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13. Jahrgang Heft 6 Dezember 2006

Editorial
Prof. Dr. med. Dipl.-Psych. G. Laux, Wasserburg-Gabersee/München


Übersichten
Jörg Czekalla, Neuss
Ein Fortbildungsartikel über die wichtigsten Validitätskriterien der Evidence-based Medicine

Das Oxford Dictionary of Current English definiert „evidence” als „available facts, circumstances, etc. indicating whether a thing is true or not true”. Evidence-based Medicine (EbM) soll der gewissenhafte und vernünftige Gebrauch der gegenwärtig besten wissenschaftlichen Erkenntnis (Evidenz) für medizinische Entscheidungen bei der Versorgung von Patienten sein. Der folgende Artikel soll der zunehmenden Bedeutung einer systematisierten Beurteilung von medizinischen Informationen und hier insbesondere klinischen Studien für die Fortbildung von Nervenärzten Rechnung tragen. Die Methodik der systematischen Evaluierung der verfügbaren Evidenz wurde in den 80er Jahren durch die Cochrane Collaboration in Oxford entwickelt, die eine Publikation systematischer Übersichten zu den wichtigsten medikamentösen und nicht-medikamentösen Therapieverfahren zum Ziel hat. Die kritische Beurteilung klinischer Studien und Metaanalysen basiert im Wesentlichen auf den erläuterten Validitätskriterien (modifiziert nach Sackett et al.), die sich auf das Studiendesign, die angewendete Biometrie, Studienpopulation und Interpretation der Studienergebnisse beziehen. Darüber hinaus wird die Einschätzung des klinischen Effekts (benefits) anhand von Kenngrößen wie der absoluten Risikoreduktion (ARR) und der erforderlichen Behandlungszahl (NNT) mit einem Fokus auf Beispiele psychiatrischer Studien beschrieben. Als Basis für die individuelle Therapieentscheidung sollte sich weiterhin, insbesondere in der Psychopharmakotherapie, die Kombination aus vorhandener externer Evidenz und klinischer Erfahrung durchsetzen.

Schlüsselwörter: Psychiatrie, Evidence-based Medicine, klinische Therapiestudien, kritische Bewertung, Metaanalysen, klinischer Effekt, absolute Risikoreduktion (ARR), Number needed to treat (NNT)

Critical appraisal of clinical studies and meta-analyses – An educational article on the most important validity criteria according to Evidence-based Medicine (EbM)

The Oxford Dictionary of Current English defines „evidence“ as „available facts, circumstances, etc. indicating whether a thing is true or not true.“ In conjunction with clinical expertise, which can just be acquired by clinical practice, evidence-based medicine (EbM) is considered as a lifelong learning process which is targeted on adjustment on fast varying medical knowledge by continuous problem-focused learning. Thus, there is an increasing need for medical education due to the systematic assessment of clinical studies by mental health care specialists.

The associated methodology has been developed in the eighties by the Cochrane Collaboration in Oxford, whose intention is to compile systematic reviews regarding assessment of therapies as well as to update and publish them. The critical appraisal of clinical studies and meta-analyses is based on validity criteria with regard to study design, biostatistics, study population and interpretation according to Sackett et al., and will be summarized. According to the methods of evidence-based medicine the estimation of clinical benefit by calculation of absolute risk reduction (ARR) und number needed to treat (NNT) will be described with a focus on psychiatric studies and examples. Meanwhile efforts are made by psychiatrists to make decisions on best evidence available at present in combination with clinical expertise.

Keywords: Psychiatry, evidence-based medicine, clinical studies, critical appraisal, meta-analysis, clinical benefit assessment, absolute risk reduction (ARR), number needed to treat (NNT)

Psychopharmakotherapie 2006;13:224–30.



Stefan Leucht und Katja Komossa, München

Die Methodik psychopharmakologischer Studien wird immer komplexer. Gleichzeitig erschweren Sponsor- und Publikationsbias deren Interpretation. In diesem Artikel versuchen wir daher, einige wichtige Aspekte zu Studiendesigns, Randomisierung, Verblindung, Fallzahlen, Ein- und Ausschlusskriterien, psychiatrischen Skalen, Vergleichssubstanzen und Dosierungen, statistischen Methoden und Maßzahlen, Publikationsbias und Darstellung von Ergebnissen zu erklären. Ziel ist es, klinisch tätigen Psychiatern das Lesen randomisierter Schizophreniestudien zu erleichtern.

