments korreliert. Aufgrund einer großen Spannweite der Serumspiegel auf allen Dosisniveaus und EKG-Veränderungen bei erhöhtem Blutspiegel sind sowohl TDM als auch EKG-Kontrollen auch im üblichen Dosisbereich empfehlenswert.

Schlüsselwörter: Citalopram, Intoxikation, therapeutisches Drug-Monitoring, QT-Intervall

Concentration-dependent QT-interval prolongation after citalopram intoxication and factors influencing citalopram concentration in everyday clinical practice

Introduction: Citalopram (CIT) is a widely used antidepressant which acts by a selective serotonin reuptake inhibition. It is considered to be safer than tricyclic antidepressants at therapeutic levels, but also with respect to intoxications. Recently, ECG-changes in patients with high dosed CIT were described.

Methods: We report the case of a 46-year-old woman, who ingested in suicidal intention 1,400 mg CIT. During the following first period of inpatient treatment, an ECG was performed on eight days and a determination of the serum level of CIT on eleven days. At six times both ECG and serum level determination were performed, so that a correlation analysis could be assessed. Furthermore, retrospectively 163 TDM-analyses of CIT during a 3-years period from 2008 to 2010 were evaluated in an unselected sample of patients in a standard clinical setting to examine the correlation between dose and serum level and influence of sex and age on dose-corrected serum concentrations.

Results: The QTc interval correlated significantly with the serum level of CIT after intoxication (r = 0.943; p < 0.005). Even 12 days after ingestion the serum level of CIT still was above the upper threshold of the recommended therapeutic range (110 ng/ml). The QTc interval on the sixth day for the first time was below 500 ms.

The retrospective analysis of CIT-TDM data in 163 patients showed a significant correlation of CIT dose and CIT serum level (r = 0.484; p < 0.000) with a wide range of serum levels at every dose. Both age and sex had a significant influence on serum level of CIT with females above 60 years having the highest and males unto 60 years the lowest dose-corrected serum level (ANOVA: p < 0.000).

Discussion: Although CIT is estimated as a safe antidepressant regarding serious adverse effects, toxic doses can lead to potentially hazardous ECG-changes which according to our findings correlate strongly with the serum level of the drug. Because of a wide range of serum levels at every dose and ECG-changes in patients with elevated blood levels performance of both TDM and ECG is recommendable even in patients with normal dosages.

Key words: Citalopram, therapeutic drug monitoring, intoxication, QT-interval

Psychopharmakotherapie 2012;19: 123–8.



Ekkehard Haen, Regensburg

Viel bedeutsamer als die Dosis eines Wirkstoffs ist seine Konzentration, die erwünschte und unerwünschte Wirkungen bestimmt. Seit vielen Jahren ist es Stand der medizinischen Wissenschaft, mit Hilfe von Wirkstoffkonzentrationsbestimmungen die Patientencompliance zu überprüfen und bei Wirkstoffen mit enger therapeutischer Breite toxische Arzneimittelwirkungen zu vermeiden. Der therapeutisch nutzbare Informationsgehalt einer Wirkstoffkonzentration geht jedoch weit über diesen Rahmen hinaus. Das Ergebnis einer Wirkstoffkonzentrationsbestimmung im medizinischen Labor sollte daher niemals lediglich als Messwert zusammen mit einem „Referenzwert“ an den Einsender der Probe zurückgemeldet werden. Das Analysenergebnis muss stets kommentiert, das heißt zusammen mit einem klinisch-pharmakologischen Fachbefund an den behandelnden Arzt berichtet werden. Der klinisch-pharmakologische Fachbefund sollte den Messwert, den therapeutischen Referenzbereich für den quantifizierten Wirkstoff, den dosisbezogenen Referenzbereich für die verordnete Dosis des quantifizierten Wirkstoffs, die Stoffwechselwege der verabreichten Medikamente sowie einen Fließtext enthalten, der die Ergebnisse des TDM-Befunds und eine Therapieempfehlung aus labormedizinischer Sicht in Worten wiedergibt.

Schlüsselwörter: TDM, Befund, dosisbezogener Referenzbereich, therapeutischer Referenzbereich, 9-Felder-Tafel, KONBEST, Wirkstoffkonzentrationen, Therapieempfehlung

The TDM report

The concentration of a drug, much more than the dosage, defines desired as well as undesired effects. In former years it was generally accepted to use therapeutic drug monitoring (TDM) either to check for patient’s compliance or to prevent toxic side effects of drugs with a narrow therapeutic window. Very often TDM was just used to confirm that a side effect that had already occurred was due to an elevated drug plasma concentration. However, a drug concentration contains much more therapeutically useful information. Therefore, it should not be reported just as a plain laboratory value with or without a reference range. Instead, a clinical pharmacological comment should be added. In addition to the analytical result, the clinical pharmacological comment should contain the therapeutic reference range of the quantified drug, the dose-related reference range for the prescribed dosage of the quantified drug, the TDM-9-Field-Board, a table listing the metabolic pathways of all drugs taken by the patient, a running text compiling the given information in words, recommendations, if and how the medication should be adapted from a laboratory medical point of view taking into account the clinical state of the patient, as well as the history of former drug quantifications in the patient.

Key words: TDM, clinical pharmacology, laboratory report, dose-related reference range, therapeutic reference range, TDM-9-Field-Board, KONBEST, drug concentration, therapeutic recommendation

Psychopharmakotherapie 2012;19:129–34.



