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14. Jahrgang Heft 5 Oktober 2007

Editorial
Prof. Dr. med. Dipl.-Psych. G. Laux, Wasserburg-Gabersee/München


Schwerpunktthema: Arzneimittelentwicklung
Walter K. Schwerdtfeger, Bonn

Die Entwicklung und rasche Verfügbarkeit von Arzneimitteln, die tatsächlichen therapeutischen Fortschritt mit sich bringen („echte Innovationen“), liegen im Interesse der öffentlichen Gesundheit. Diese echten Innovationen finden bei Ärzten und Patienten hohe Akzeptanz, auch wenn sie für die Versichertengemeinschaft in der Regel teurer sind als verfügbare Alternativen und ihre Bewährung in der breiten Anwendung abzuwarten ist. Ärzte und Patienten benötigen umfassende und zutreffende Informationen über die Wirksamkeit und Sicherheit neuer Arzneimittel, damit eine fundierte Behandlungsentscheidung getroffen werden kann. Erfolgreiche Innovationen bieten vor allem bei chronischen Krankheiten die Perspektive, neben therapeutischem Fortschritt auch erhebliche Kosteneinsparungen zu erzielen. Die Bundesregierung unterstützt vor diesem Hintergrund die Forschung und Entwicklung neuartiger Arzneimittel sowie Maßnahmen zur Verbesserung der Informationsqualität.

Schlüsselwörter: Arzneimittelinnovationen, Arzneimittelrisiken, Arzneimittelinformation, Krankheitskosten

Innovative drugs in the health care system – Progress and risk

The public is highly interested in the development and rapid availability of medicinal products with an added therapeutic value. Doctors as well as patients highly accept such innovations even though these are generally more expensive than alternative drugs, and a consolidated assessment of their usefulness will be available only after years of practical experience. Doctors and patients, however, need comprehensive and reliable information on the safety and efficacy of new drugs. Successful innovations might not only yield therapeutic progress but also help to reduce costs, especially from the treatment of chronic diseases. In the light of these goals, the German Federal Government supports research into and development of innovative drugs as well as appropriate measures to improve the quality of drug information.

Keywords: Innovative drugs, adverse drug reactions, drug information, cost of disease

Psychopharmakotherapie 2007;14:178–86.



Torsten Reum, Bonn
Welchen Beitrag leisten präklinische Daten zu ihrer Erfassung?

Präklinische Studien geben wesentliche Aufschlüsse über die Wirkung und Sicherheit von Arzneimitteln, und ein spezielles präklinisches Prüfprogramm ist für die behördliche Genehmigung von klinischen Arzneimittelstudien und für das Marktzulassungsverfahren vorgeschrieben. Es existieren jedoch keine validierten Testverfahren für die präklinische Arzneimittelprüfung auf Neuroprotektion und Neurodegeneration. Die vorhandenen experimentellen Modelle können den chronisch-progredienten Krankheitsverlauf beim Menschen nur unvollständig simulieren, neuroprotektive Wirksamkeit oder neurodegenerative Wirkungen eines Arzneimittels lassen sich daher präklinisch nicht zuverlässig voraussagen. Diese Arbeit setzt sich mit der Frage auseinander, unter welchen Bedingungen diese Arzneimittelwirkungen anhand von präklinischen Untersuchungen besser erfasst und charakterisiert werden können. Präklinische Krankheitsmodelle sollten anhand bestimmter Bewertungskriterien, beispielsweise dem Komplexitätsgrad, der Vergleichbarkeit zur menschlichen Physiologie und Pathophysiologie und der adäquaten Berücksichtigung des ontogenetischen Entwicklungsstandes der verwendeten Versuchstiere für den Krankheitsverlauf beurteilt und miteinander verglichen werden. Ein weiteres essenzielles Kriterium zur richtigen Interpretation präklinischer Daten ist die Auswahl von geeigneten Biomarkern für die betreffende experimentelle Fragestellung. Ein relevantes Beispiel soll demonstrieren, dass diese Kriterien eine fundierte Bewertung der Wirkung und der Sicherheit eines Arzneimittels ermöglichen und dass dadurch auch spezifisch neurodegenerative Effekte einer Substanz im Rahmen der präklinischen Sicherheitsprüfung zuverlässiger erfasst werden könnten als bislang üblich.