Schlüsselwörter: Randomisiert-kontrollierte Studien, Verblindung, Methodik

Methodology and critical interpretation of psychopharmacological studies in schizophrenia

The methodology of psychopharmacological studies is getting more and more complex. Simultaneously sponsor- and publication bias limit their interpretation. Therefore, this article tries to explain a number of aspects concerning study designs, randomisation, blinding, case numbers, in- and exclusion criteria, psychiatric rating scales, comparator compounds and doses, statistical methods and numbers, publication bias and presentation of results. The aim is to make the reading and interpretation of clinical trials in schizophrenia easier.

Keywords: Randomized controlled trial, blinding, methodology

Psychopharmakotherapie 2006;13:231–40.



Karl Broich, Bonn

Die verschiedenen Angststörungen (Panikstörung, soziale Angststörung, generalisierte Angststörung, posttraumatische Belastungsstörung, Zwangsstörung) weisen sehr hohe Prävalenzraten in der Allgemeinbevölkerung auf und gehen mit erheblichem individuellem Leidensdruck und verminderter Lebensqualität einher. In den modernen Klassifikationssystemen (ICD-10, DSM-IV-TR) ist die typische Symptomatik der verschiedenen Angststörungen definiert, auf diesen Kriterien basierende epidemiologische Studien zeigten den primär chronischen Verlauf und die damit einhergehenden schwerwiegenden psychosozialen Beeinträchtigungen durch diese Erkrankungen. In den letzten Jahren wurden zwar zahlreiche Arzneimittel zur Behandlung von Angststörungen zugelassen, trotzdem besteht weiterhin ein medizinischer Bedarf nach neuen Therapieoptionen, da die Responderraten sehr variabel und der Anteil von Non-Respondern weiterhin hoch ist. Kontrollierte, randomisierte, doppelblinde Parallelgruppen-Studien unter Einschluss von Plazebo und aktiven Komparatoren sind dabei weiterhin der Standard zum Wirksamkeitsnachweis in Deutschland und Europa. Die methodischen Anforderungen an solche klinische Prüfungen mit Arzneimitteln zur Behandlung von Angststörungen in Kurz- und Langzeitstudien werden detailliert dargelegt.

Schlüsselwörter: Angststörungen, klinische Prüfung, methodische Anforderungen, primäre Endpunkte, Angstskalen

Methodological requirements on clinical trials with medicinal products for the treatment of anxiety disorders

Anxiety disorders (panic disorder, social anxiety disorder, generalized anxiety disorder, posttraumatic stress disorder, obsessive compulsive disorder) are highly prevalent in the community and are associated with substantial individual suffering and impairment. In modern classification systems (ICD-10, DSM-IV-TR) the typical symptomatology has been operationalized, in epidemiological studies the chronic nature and the burden of these disorders have been emphasized. Recently several medicinal products have been approved for the treatment of anxiety disorder, however, there is still a medical need for new medicinal products due to highly variable responder rates and a significant amount of non-responders. Controlled, randomized, double-blind, parallel group clinical trials are considered as standard to establish efficacy and safety of new psychopharmacological drugs in the different types of anxiety disorders. Usually this is done by clinical trials including placebo and an active control in Germany and Europe. The methodological requirements of such clinical trials for short- and longterm treatment of anxiety disorders are described in detail.

Keywords: Anxiety disorders, clinical trial, methodological requirements, primary endpoints, anxiety scales

Psychopharmakotherapie 2006;13:241–7.



Originalarbeit
Dieter Angersbach, Norbert Banik und Siegfried Schön, München
Eine Machbarkeitsumfrage

