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17. Jahrgang Heft 5 Oktober 2010

Editorial
Prof. Dr. med. Heinz Reichmann, Dresden


Übersichten
Bernhard F. Décard*, Bochum, Aiden Haghikia*, Bochum/Oxford, und Ralf Gold, Bochum

Aktuell stehen mehrere neue Therapien zur Behandlung der schubförmigen multiplen Sklerose kurz vor der Zulassung. Neben guter Verträglichkeit weisen einige dieser oral verfügbaren Medikamente auch eine überlegene Wirksamkeit gegenüber den bisher verfügbaren immunmodulatorischen Basistherapien (Interferon beta und Glatirameracetat) auf. Im Rahmen von zwei großen Phase-III-Studien zeigte Fingolimod eine Wirksamkeit sowohl in Bezug auf die kernspintomographische Aktivität als auch auf die Reduktion der Schubrate gegenüber Plazebo (FREEDOMS-Studie) und intramuskulärem Interferon beta-1a (TRANSFORMS-Studie). Auf der Grundlage dieser Studienergebnisse empfiehlt die FDA sogar den Einsatz von Fingolimod als First-Line-Medikation in der Behandlung der schubförmigen multiplen Sklerose. Der vorliegende Artikel soll neben einer Zusammenfassung der aktuellen klinischen Datenlage auch weitere Einblicke in die physiologischen Grundlagen des Sphingolipid-Signalling sowie die immunologischen und ZNS-assoziierten Wirkungsmechanismen von Fingolimod liefern.

Schlüsselwörter: Fingolimod, FTY720, multiple Sklerose, Neuroimmunologie, Sphingosin-1-Phosphat, S1P

Fingolimod (FTY720) in use for neuroimmunologic disorders

A series of novel drugs about to be approved for the treatment of multiple sclerosis (MS) has just passed or is being subject of phase III clinical trials. A common feature of the majority of them is the oral usage and according to the available data their presumable safety. Furthermore, they promise to be superior over the so far available injectable drugs beta-interferon (IFNb) and glatirameracetate (GLAT) and exert new pharmacomechanisms. Recently, the results of two approval studies on effect and safety of fingolimod (FTY720) were released: both studies showed a significant reduction of relapse rate and MRI activity in fingolimod treated MS patients compared to either placebo (FREEDOMS study) or intramuscular injected IFNb-1a (TRANSFORMS study). Based on the benefit-risk assessment of fingolimod (0,5 mg/day), the FDA supports the use of this novel therapeutic option as first-line therapy in the treatment of patients with relapsing multiple sclerosis.

In this article the authors summarize the present study results and try to assess a clinical outlook for the use of fingolimod. Furthermore we provide an overview of so far elicited sphingolipid-signalling pathways and the involvement of fingolimod in immunologic and non-immunologic or neuroprotective mechanisms.

Key words: Fingolimod, FTY720, multiple sclerosis, neuroimmunology, sphingosine-1-phosphate, S1P

Psychopharmakotherapie 2010;17:214–21.



Hermann Stefan, Erlangen
Eine pharmakologische Weiterentwicklung für die Zusatztherapie fokaler Epilepsien