Schlüsselwörter: Präklinisch, Tiermodelle, Arzneimittelentwicklung, Neuroprotektion, Neurodegeneration

Neuroprotective and neurodegenerative drug effects – which role do preclinical data play for their detection?

Preclinical studies provide essential information about the effects and safety of drugs, and a battery of specific preclinical tests is required for the approval of clinical trials as well as for drug marketing authorization. However, validated preclinical tests to predict neuroprotection and neurodegeneration by drugs do not exist. The available experimental models are not capable of mimicking the progression of neurodegenerative diseases, and clinical neuroprotection or neurodegenerative drug effects are hardly predictable for this reason. Therefore, the present paper deals with the conditions under which preclinical studies are more suitable for detection and characterization of neuroprotective and neurodegenerative drug effects. Preclinical disease models should be checked and compared by certain assessment criteria, such as the degree of complexity, comparability with human physiology and pathophysiology and adequate consideration of ontogenic development for disease progression. Another essential criterion for the efficient interpretation of preclinical data is the selection of suitable biomarkers for the experimental question of concern. By a relevant example it should be demonstrated that these criteria allow a well-founded assessment of a drug’s desired effects and safety, and in the framework of such a preclinical safety testing specific neurodegenerative effects could be detected more reliably than it is common practice today.

Keywords: Preclinical drug development, animal models, neuroprotection, neurodegeneration

Psychopharmakotherapie 2007;14: 187–97.



Jörg Czekalla, Neuss

Die klinischen Prüfszenarien für die Arzneimittelzulassung von Psychopharmaka werden skizziert. Ein wesentliches Merkmal der Entwicklung in diesem Bereich ist der Übergang von nationalen zu zentralen Zulassungen für neue Psychopharmaka in psychiatrischen Indikationen (z. B. Major Depression). Die Evaluierung erfolgt inzwischen überwiegend zentralisiert durch die kontinentalen Behörden EMEA (European Agency for the Evaluation of Medicinal Products) und FDA (Food and Drug Administration, Nordamerika). Klinische Entwicklungsprogramme der pharmazeutischen Industrie folgen im Prinzip den durch das CHMP (Committee for Human Medicinal Products) erlassenen Richtlinien, die sich auf nosologische Entitäten, angelehnt an DSM-IV-Kriterien, eingrenzen. Die Prüfung der Wirkung gegenüber Plazebo und Sicherheit in möglichst kurzen Studien steht im Vordergrund. Dagegen ist die klinische Praxis der Psychopharmakotherapie auch von syndromal-symptomatischen Indikationsstellungen und Überlegungen zur langfristigen Effektivität geprägt. Weitere wichtige Faktoren (z. B. Arbeits- und Fahrtauglichkeit, rehabilitative Ziele) werden in der Regel nicht im Rahmen von Zulassungsstudien geprüft und bewertet. Daher besteht vor dem Hintergrund der Off-Label-Problematik und der neuen Kosten-Nutzen-Beurteilungen (GBA, IQWiG) auch ein Bedarf an erweiterten Endpunkten vor und nach der Zulassung (Phase-IV-Forschung).

Schlüsselwörter: Klinische Studien, Zulassungsverfahren, Psychopharmakotherapie, Evidenz, Phase-IV-Forschung, Kosten-Nutzen-Analysen, Endpunkte

Clinical studies and registration procedures for psychiatric drugs – a pharmaceutical medicine perspective

The article intends to broach the issue of clinical development and formal registration for psychiatric drugs which are also used in general medicine. Due to the historical shift from national to European registration procedures in the EU, new compounds for major psychiatric disorders (e. g., Major Depression) are centrally evaluated by the EMEA (European Agency for the Evaluation of Medicinal Products; North America: FDA). Clinical development programs by the pharmaceutical industry follow the CHMP (Committee for Medicinal Products for Human Use) guidelines (Note for guidance on clinical investigation of medicinal products), and refer mainly to syndromal diagnostic criteria of major psychiatric disorders due to ICD and DSM. Furthermore, they refer more or less to the proof of efficacy and safety in acute disease states. Instead, psychopharmacotherapy in the field of psychiatry and related areas is frequently driven by different and more symptomatic indications. Furthermore the long-term outcomes and other specific aspects of pharmacotherapy (e. g., working and driving ability) are important for patients and physicians. Thus, there is need to consider those issues also with regard to off-label-use and the increasing request (by national agencies like NICE, IQWiG) for cost-effectiveness data from naturalistic studies (phase IV research).

