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16. Jahrgang Heft 2 April 2009

Editorial
Prof. Dr. C. Hiemke, Mainz


Schwerpunktthema TDM
Gerd Laux, Sissi Artmann, Stefan Gerl, Wasserburg a. Inn und Christoph Hiemke, Mainz

Mit einem von der Arbeitsgruppe Therapeutisches Drug-Monitoring (TDM) der Arbeitsgemeinschaft für Neuropsychopharmakologie und Pharmakopsychiatrie (AGNP) entwickelten Fragebogen wurde der Stand der Nutzung von TDM im Bereich der forensischen Psychiatrie erhoben. Die Datenanalyse von 46 antwortenden Kliniken ergab, dass die Ärzte in 40 Kliniken TDM durchführen. Als untersuchte Substanzen wurden am häufigsten Carbamazepin, Valproinsäure, Clozapin, Olanzapin, Risperidon und Lithium genannt. Nur von 41 % wurde das etablierte TDM von trizyklischen Antidepressiva für nützlich erachtet, 71 % gaben an, mit den publizierten Konsensus-Leitlinien zum TDM vertraut zu sein, fast alle Befragten auch mit dem praktisch-technischen Procedere und Handling. Die meisten Analysen werden im hauseigenen oder in kommerziellen Labors durchgeführt, die Ergebnisse liegen rasch vor. Methodische Einschränkungen der Umfrageergebnisse werden diskutiert.

Schlüsselwörter: Therapeutisches Drug-Monitoring, Plasmaspiegel, forensische Psychiatrie, Psychopharmaka

Therapeutic drug monitoring in forensic psychiatry – Results of a German survey

In 2007 a survey concerning the use of therapeutic drug monitoring (TDM) in German departments of forensic psychiatry has been carried out. The opinion and practical handling of the medical staff was assessed using a questionnaire developed by the AGNP-TDM expert group. Data of 46 departments could be analysed. The regular use of TDM was noticed by 40 of the responding physicians. Regarding the classes of psychotropics, TDM of mood stabilizers and atypical antipsychotics were noted as main indications, carbamazepine, valproate, clozapine, olanzapine, risperidone and lithium were mentioned most frequently. Only 41 % of respondents claimed plasma levels of tricycling antidepressants to be necessary. 71 % reported to be familiar with the consensus guidelines published 2004, the technical recommendations given by the laboratory were alleged to be known by 91 % of the answering physicians. More than 80 % of the probes are analysed by the own hospital lab, more than 50 % in commercial labs, respectively. TDM seems to be established in many departments of forensic psychiatry in Germany, published results are rare so far, however.

Keywords: Therapeutic drug monitoring, plasma levels, forensic psychiatry

Psychopharmakotherapie 2009;16:48–51.



Hildegard Müller*, Eltville/Rheingau, Beate Eusterschulte*, Haina/Kloster, Ursula Havemann-Reinecke, Göttingen, Robert Stetter, Mauer-Amstetten, Österreich, Gabriel Eckermann, Kaufbeuren, Gerd Laux, Wasserburg/ Inn, Regina Prunnlechner, Innsbruck, Aloi

Therapeutisches Drug-Monitoring (TDM) ist seit vielen Jahren integraler Bestandteil einer differenzierten Psychopharmakotherapie in der Allgemeinpsychiatrie und hat zur Optimierung, Individualisierung und Risikominderung in der psychopharmakologischen Behandlung beigetragen. Bezüglich Indikation und Vorgehen wurden entsprechende Konsensus-Leitlinien und empfohlene Referenzbereiche für zahlreiche Psychopharmaka erstellt. Die Frage ist, inwiefern diese Leitlinien auf Subgruppen wie forensische Patienten übertragbar sind. In diesem Artikel wird die Bedeutung von TDM für die medikamentöse Behandlung forensisch-psychiatrischer Patienten am Beispiel der Versorgung hessischer und österreichischer Patienten sowie für Suchtpatienten erläutert und diskutiert, ob es hier zusätzliche Indikationsbereiche gibt.