In den letzten zwei Jahrzehnten wurde eine Vielzahl von Antiepileptika der sogenannten neuen Generation eingeführt, von denen einige aufgrund günstigerer pharmakokinetischer Eigenschaften und eines verbesserten Nebenwirkungsprofils den althergebrachten Substanzen ihre Rolle als Mittel der Wahl in der Behandlung eines breiten Spektrums epileptischer Anfälle streitig zu machen vermochten. Seit Oktober 2009 steht nun in Deutschland mit Eslicarbazepinacetat ein weiteres neues Antiepileptikum zur Zusatztherapie fokaler Anfälle bei Erwachsenen zur Verfügung. Während bei anderen neuen Antiepileptika zunächst die Neuartigkeit des antikonvulsiven Wirkungsmechanismus die Begründung für einen möglichen therapeutischen Fortschritt bildete, stellt Eslicarbazepinacetat in erster Linie eine konsequente Weiterentwicklung innerhalb der Substanzklasse der Dibenzazepine dar, die für ihre zuverlässig gute Wirkung in der Behandlung fokaler Anfälle bekannt ist und zu der auch Carbamazepin und Oxcarbazepin gehören. Gegenüber diesen Vorgängern verspricht Eslicarbazepinacetat durch eine pharmakologische Optimierung der Ausgangssubstanz eine Reihe von Vorteilen, die sich insbesondere hinsichtlich Verträglichkeit und Handhabung im Praxisalltag positiv auswirken könnten. Wirksamkeit und Verträglichkeit von Eslicarbazepinacetat wurden in drei großen randomisierten, doppelblinden Studien untersucht. Die Ergebnisse belegen bei günstigem Verträglichkeitsprofil über alle Studien konsistent einen signifikanten Wirksamkeitsvorteil von Eslicarbazepinacetat in täglicher Einmalgabe gegenüber Plazebo bei Patienten mit pharmakoresistenter Epilepsie. Daten aus offenen Verlängerungsstudien über den Verlauf von 12 Monaten sprechen für eine anhaltende Anfallsreduktion unter Eslicarbazepinacetat, die darüber hinaus mit einem positiven Effekt auf Lebensqualität und Stimmung einherzugehen scheint. Im Folgenden soll eine Übersicht zu den wesentlichen pharmakologischen Merkmalen von Eslicarbazepinacetat sowie ein Überblick zum aktuellen Wissensstand zu Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit aus den zulassungsrelevanten Studien gegeben werden.

Schlüsselwörter: Epilepsietherapie, pharmakologische Weiterentwicklung, Eslicarbazepinacetat, Nebenwirkungsprofil

Eslicarbazepine acetate: A further pharmacological development as adjunctive therapy of focal epilepsy

Within the last two decades a multitude of antiepileptic drugs of the so-called new generation has been introduced. Because of a more favourable pharmacokinetic and a better side effect profile some of these newer formulations have replaced the role of older substances as best choice in the broad treatment spectrum of epilepsies. Now, since October 2009 a new antiepileptic drug, eslicarbazepine acetate (ESL), has been released in Germany for adjunctive therapy of focal epilepsy in adults. Contrary to other new antiepileptic drugs whose novel anticonvulsant efficacy promised possible therapeutic progress, ESL – as a result of consequent development of dibenzazepine formulations, which also carbamazepine and oxcarbazepine belong to – represents a substance of reliable and good efficacy in the treatment of focal epilepsy. Compared with those preceding drugs ESL by its pharmacological optimization of the initial substances promises many advantages regarding tolerability and handling in every day work. Efficacy and tolerability of ESL have been evaluated in three extended randomised double-blind studies. The results of all three studies consistently document besides a favourable profile of tolerability a significant advantage of efficacy of ESL in once daily application compared to a placebo group of patients with pharmacoresistant epilepsy. Data from prolonged open studies over a 12 months period document a persistent seizure reduction with ESL associated with a positive effect on quality of life and mood.

This article presents an overview of pharmacological characteristics, current data of the relevant studies referring to efficacy, safety and tolerability.

Key words: Antiepileptic therapy, pharmacological further development, eslicarbazepine acetat, profile of side effects

Psychopharmakotherapie 2010;17: 222–6.



Johannes Rösche, Rostock
Pharmakologische Problematik, klinische Risiken und subjektive Sorgen

Der Einsatz von Generika in der Epileptologie wird durch drei Problemkreise erschwert. Zum einen kann es bei Substanzen mit nichtlinearer Sättigungskinetik bereits bei geringen Änderungen der Bioverfügbarkeit zu erheblichen Schwankungen der Serumspiegel kommen, und die pharmakologischen Bioäquivalenzprüfungen finden nicht in einem dem klinischen Alltag entsprechenden Setting statt. Zum zweiten muss nach den dürftigen vorliegenden Daten in den ersten vier Monaten nach dem Wechsel auf ein Generikum bei etwa 10 % der Patienten mit unerwünschten Nebenwirkungen wie Zunahme der Anfallsfrequenz oder der Nebenwirkungen gerechnet werden. Zum dritten ist es den Patienten unverändert wichtig, ein speziell für sie vom Arzt verordnetes Präparat zu erhalten.