Keywords: Clinical development, registration procedures, psychopharmacotherapy, evidence, phase IV research, naturalistic studies, cost-effectiveness, endpoints

Psychopharmakotherapie 2007;14:198–202.



Übersicht
Hans-Peter Volz, Werneck

Pregabalin bindet selektiv an die a2d-Untereinheit spannungsabhängiger Calciumkanäle und vermindert hierdurch die Freisetzung von Glutamat, Substanz P, Calcitonin-Gen-verwandtem Peptid (CGRP) und monoaminergen Transmittern, falls ein Hyperexzitationszustand vorliegt. Die Substanz wurde in drei Indikationen entwickelt und zugelassen: Als Antiepileptikum zur Zusatztherapie fokaler Anfälle, als Mittel gegen neuropathische Schmerzen (peripher und zentral) und als Anxiolytikum. Auf letzterem Gebiet besitzt die Substanz seit März 2006 die Zulassung zur Behandlung der generalisierten Angststörung (GAS). Pregabalin wird nahezu komplett unverändert renal eliminiert. Das Interaktionsprofil ist sehr günstig. Insgesamt wurden für die GAS-Zulassung fünf Akut- und eine Langzeitstudie durchgeführt. In den Akutstudien erwies sich eine Überlegenheit von Pregabalin über Plazebo in einem Dosisbereich von 150 bis 600 mg/d. Es zeigte sich ein ebenso schneller Wirkungseintritt wie unter Benzodiazepinen, der Wirkungseintritt war schneller als unter Venlafaxin. Auch in einer 6-monatigen, randomisierten, Plazebo-kontrollierten Erhaltungstherapiestudie zeigte sich Pregabalin in der Wirksamkeit Plazebo überlegen. Was die Verträglichkeit betrifft, so stehen (dosisabhängig) Schläfrigkeit und Benommenheit, besonders zu Beginn der Behandlung, im Vordergrund.

Mit Pregabalin besteht somit die Möglichkeit, Patienten mit einer GAS wirksam und verträglich zu behandeln. Das neue pharmakodynamische Wirkprinzip und die pharmakokinetischen Eigenschaften stellen Besonderheiten dar.

Schlüsselwörter: Pregabalin, spannungsabhängiger Calciumkanal, generalisierte Angststörung, Wirksamkeit, Verträglichkeit

Pregabalin in generalized anxiety disorder

Pregabalin is a compound, which binds selectively to the α2δ-subunit of voltage-dependent calcium-channels and thus reduces the release of glutamate, substance P, calcitonin gene-related peptides and monoaminergic transmitters, if a hyperexcitatory state is given. Pregabalin was developed for three indications: as an add-on-antiepileptic for partial seizures, for the pharmacotherapy of peripheral and central neuropathic pain and as an anxiolytic. For the field of anxiety it is registered since March 2006 for the therapy of generalized anxiety disorder (GAD).

Pregabalin is excreted nearly completely unchanged via the kidneys. The interaction profile is very favourable.

In GAD a total of five short-term and one long-term study were performed. In the short-term studies pregabalin demonstrated superior efficacy compared to placebo in a dose-range from 150 to 600 mg/day. The onset of efficacy was as fast as with benzodiazepines and faster compared to venlafaxine. In the randomized, placebo-controlled long-term maintenance study the efficacy of the compound over 6 months after an initial response could be demonstrated. As regards side-effects, initial somnolence and dizziness, dose-dependently, were most prominent, especially in the first days of treatment.

Thus, patients with GAD can be treated in an effective and tolerated way with pregabalin. The new principle of action and the pharmacokinetic profile are unique properties of the compound.

Keywords: Pregabalin, voltage-dependent calcium channel, generalized anxiety disorder, efficacy, tolerability

Psychopharmakotherapie 2007;14:203–8.