Schlüsselwörter: Therapeutisches Drug-Monitoring, forensische Psych- iatrie, Compliance

Forensic aspects of therapeutic drug-monitoring in psychiatry

Therapeutic drug monitoring (TDM) has been an integral part of a differentiated psychopharmacotherapy for many years now. Its contribution to improvement, individualisation and risk reduction of psychopharmacological treatment is beyond question. Consensus guidelines have been established for TDM in psychiatry.

It is not known yet, whether these consensus guidelines are also applicable for forensic patients. In this article the relevance of TDM for the medical treatment of psychiatric patients in the forensic context including addictive patients is discussed with respect to the forensic medical care in Hessen and Austria. Potential additional indications for TDM in forensic psychiatry are shown.

Keywords: Therapeutic drug monitoring, forensic psychiatry, compliance

Psychopharmakotherapie 2009;16:52–6.



Gerald Zernig, Innsbruck, Christoph Hiemke, Mainz, Ursula Havemann-Reinecke, Göttingen, Gerd Laux, Wasserburg/Inn, Peter Riederer, Würzburg, Walter Rabl, Innsbruck, Peter X. Iten, Zürich, Hans J. Battista, Klosterneuburg, Gabriel Eckermann, Kaufbeuren,

Therapeutisches Drug-Monitoring (TDM) in der Psychiatrie ist die Messung der Blutspiegel von psychotropen Medikamenten (Psychopharmaka), um die medikamentöse Behandlung von Patient(inn)en mit einer psychiatrischen Erkrankung zu optimieren. In Anlehnung an die Kriterien der evidenzbasierten Medizin (EbM) gibt es gut dokumentierte Referenzbereiche für Blutspiegel (orientierende therapeutische Bereiche, OTB), das heißt Blutserum- bzw. Blutplasmakonzentrationen, bei denen mit höchster Wahrscheinlichkeit mit Therapieansprechen gerechnet werden kann („therapeutisches Fenster“). Literaturbasierte OTB stehen für die allermeisten Antidepressiva, Antipsychotika (Neuroleptika), Phasenprophylaktika („mood stabilizer“) und zum Teil für Medikamente der Suchtmedizin, besonders der Opioidsubstitutionstherapie, zur Verfügung. TDM ist eine Maßnahme zur Risikominimierung. Es soll verhindern, dass der Patient unterdosiert (fehlendes Ansprechen, verlängerter Krankenhausaufenthalt, Rückfall) oder überdosiert („Nebenwirkungen“, d. h. unerwünschte Arzneimittelwirkungen, UAW) wird. Dem behandelnden Arzt steht mit TDM ein objektives Verfahren für die Therapiesteuerung zur Verfügung. Im gerichtsanhängigen Schadensfall kann TDM zur Wahrheitsfindung beitragen. Der folgende Artikel gibt Empfehlungen zur korrekten Anwendung von TDM und zur gutachterlichen Nutzung von Psychopharmaka-Plasmakonzentrationen im gerichtsanhängigen Schadensfall. Die Empfehlungen können von Gutachtern herangezogen werden, um die durchgeführte Pharmakotherapie zu beurteilen. Abweichungen von diesen Empfehlungen sollen jeweils besonders begründet und dokumentiert werden.

Schlüsselwörter: Therapeutisches Drug-Monitoring, Plasmaspiegel, Gerichtsgutachten, Schadensfall, Forensik, forensische Psychiatrie, Compliance, Therapietreue, Adhärenz, Gerichtsmedizin

Recommendations for the evaluation of medication plasma levels by expert court witnesses in malpractice and liability lawsuits

The aim of therapeutic drug monitoring (TDM) is to help the prescribing physician optimize her/his pharmacotherapy of patients with psychiatric diagnoses. Orienting therapeutic ranges (OTRs), i. e., concentrations of psychotropic medication in blood plasma/serum at which the probability of a therapeutic response is highest („therapeutic window”), have been defined for most antidepressants, antipsychotics (neuroleptics), mood stabilizers, and in part for opioid substitution medications in addiction therapy according to the rules of evidence-based medicine (EBM). TDM also minimizes risk because it avoids underdosing (lack of effect, prolonged hospital stay, relapse) or overdosing (side effects). TDM thus affords the treating physician with an objective procedure for guiding her/his psychopharmacotherapy. TDM is also helpful for solving liability cases in court. The present article provides recommendations for the correct use of TDM and for evaluating plasma level measurements in a court of law. The recommendations can be used by expert court witnesses to evaluate possible malpractice. Deviations from the present recommendations will have to be explicitly documented and justified in such cases.