Schlüsselwörter: Rezidivanfälle, Substitution, Nebenwirkungen

Generic drugs in epileptology

The use of generics in epileptology is made difficult by three fields of problems. First, due to nonlinear pharmacokinetics serum levels of some substances may substantially be altered by even minor changes in bioavailability, and evaluation of bioequivalence is not performed in groups of volunteers resembling clinical samples. Secondly, as far as it is possible to estimat by the published data, after a switch to generics in the following four month about 10 % of the patients experience an adverse event as a breakthrough seizure or signs of intoxication. Thirdly, patients feel uncomfortable receiving a medication that was not specifically prescribed by their doctor.

Key words: Breakthrough seizures, substitution, adverse events

Psychopharmakotherapie 2010;17:227–33.



Diskussionsforum
Gerhard Nitz, Berlin, und Jörn P. Sieb, Stralsund
Am Beispiel der Therapie des Lambert-Eaton-Syndroms mit Amifampridin

Hintergrund: Das Lambert-Eaton-Syndrom ist eine seltene Autoimmunerkrankung mit einer Störung der neuromuskulären Signalübertragung. Leitliniengemäß ist eine Therapie mit Amifampridin (chemisch 3,4-Diaminopyridin, 3,4-DAP), das jedoch bislang ausschließlich als individuell in Apotheken zubereitete Rezeptur therapeutisch verfügbar war. Jetzt wurde eine neue Phosphatsalz-Formulierung als Fertigarzneimittel zugelassen. Wir diskutieren am Beispiel von Amifampridin den medizinrechtlichen Rahmen bei der Auswahlentscheidung zwischen einem Rezepturarzneimittel und einem zugelassenen Fertigarzneimittel. Methode: Geprüft wurden die aus den Datenbanken MEDLINE und EMBASE abrufbaren Veröffentlichungen zum Lambert-Eaton-Syndrom, die Zulassungsdaten von Amifampridin-Phosphat sowie die deutsche Rechtsprechung. Ergebnisse: Vor der arzneimittelrechtlichen Zulassung verweigerten gesetzliche Krankenkassen immer wieder die Kostenübernahme für eine Leitlinien-gemäße Therapie mit Amifampridin. Die Therapiekosten sind bei individuell rezeptiertem Amifampridin maßgeblich günstiger, jedoch gehen mit der Individualherstellung auch einige Risiken einher. Vorteile der Verordnung des Fertigarzneimittels sind eine einheitliche Produktqualität, die Gewährleistung einer Gefährdungshaftung des Herstellers für Produktfehler und die Leistungspflicht der gesetzlichen Krankenversicherung. Hierüber sind die Patienten aufzuklären. Schlussfolgerung: Es besteht zwar keine rechtliche Verpflichtung für die Verordnung des Fertigarzneimittels statt der Rezeptur. Die Wahl zwischen einem individuell zubereiteten Amifampridin und den zugelassenen Amifampridin-Phosphat-Tabletten liegt vielmehr letztlich beim behandelnden Arzt und dessen Patienten. Die Entscheidung muss allerdings die geschilderten medizinischen und ökonomischen Unterschiede berücksichtigen.

Schlüsselwörter: Arzneimitteltherapie, 3,4-Diaminopyridin, Haftung, rechtlich, Individualrezeptierung von Arzneimitteln, Lambert-Eaton-Syndrom, gesetzliche Krankenversicherung

Medicolegal problems arising from the treatment of rare disorders: Use of amifampridine in Lambert-Eaton myasthenic syndrome

Background: Lambert-Eaton myasthenic syndrome (LEMS) is a rare autoimmune disease with disturbed neuromuscular transmission. Amifampridine (3,4-diaminopyridine [3,4-DAP]) is according to the guidelines a recommended treatment, which up till now was only clinically available as recipe medicine prepared in individual pharmacies. Recently, a new phosphate salt formulation has been approved as finished medicine. This review discusses the medicolegal framework when choosing between a recipe medicine and an approved finished medicine, with amifampridine as example.

Method: MEDLINE and EMBASE retrieved publications, data submitted to obtain approval of amifampridine phosphate and German legislation were reviewed.