Leitlinie kompakt
Ralf Linker und Ralf Gold, Bochum
Etablierte Konzepte und neue Optionen

Wir fassen im Folgenden die aktuell etablierten Therapiekonzepte sowie Fortschritte bei der Behandlung der multiplen Sklerose zusammen. Der Schwerpunkt liegt auf Erkenntnissen aus klinischen Studien, aber auch der Grundlagenforschung, die bereits in die tägliche Praxis der MS-Therapie Eingang gefunden haben. Studienergebnisse, aber auch experimentelle Ansätze haben bereits zu einer deutlichen Verbesserung der Immuntherapie im letzten Jahrzehnt geführt. Dies betrifft sowohl die Schubtherapie mit hoch dosierten Glucocorticoiden und der Eskalationsoption der Plasmapherese als auch die Basistherapie der immunmodulatorischen Sekundärprophylaxe mit Interferon-beta-Präparaten und Glatriameracetat. In der Therapieeskalation stehen neben Mitoxantron mit Natalizumab und Rituximab zwei neue und innovative Behandlungsalternativen zur Verfügung. Für die Zukunft sind weiterentwickelte Therapeutika sowie wahrscheinlich auch individualisierte Behandlungsansätze zu erwarten.

Schlüsselwörter: Immuntherapie, Plasmapherese, Natalizumab, Rituximab

Therapy of multiple sclerosis – established concepts and recent advances

In this article, we summarize established concepts and recent advances in the treatment of multiple sclerosis (MS). The main focus of this review is on clinical studies in MS patients but also on experimental approaches relevant for present-day therapies. Recent results in MS research have already led to a significant improvement in the treatment of relapses as well as of long-term immunotherapies. These advances include relapse therapy with glucocorticosteroids and plasma exchange, but also interferons and glatiramer acetate as prophylactic treatment options. Besides mitoxantrone, natalizumab and rituximab are new and innovative approaches for therapy escalation. In the near future, therapeutic concepts may include further advanced and individualized MS therapies.

Keywords: Immunotherapy, plasmapheresis, natalizumab, rituximab

Psychopharmakotherapie 2007;14:209–14.



Arzneimittelsicherheit/AMSP
Bettina Holtschmidt-Täschner und Susanne Stübner, München

Wir berichten über eine 67-jährige Patientin, die im Anschluss an eine zahnärztliche Behandlung zum ersten Mal psychiatrisch an einer depressiven Symptomatik mit wahnhafter Einengung auf den Zahnstatus erkrankt war. Unter der Behandlung mit verschiedenen Antipsychotika, darunter auch Atypika, hatte sie jeweils extrapyramidal-motorische Nebenwirkungen gezeigt. Unter Aripiprazol (5 mg/d) in Kombinationsbehandlung mit unter anderem Paroxetin (10 mg/d) kam es schließlich zur Entwicklung eines katatonen neuroleptischen Syndroms mit schwerem Parkinsonoid, Stupor und Mutismus. Der Fall wurde im Rahmen des Projekts AMSP (Arzneimittelsicherheit in der Psychiatrie) erfasst.

Schlüsselwörter: Aripiprazol, Paroxetin, extrapyramidal-motorische Symptome, katatones neuroleptisches Syndrom, pharmakodynamische Interaktion, pharmakokinetische Interaktion, unerwünschte Arzneimittelwirkung (UAW), Arzneimittelsicherheit in der Psychiatrie (AMSP)

Psychopharmakotherapie 2007;14:215–7.



Referiert & kommentiert
Dr. Annemarie Musch
Prognose durch frühen Therapiebeginn bessern!

Der Verlauf der multiplen Sklerose kann durch den frühen Therapiebeginn entscheidend beeinflusst werden: Ein Übergang des schubförmigen in den sekundär progredienten Verlauf kann verhindert werden. Für den Patienten bedeutet dies, dass die Häufigkeit und Schwere der Krankheitsschübe sowie das Behinderungsrisiko und -ausmaß in Folge der Erkrankung reduziert werden. Eine Online-Befragung von Patienten mit multipler Sklerose ergab nun, dass die Empfehlungen nationaler Fachgesellschaften bislang nicht zufrieden stellend umgesetzt werden. Verstärkte Aufklärungsarbeit, eine Sensibilisierung auf Seiten der Ärzte und der Bevölkerung ist wünschenswert. Dies war die zentrale Botschaft einer von Merck Serono veranstalteten Pressekonferenz.