Keywords: Liability, expert court witness, malpractice, psychiatry, therapeutic drug monitoring, forensic psychiatry, medication adherence, compliance, forensic medicine, psychopharmacotherapy

Psychopharmakotherapie 2009;16:57–65.



Hans-Joachim Kuss, München, Yasmin Nazirizadeh und Christoph Hiemke, Mainz

Für die Anwendung von therapeutischem Drug-Monitoring (TDM) in der forensischen Psychiatrie, ebenso wie in der Allgemeinpsychiatrie oder Kinder- und Jugendpsychiatrie ist die Verfügbarkeit eines qualifizierten Labors eine Grundvoraussetzung. Entsprechend den Leitlinien der TDM-Gruppe der Arbeitsgemeinschaft für Neuropsychopharmakologie und Pharmakopsychiatrie (AGNP) muss ein mit den Analysen beauftragtes Labor in der Lage sein, zuverlässige Messwerte mit ausreichender Präzision und Richtigkeit (> 85 %) innerhalb von zwei Tagen nach Erhalt der Blutprobe zu liefern. Darüber hinaus sollten Mitarbeiter der TDM-Labore über spezielle pharmakologische Kenntnisse für die Interpretation der Messwerte verfügen, um den behandelnden Arzt bei der Optimierung der medikamentösen Behandlung beraten zu können. Denn es müssen pharmakokinetische Besonderheiten des Patienten, Wechselwirkungen mit Begleitmedikamenten oder Compliance-Probleme erkannt und beurteilt werden. Labore in Deutschland, Österreich und der Schweiz, die mit der TDM-Gruppe der AGNP assoziiert sind, besitzen diese Qualifikationen. Die TDM-Labore und ihre Leistungsspektren sind in diesem Beitrag zusammengestellt.

Laboratories qualified for therapeutic drug monitoring in psychiatry

Therapeutic drug monitoring (TDM) in psychiatry requires the availability of adequate laboratory methods for determination of drug concentrations in blood serum or plasma. Accuracy and precision should be above > 85 % and results should be reported within two days upon receipt of the blood sample. Moreover, a TDM laboratory for drugs in psychiatry should have special psychopharmacological knowledge for interpretation of the results to support the treating physician. The TDM group of the Arbeitsgemeinschaft für Neuropsychopharmakologie und Pharmakopsychiatrie (AGNP) is associated with a number of qualified TDM laboratories in Germany, Austria and Switzerland which have this knowledge.

Keywords: Therapeutic drug monitoring, plasma concentration, TDM laboratory

Schlüsselwörter: Therapeutisches Drug-Monitoring, Plasmaspiegel, Laboruntersuchungen, Qualitätskontrollen, Messgenauigkeit

Psychopharmakotherapie 2009;16:66–9.



Übersicht
Gerd Laux, Wasserburg/München, Walter E. Müller, Frankfurt/Main, Gabriel Eckermann, Kaufbeuren, Angelika Mehnert und Ludger Hargarter, Neuss