Results: Although treatment with amifampridine is in line with guidelines, before the approval of the finished medicine, social health insurance companies frequently refused to refund the costs of amifampridine. When prepared as individual recipe, the costs of amifampridine are considerably lower but this is also associated with distinctive risks. The advantages of the finished medicines are uniform drug quality, a solvent debtor in case of product defects and the liability of the social health insurance company. Patients should be informed about these aspects.

Conclusion: There exists no legal obligation to prescribe finished medicines. The choice between amifampridine prepared in individual pharmacies and the licensed amifampridine phosphate tablets stays finally with the treating physician and his patient based on the described medicolegal and economical aspects.

Key words: 3,4-diaminopyridine, drug compounding, drug therapy, Lambert-Eaton myasthenic syndrome, legal liability, social security

Psychopharmakotherapie 2010;17: 234–9.



Jürgen Fritze, Pulheim

Der Arzneiverordnungsreport 2009 ist in der Fundamentalkritik an der Wirksamkeit von Psychopharmaka zurückhaltender als frühere ausgefallen. Die Rechtfertigung der – ausgeprägten – Zunahme der Verordnung von Antidepressiva und der – allenfalls geringen – Zunahme der Verordnung von Neuroleptika, hier aber mit einem erheblichen Shift zugunsten der modernen, wird weiterhin in Frage gestellt, ohne dass neue Argumente geliefert werden, weshalb auf frühere Kommentare [9] verwiesen werden kann. In diesem Kommentar liegt der Fokus auf der Verordnungsepidemiologie.

Schlüsselwörter: Psychopharmaka, Pharmakoepidemiologie

Prescribing patterns of psychotropic drugs in Germany: Results and comments to the Drug Prescription Report 2009

The Drug Prescription Report 2009 again questions the adequacy of the considerable absolute increase of the prescription of modern antidepressants as well as the increasing share of modern antipsychotics. Generic prescription and sales of antidepressants are above average and high for neuroleptics. Prescriptions (DDD) of total antidementia drugs have started to rise for the first time since 15 years while the share of modern antidementia drugs is increasing dramatically but covering, however, only about 27 % of those in need. The report ignores the majority of the evidence for acamprosate and thus contributes to the undertreatment where only 5 % of those potentially profitting are reached. Methylphenidate is growing continuously but the concentration of prescriptions to a minority of physicians is suspect of inadequacy. The heterogeneity of prescribing patterns within Germany needs more in depth clarification and explanation.

Key words: Psychotropic drugs, pharmacoepidemiology

Psychopharmakotherapie 2010;17:240–50.



Referiert & kommentiert
Prof. Dr. H.-C. Diener, Essen
Besserung durch Riluzol?

In einer randomisierten, doppelblinden, Plazebo-kontrollierten Pilotstudie führte Riluzol zu einer Verlangsamung des Fortschreitens zerebellärer Funktionsstörungen im Vergleich zu Plazebo.



Dr. med. Mirjam Tessmer, Stuttgart
Erfahrungen mit Rufinamid bei Erwachsenen

Rufinamid (Inovelon®) ist als Zusatztherapie zur Behandlung von Anfällen bei Lennox-Gastaut-Syndrom (LGS) für Patienten ab dem 4. Lebensjahr zugelassen. Daten zur Wirksamkeit und Verträglichkeit bei Patienten zwischen 18 und 68 Jahren mit LGS oder fokalen Epilepsien wurden im Rahmen des 4. Valentinssymposiums® der Firma Eisai im Februar dieses Jahres in Berlin vorgestellt.



Bettina Christine Martini, Legau
Suizidrisiko bei Einnahme von Antiepileptika

Im Jahr 2008 hatte bereits eine Metaanalyse ein erhöhtes Suizidrisiko für Patienten, die Antiepileptika einnehmen, ergeben. Das Risiko konnte dabei aber nicht in Abhängigkeit vom individuellen Wirkstoff klassifiziert werden. Nun legt eine aktuelle Kohorten-Studie mit fast 300 000 Patienten nahe, dass es Unterschiede zwischen den Substanzen gibt. In der Studie erhöhten Gabapentin, Lamotrigin, Oxcarbazepin, Tiagabin und Valproinsäure das Suizidrisiko im Vergleich zu Topiramat.