Dr. Nana Mosler, Leipzig
BENEFIT-Studie bestätigt Nutzen der Frühtherapie mit Interferonen

In der ersten abgeschlossenen Studienphase der BENEFIT-Studie liegt nun der Beleg dafür vor, dass sich durch eine Frühtherapie mit Interferon beta-1b das Auftreten von bleibenden Behinderungen bei Patienten mit multipler Sklerose verzögern lässt.



Prof. Dr. Hans Christoph Diener, Essen
Neutralisierende Antikörper bei der Behandlung mit Interferon beta

Der Erfolg einer Interferon-beta-Therapie der multiplen Sklerose kann durch die Bildung neutralisierender Antikörper beeinträchtigt werden. Die amerikanische neurologische Gesellschaft hat unlängst zu diesem Problem Stellung genommen.



Prof. Dr. Hans Christoph Diener, Essen
Lamotrigin bei schmerzhafter Polyneuropathie bei Diabetikern nicht erfolgreich

Das Antikonvulsivum Lamotrigin ist in der Behandlung von Schmerzen bedingt durch eine diabetische Polyneuropathie nur bei einem kleinen Teil der Patienten wirksam. Das zeigen die Ergebnisse zweier randomisierter Plazebo-kontrollierter Doppelblindstudien mit jeweils 360 Patienten.



Gabriele Blaeser-Kiel, Hamburg
Add-on-Pregabalin einen Versuch wert

Bei Epilepsiekranken ist die Prävalenz von Angststörungen etwa doppelt so hoch wie in der Normalbevölkerung. Eine gute Behandlungsoption scheint bei diesen Patienten Pregabalin zu sein, das zusätzlich zu seinen antikonvulsiven auch anxiolytische Eigenschaften besitzt.



Gabriele Blaeser-Kiel, Hamburg
Mit Rufinamid aus der therapeutischen Sackgasse

Für Patienten mit Lennox-Gastaut-Syndrom gibt es seit Juni dieses Jahres eine neue Behandlungsoption. Rufinamid hat den Status eines „Orphan-Drug“ und wurde von der europäischen Arzneimittelbehörde EMEA exklusiv für dieses schwere Epilepsiesyndrom zugelassen.



Dr. Heike Oberpichler-Schwenk
Ropinirol in der Früh- und Langzeittherapie

Eine initiale Monotherapie mit dem nicht-ergolinen Dopaminagonisten Ropinirol (ReQuip®) bereits früh nach Diagnose eines idiopathischen Parkinson-Syndroms verzögerte das Auftreten von therapieinduzierten Dyskinesien im Vergleich mit einer initialen Levodopa-Therapie um etwa drei Jahre. Der Vorteil war auch nach zehn Jahren noch deutlich. In jüngerer Zeit erfahren auch Wirkungen der Parkinson-Therapie auf nichtmotorische Symptome vermehrt Aufmerksamkeit.



Gabriele Blaeser-Kiel, Hamburg
Rasagilin verlängert On-Zeit und macht Off-Zeit erträglicher

Bei einer Parkinsontherapie mit Levodopa muss bei der Mehrzahl der Patienten bereits ab dem zweiten Jahr mit Wirkungsfluktuationen gerechnet werden. Um die motorischen Funktionen der Betroffenen wieder zu stabilisieren, scheint die zusätzliche Gabe von Rasagilin Vorteile gegenüber der Zusatztherapie mit Entacapon zu haben.



Dr. Barbara Kreutzkamp, Hamburg
Unterschiedliche Verträglichkeit von Aripiprazol und Olanzapin

In einer einjährigen offenen Studie mit Patienten mit einer chronischen Schizophrenie erwiesen sich die beiden atypischen Neuroleptika Aripiprazol und Olanzapin als vergleichbar effektiv. Gewichtszunahme und erhöhte Lipidspiegel traten unter Olanzapin häufiger auf als unter Aripiprazol.