Gesundheitsökonomie
Hans-Jürgen Möller, München, und Gerd Laux, Wasserburg a. Inn/München
Stärkung der Rechtsposition der Hersteller patentgeschützter Medikamente und damit eines innovativen Arzneimittelwesens in Deutschland


Arzneimittelsicherheit/AMSP
Ortwin Pfeiffer, Bad Emstal, Detlef Degner, Göttingen, Eveline Jaquenoud Sirot, Brugg (Schweiz), Eckart Rüther, Göttingen/München, Christoph Schmid und Michael Franz, Bad Emstal

Ein 89-jähriger Patient, der sich wegen einer deliranten Symptomatik in gerontopsychiatrischer Behandlung befand, verstarb unerwartet unter einer Medikation von Haloperidol, Risperidon, Melperon, Galantamin, Alfuzosin, Oxazepam, Bisoprolol, Captopril, Hydrochlorothiazid, Isosorbiddinitrat und Acetylsalicylsäure. Der Todesfall wurde routinemäßig im Rahmen des Projekts Arzneimittelsicherheit in der Psychiatrie (AMSP) erfasst und analysiert. Die Medikation wurde nachträglich mit einem Internet-gestützten Interaktionsprogramm auf relevante Wechselwirkungen überprüft. Dabei fanden sich komplexe pharmakokinetische und pharmakodynamische Interaktionen. Ein gemeinsamer mitursächlicher Zusammenhang mit dem plötzlichen Versterben des Patienten wurde nach AMSP-Kriterien als „möglich“ für die ersten fünf der genannten Wirkstoffe eingestuft. Die Kasuistik illustriert die klinisch-praktischen Schwierigkeiten des Risikomanagements in der gerontopsychiatrischen Pharmakotherapie dementer Patienten mit schweren Unruhezuständen.

Schlüsselwörter: Kombinationsbehandlung, unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW), Interaktionen, Antipsychotika, AMSP, agitiertes Verhalten bei Demenz

Risks of a multiple drug combination in geriatric psychiatry

An 89 year old demented man under inpatient treatment for symptoms of delirium died unexpectedly under therapy with haloperidol, risperidone, melperone, galantamine, alfuzosine, oxazepam, bisoprolol, captopril, hydrochlorothiazide, isosorbide dinitrate and acetylsalicylic acid.

The potential causes of his death were assessed within the drug safety project AMSP (Arzneimittelsicherheit in der Psychiatrie – Drug Safety in Psychiatry). An ex post drug interaction check with a web-based program revealed complex pharmacokinetic and pharmacodynamic interaction risks. A combined adverse drug reaction causality for the first five of the aforementioned drugs was rated as „possible” in terms of AMSP criteria.

This case study illustrates the difficult risk management of a psychopharmacologic treatment of severe agitation in demented patients.

Key words: Combination therapy, adverse drug reactions (ADR), drug interaction risks, antipsychotic agents, AMSP, behavioural and psychological symptoms in dementia (BPSD)

Psychopharmakotherapie 2012;19:143–6.



Referiert & kommentiert
Dr. Alexander Kretzschmar, München
Verringerung der „Heavy Drinking Days“ als Behandlungsziel

In der Behandlung der Alkoholabhängigkeit gilt nicht mehr nur die Abstinenz als Studienziel. Die europäische Zulassungsbehörde EMA akzeptiert als primäre Studienendpunkte jetzt auch eine Verringerung der „Heavy Drinking Days“ (HDD) und die Menge des pro Monat konsumierten Alkohols (Total alcohol consumption, TAC). Dieses Konzept wurde jetzt erstmals mit dem bei der EMA zur Zulassung eingereichten oralen Opioidrezeptor-Modulator Nalmefen geprüft. Auf dem Kongress der European Psychiatric Association wurden erste Ergebnisse des Phase-III-Studienprogramms vorgestellt.



Dr. Alexander Kretzschmar, München
Als eigenständige Krankheitsentität bestätigt

Das Krankheitskonzept der generalisierten Angststörung (GAD) besitzt trotz einiger Kritikpunkte eine valide neurobiologische und klinische Basis und ermöglicht eine reliable Diagnose. Ob eine Kombinationstherapie einer Pharmako- oder Psychotherapie allein vorzuziehen ist, ist im Einzelfall zu entscheiden. Zu diesem Ergebnis kamen die Teilnehmer eines Streitgesprächs unter der Leitung von Prof. Dr. Hans-Jürgen Möller, München, auf dem DGPPN-Kongress 2011.



Prof. Dr. Hans-Christoph Diener, Essen
Medikamentöse Kombinationstherapie in der Migräneprophylaxe nicht besser als Monotherapie

Patienten mit chronischer Migräne, bei denen sich unter Topiramat keine ausreichende klinische Besserung zeigte, haben keinen Vorteil von einer zusätzlichen Therapie mit Propranolol.



Prof. Dr. Hans-Christoph Diener, Essen
Erfolgreiche Therapie von Migräne-Attacken mit dem 5-HT1F-Rezeptoragonisten Lasmiditan

Mit Lasmiditan können akute Migräne-Attacken wirksam behandelt werden, wobei die Wirkung dosisabhängig ist. Unter der Behandlung treten jedoch zentrale Nebenwirkungen wie Schwindel oder Müdigkeit auf. Die weitere Entwicklung ist nach diesen Ergebnissen einer Phase-II-Studie noch offen.



Dr. Susanne Heinzl, Reutlingen
Bei Progression Medikation stoppen, kombinieren oder wechseln?

Der Acetylcholinesterase-Inhibitor Donepezil (z. B. Aricept®) kann auch bei schwereren Formen der Alzheimer-Erkrankung die Progression verlangsamen. Die in den USA häufig angewandte Kombination mit dem NMDA-Rezeptorantagonisten Memantin (z. B. Ebixa®) hat keinen zusätzlichen Nutzen für die Patienten. Dies ergab die randomisierte, Plazebo-kontrollierte, vom britischen Medical Research Council finanzierte DOMINO(Donepezil and memantine in moderate-to-severe Alzheimer‘s disease)-Studie.