Dr. Barbara Ecker-Schlipf, Holzgerlingen
Behandlungserfolge mit Alglucosidase alfa bei der späten Krankheitsform

Bei Patienten mit einer späten Form der Pompe-Krankheit konnte in einer randomisierten Doppelblindstudie eine Behandlung mit Alglucosidase alfa über einen Zeitraum von 18 Monaten die Gehfähigkeit verbessern und die Lungenfunktion stabilisieren.



Abdol A. Ameri, Weidenstetten
Kurze Applikation von Capsaicin bewirkt dreimonatige Schmerzlinderung

Periphere neuropathische Schmerzen entstehen nach Schädigung peripherer Nervenfasern; sie sind komplex und schwierig zu therapieren. Die Patienten bedürfen einer am individuellen Beschwerdebild ausgerichteten Behandlung. Ein Pflaster mit hochdosiertem Capsaicin (8 %) erweitert nun die therapeutischen Möglichkeiten um eine besonders lang wirksame Behandlungsoption, die auf einer Veranstaltung anlässlich des Deutschen Schmerz- und Palliativtags in Frankfurt vorgestellt wurde [1]: nach einmaliger Anwendung des Pflasters werden die Nozizeptoren für drei Monate deaktiviert.



Prof. Dr. Hans-Christoph Diener, Essen
Können Angiotensin-Rezeptorblocker die Entwicklung einer Demenz verhindern?

Die regelmäßige Einnahme von Angiotensin-Rezeptorblockern reduziert im Vergleich zu ACE-Hemmern und anderen Antihypertensiva die Entwicklung einer Demenz und das Fortschreiten einer bereits bestehenden Demenz. Diesen Schluss lässt eine große Kohortenstudie aus den USA zu.



Dr. med. Horst Gross, Berlin
Individuelle Therapie mit Psychostimulanzien

Die Behandlung von Kindern und Jugendlichen mit Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitäts-Syndrom (ADHS) umfasst, neben einer entsprechenden psychologischen Betreuung, auch eine pharmakologische Langzeittherapie mit einem Psychostimulans. Bei dieser Indikation hat sich Methylphenidat als besonders effektiv erwiesen. Neuere bildgebende Verfahren geben Aufschluss über seine biologische Wirkung. Die Vielfalt der Darreichungsformen, insbesondere mit verschiedenen Retardformen, ermöglicht eine individuelle Therapie. Anforderungen und Möglichkeiten der ADHS-Therapie wurden beim 4. Internationalen Medice-Symposium diskutiert.



Priv.-Doz. Dr. Dieter Angersbach, Wolfratshausen
Blonanserin bessert auch die Negativsymptome

In einer 6-wöchigen Doppelblindstudie erhielten Patienten mit einer akuten Schizophrenie randomisiert Blonanserin (2,5 mg/Tag, 5 mg/Tag oder 10 mg/Tag), Haloperidol (10 mg/Tag) oder Plazebo. Nach 6 Wochen waren alle aktiven Behandlungen Plazebo signifikant überlegen, wobei sich insbesondere die Positivsymptomatik besserte. Blonanserin (5 und 10 mg/Tag) war auch gegen die Negativsymptome besser wirksam als Plazebo, Haloperidol dagegen nicht. Unter Blonanserin gab es keine Hinweise für eine klinisch signifikante Gewichtszunahme oder für eine relevante Veränderung von Laborwerten. Extrapyramidal-motorische Symptome traten unter der neuen Substanz seltener auf als unter Haloperidol.



Dr. med. Nana Mosler, Leipzig
Naltrexon hilft abstinent zu werden

Seit 1. August 2010 ist der Opioid-Rezeptorantagonist (Adepend®) in Deutschland zur Unterstützung der Alkoholentwöhnung nach dem Entzug von Alkoholabhängigen verfügbar. Der Wirkstoff wurde in dieser Indikation bei einem Pressegespräch der Firma Desitin Arzneimittel GmbH vorgestellt.