Für die Behandlung der Schizophrenie steht heute eine Vielzahl an Antipsychotika zur Verfügung, die sich in ihren pharmakologischen Eigenschaften zum Teil deutlich unterscheiden. Im Hinblick auf die starke Heterogenität schizophrener Patienten kommt diesen Unterschieden für die Wirksamkeit, Verträglichkeit und Sicherheit der Therapie klinische Relevanz zu. Mit Paliperidon ER (extended release) steht in Deutschland seit Juni 2007 eine Weiterentwicklung von Risperidon zur Verfügung. Trotz des relativ geringfügigen Unterschieds in der Molekülstruktur weisen beide Substanzen sowohl substanzspezifisch als auch galenisch bedingt klinisch relevante Unterschiede im Bereich von Wirkstoffaufnahme, -verteilung, -metabolismus und Wirkprofil sowie in der Handhabung auf. Neben der niedrigeren Plasmaproteinbindung, der geringeren Affinität zum Effluxtransporter P-Glykoprotein sowie einer geringeren Fluktuation der Plasmaspiegel flutet Paliperidon ER aufgrund der kontinuierlichen Freisetzung langsam und stetig an und gewährleistet so eine gleichmäßigere Besetzung stria- taler D2-Rezeptoren. Paliperidon wird nur zu einem sehr geringen Anteil über das Cytochrom-P450-System metabolisiert und besitzt daher nur ein geringes Potenzial für pharmakokinetische Wechselwirkungen. Unterschiedliche Metabolisierungstypen, bedingt beispielsweise durch einen genetischen Polymorphismus des Cytochrom-P450-2D6-Isoenzyms, besitzen daher praktisch keine Relevanz bei der Therapie mit Paliperidon ER. Diese Unterschiede begründen für das Präparat vor allem zwei zentrale, klinisch relevante Aspekte im Vergleich zu oralem Risperidon, nämlich die Möglichkeit einer Reduktion des Risperidon-spezifischen Nebenwirkungsspektrums (z. B. EPMS und Gewichtszunahme) und eine Minimierung potenzieller pharmakokinetischer Interaktionen und somit des Arzneimittelwechselwirkungsrisikos. Unter Bezug auf die bisherigen klinischen sowie tierexperimentellen Daten sollen weitere klinisch potenziell relevante Unterschiede angesprochen werden.

Schlüsselwörter: Schizophrenie, atypische Antipsychotika, Paliperidon ER, Risperidon, Wirksamkeit, Verträglichkeit, Arzneimittelwechselwirkungen

Paliperidone ER – a clinical and pharmacological differentiation versus risperidone

A broad range of antipsychotics with different pharmacokinetic and pharmacodynamic properties is available for treatment of schizophrenia. Concerning the considerable heterogeneity of patients with schizophrenia these pharmacological differences are crucial for efficacy, tolerability and safety of treatment. Paliperidone ER extended-release (ER) is the result of the further development of risperidone. In spite of relatively small molecular differences, both drugs exhibit relevant differences in their pharmacological properties. Paliperidone ER and risperidone differ with respect to plasma protein binding, plasma tmax, plasma peak-to-trough fluctuations and different p-glycoprotein affinities which results in different side effects profiles. The continuous release of paliperidone ER results in a more constant striatal D2-receptor occupancy. Paliperidone does not undergo relevant hepatic metabolism by CYP 450 isoenzymes, thus reducing the risk of pharmacokinetic interactions. In addition, consideration of different metabolisation types, caused by genetic polymorphisms of the CYP P450 2D6 isoenzyme, is not relevant in the therapy with paliperidone ER. Efficacy and tolerability data from clinical trials suggest that the pharmacological differences between paliperidone ER and risperidone lead to an improved clinical profile of paliperidone ER.

Keywords: Schizophrenia, atypical antipsychotics, paliperidone ER, risperidone, efficacy, tolerability, drug drug interactions

Psychopharmakotherapie 2009;16:70–8.



Diskussionsforum
Gerhard Gründer, Josef Aldenhoff, Frank Bergmann, Gabriel Eckermann, Wolfgang Maier, Hans-Jürgen Möller und Jürgen Fritze


Arzneimittelsicherheit/AMSP
Patrik Stephan, Dieter Steubing, Heinz-Werner Lotz und Eveline Jaquenoud Sirot, Brugg (Schweiz)

Im Rahmen der Abklärungen eines therapieresistenten Verlaufs wurde ein ungewöhnlich hoher Blutspiegel unter Behandlung mit retardiertem Quetiapin nachgewiesen (1 204 ng/ml, therapeutischer Zielbereich 70–170 ng/ml). Anhand dieses Falles, von drei weiteren Kasuistiken und Literaturquellen wird die spezifische Pharmakokinetik dieser galenischen Form vorgestellt und auf mögliche Probleme bei der Bestimmung und Interpretation von Blutspiegeln aufmerksam gemacht.

Schlüsselwörter: Quetiapin, Blutspiegel, therapeutisches Drug-Monitoring

Blood levels of extended-release quetiapine: beware of misinterpretation

A patient treated with extended-release quetiapine showed an unusually high blood level (1 204 ng/ml, therapeutic range 70–170 ng/ml). On the basis of this example and further three cases the specific pharmacokinetics of extended-release quetiapine and problems concerning the interpretation of its blood levels are discussed.

Keywords: Quetiapine, blood level, therapeutic drug monitoring

Psychopharmakotherapie 2009;16:81–3.



Referiert & kommentiert
Bettina Christine Martini, Legau
Antipsychotika der ersten und zweiten Generation im Vergleich

In einer großen Metaanalyse wurden Wirksamkeit und Verträglichkeit von Antipsychotika der ersten und zweiten Generation verglichen. Das Ergebnis zeigt, dass die allgemeine Aussage, Substanzen der zweiten Generation würden die Negativsymptomatik besser beeinflussen und weniger extrapyramidal-motorische Störungen verursachen, so nicht haltbar ist. Vielmehr ist eine differenzierte Betrachtung jeder einzelnen Substanz angezeigt.



Priv.-Doz. Dr. Dieter Angersbach, Wolfratshausen
Risikofaktoren für einen Therapieabbruch bei Erstepisode-Patienten

Von 400 Patienten mit einer ersten schizophrenen Episode, die randomisiert einer einjährigen Therapie mit Quetiapin, Olanzapin oder Risperidon zugeteilt worden waren, brachen 28,8 % die Behandlung entgegen dem ärztlichen Rat vorzeitig ab. Ein geringer Behandlungserfolg und die Nichteinhaltung der Medikamenteneinnahme waren unabhängige Prädiktoren für den Behandlungsabbruch. Non-Compliance fand sich am häufigsten bei Patienten mit Substanzmissbrauch, mit einer fortbestehenden Depression, mit höheren kognitiven Leistungen zu Beginn der Studie und bei Remission.



Dr. med. Nana Mosler, Leipzig
Paliperidon bringt Patienten in den Alltag zurück

Paliperidon ER (Invega®) bessert die Kernsymptome der Schizophrenie und lässt den Patienten den Alltag wieder meistern. Es ist frühzeitig und dauerhaft wirksam und gut verträglich. Letzteres fördert insbesondere die Therapietreue des Patienten.



Dr. Susanne Heinzl, Reutlingen
BENEFIT belegt anhaltende Wirkung der frühen MS-Therapie

Eine Behandlung mit Interferon beta-1b (Betaferon®) sofort nach dem ersten Multiple-Sklerose-(MS-)Schub senkt das Risiko signifikant, einen zweiten Schub zu erleiden und damit an einer klinisch gesicherten MS zu erkranken. Das Risiko einer MS-Erkrankung nach den McDonald-Diagnosekriterien lässt sich durch die frühzeitige Behandlung um 45 % (p < 0,0001) reduzieren. Das bestätigen neue Ergebnisse der BENEFIT-Studie, die auf dem World Congress on Treatment and Research in Multiple Sclerosis vorgestellt wurden.



Dr. Ellen Jahn, Frankfurt/M.
Interferon beta-1b als „Bioidentical“

Bei multipler Sklerose ist die immunmodulatorische Behandlung mit Interferon beta-1b als Goldstandard etabliert. Der Wirkstoff wurde von Chiron entwickelt und als Betaferon® von Bayer-Schering weltweit vermarktet. Seit Januar 2009 bietet Novartis den bioidentischen Wirkstoff Extavia® an. Zur Verbesserung der Compliance wurde zusätzlich das Serviceprogramm „Extracare“ initiiert und ein umfangreiches klinisches Studienprogramm aufgelegt.



Reimund Freye, Baden-Baden
Orale Therapie und weitere neue Ansätze

Die Zukunft der MS-Therapie stand im Fokus eines Symposiums im Rahmen des 81. Kongresses der Deutschen Gesellschaft für Neurologie, unterstützt von Merck Serono. Mit Cladribin könnte in näherer Zukunft – in etwa ein bis zwei Jahren – das erste oral applizierte MS-Medikament zur Verfügung stehen.



Reimund Freye, Baden-Baden
Nicht nur kognitive Symptome behandeln

Die Alzheimer-Demenz manifestiert sich in einem weiten Spektrum an Symptomen. Auch jenseits kognitiver Leistungen sollten daher Verbesserungen in anderen Domänen angestrebt werden, die auch den Angehörigen das Leben erleichtern. Bei Depressionen stehen für den Patienten individuell unterschiedliche Störungen im Vordergrund. Bei mangelnder Vigilanz, Kognition und Interesse hat sich ein noradrenerges Therapiekonzept bewährt.



Abdol A. Ameri, Weidenstetten
Die Therapierelevanz körperlich schmerzhafter Symptome nicht unterschätzen

Körperlich schmerzhafte Symptome treten häufig im Rahmen von Depressionen und generalisierter Angststörung auf. Sie verschlechtern die Prognose der Patienten, erzeugen zusätzliche Kosten und reduzieren die Chance auf eine vollständige Remission. Der duale Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRI) Duloxetin lindert sowohl die psychische Symptomatik als auch die körperlich schmerzhaften Beschwerden im Rahmen von Depressionen und generalisierten Angststörungen und kann so einen Therapievorteil bieten.



Abdol A. Ameri, Weidenstetten
Behandlungsziel: komplexe Symptomatik vollständig beseitigen

Bevorzugtes Behandlungsziel bei depressiven Patienten ist die vollständige Beseitigung aller Symptome der Erkrankung. Da die vielfältigen Symptome der Depression durch Störungen in verschiedenen Neurotransmittersystemen verursacht werden, reicht die alleinige Wiederaufnahmehemmung von Serotonin häufig nicht aus. In solchen Fällen ist es sinnvoll, auch die Wiederaufnahme von Noradrenalin und Dopamin zu inhibieren. Dies hat zudem den Vorteil, die Sexualfunktion und das Körpergewicht unbeeinflusst zu lassen.



Gabriele Blaeser-Kiel, Hamburg
Add-on Pramipexol hilft aus dem Stimmungstief

Dopaminagonisten mit einer Präferenz für D2-/D3-Rezeptoren im mesolimbischen dopaminergen System scheinen einen ausgeprägten antidepressiven Effekt zu besitzen, der auch Patienten ohne Parkinsonsyndrom zugute kommen könnte. Ergebnisse erster Studien mit Pramipexol bei bipolarer Depression sind vielversprechend.



Rosemarie Ziegler, Albershausen
Helles Licht bessert kognitive und nichtkognitive Symptome dementer Menschen

Mit der Installation lichtstarker Lampen lassen sich Schlaf-, Verhaltens- und Gemütsstörungen alter Pflegeheimbewohner positiv beeinflussen. Die Verabreichung von Melatonin erwies sich jedoch nur in Kombination mit Licht als sinnvoll. Dieses Ergebnis hat eine niederländische Studie erbracht.



Prof. Dr. Hans Christoph Diener, Essen
Kombinationstherapie besser als Monotherapie?

In der Akuttherapie der Migräne ist die Kombination aus Rizatriptan und Paracetamol nicht wirksamer als eine Monotherapie mit Rizatriptan, so das Ergebnis einer doppelblinden, randomisierten, Plazebo-kontrollierten Studie.



Prof. Dr. H. C. Diener, Essen
CGRP-Antagonist Telcagepant lindert akute Migräneattacken

Telcagepant in einer Dosis von 300 mg ist eine wirksame Therapie für akute Migräneattacken mit vergleichbarer Wirksamkeit wie Zolmitriptan, aber weniger Nebenwirkungen. Das zeigte eine randomisierte, aktiv und Plazebo-kontrollierte Doppelblindstudie mit über 1 300 Teilnehmern.



Prof. Dr. H. C. Diener, Essen
Topiramat in der Schwangerschaft

Mit Ausnahme von Lippenkiefergaumenspalten war das Missbildungsrisiko unter Einnahme von Topiramat in der Monotherapie der Epilepsie gering. Im Rahmen der Polytherapie kam es aber zu einer deutlichen Zunahme der angeborenen Missbildungen.