Obwohl zahlreiche wirksame Antidepressiva zur Verfügung stehen, besteht unter Psychiatern Einigkeit darin, dass im klinischen Alltag großer Bedarf an weiteren Therapiealternativen besteht. Plazebo-kontrollierte Antidepressiva-Studien sind für die Zulassung neuer Medikamente unter wissenschaftlichen Gesichtspunkten unerlässlich und werden von den Zulassungsbehörden verlangt. Da diese Art von Studien selbst in der psychiatrischen Gemeinschaft – und hier besonders in Europa – nicht unumstritten ist, liegt der Schwerpunkt der klinischen Entwicklung neuer Wirkstoffe traditionell in den USA. Die World Medical Association (WMA) hat in einer „Note of Clarification“ zur Deklaration von Helsinki klargestellt, dass unter bestimmten Voraussetzungen, wie sie unseres Erachtens auch auf Antidepressiva-Studien zutreffen, eine Plazebo-Kontrolle unter ethischen Gesichtspunkten zulässig ist, auch wenn wirksame Medikamente zur Verfügung stehen. Es liegt im natürlichen Interesse der Patienten sowie der Forschung, dass neue antidepressive Wirkstoffe verstärkt auch in Europa entwickelt werden. Um die Machbarkeit solcher Studien mit unumgänglicher Plazebo-Kontrolle in Europa zu beurteilen, wurden über 900 psychiatrische Zentren (niedergelassene Psychiater, regionale Krankenhäuser und Universitätskliniken) in 21 europäischen Ländern zu Interesse und Möglichkeit der Teilnahme daran anhand vorgegebener Studiendesigns befragt. Von 331 antwortenden Zentren war gut die Hälfte an einer Teilnahme interessiert, aber von ihnen rechnete wiederum nur etwa jedes zweite Zentrum mit einem positiven Votum der jeweils zuständigen Ethikkommission. Die Erwartungen waren in den akademischen Zentren nur wenig höher als in den Versorgungskrankenhäusern und den Privatpraxen. Diejenigen Zentren, die mit einem positiven Votum rechnen, schätzen, dass sie innerhalb von sechs Monaten insgesamt etwa 800 Patienten für eine zweiarmige und etwa 1 200 Patienten für eine dreiarmige Studie screenen könnten. Ein großes Potenzial für die Einbringung zusätzlicher Patienten bergen womöglich die zahlreichen Zentren, die sich über das zu erwartende Ethikvotum im Unklaren waren, dies vermutlich deshalb, weil sie noch keine Erfahrung mit derlei Studien gemacht haben. Die Diskussion mit den an diesen Studien beteiligten Personen und Institutionen, das heißt Prüfärzten, Ethikkommissionen, aber auch Patienten, über Notwendigkeit und Vertretbarkeit Plazebo-kontrollierter Antidepressiva-Studien dürfte hier eine viel versprechende Vorgehensweise sein.

Schlüsselwörter: Antidepressiva, klinische Studien, Plazebo-Kontrolle, Rekrutierung von Prüfzentren

Placebo-controlled antidepressant studies in Europe – a feasibility survey

Despite the availability of numerous effective antidepressants, psychiatrists agree that in everyday clinical practice there is a large need of still more potent substances. From a scientific point of view, placebo-controlled, double-blind studies are inevitable for the marketing approval of new drugs and constitute a regulatory requirement. In a “Note of Clarification” on the declaration of Helsinki, the World Medical Association (WMA) clarified that on certain conditions, which in our opinion also apply to antidepressants, placebo-controlled studies are admissible from an ethical point of view, even if effective drugs are available. In order to explore the feasibility of such studies in Europe, a survey was conducted in more than 900 psychiatric centers (psychiatrists established in private practices, smaller hospitals and university hospitals) in 21 European countries to examine their interest and potential for participating in predefined trial designs. Just over half of the 331 centers answering the survey were interested in participating, but no more than every other of these centers expected the respective ethics committee to provide an approval for such a study. It is envisaged that these centers could screen about 800 depressive patients for a two-armed phase II study and about 1,200 for a three-armed phase III study within one year. The numerous centers which were uncertain about their ethics committee’s opinion might possess a large potential for contributing additional patients.

Keywords: Antidepressants, clinical studies, placebo control, feasibility, center recruitment

Psychopharmakotherapie 2006;13:249–53.



Arzneimittelsicherheit/AMSP
Detlef Degner, Göttingen, Beate Schmidt, Jena, Eckart Rüther, Göttingen, und Renate Grohmann, München

Im Rahmen des AMSP-Programms wird anhand von drei Kasuistiken über imperativ aufgetretenes exzessives Gähnen als unerwünschte Arzneimittelwirkung (UAW) während einer Therapie mit Sertralin beziehungsweise Venlafaxin berichtet. Die Symptomatik trat nach einer zeitlichen Latenz auf und sistierte spontan drei bis sechs Wochen nach Medikationsbeginn. Die Fallbeispiele zeigen, dass der subjektive Leidensdruck, verbunden mit negativen sozialen Folgen und für die Compliance, mitentscheidend für die Schwere einer UAW sein kann. Gleichzeitig soll der Pathomechanismus von exzessivem Gähnen unter serotonerg wirksamen Antidepressiva dargestellt werden.

Schlüsselwörter: Gähnen, Antidepressiva, Serotonin, AMSP, SSRI, UAW

Psychopharmakotherapie 2006;13:255–7.



Referiert & kommentiert
Dr. Annemarie Musch, Stuttgart
Profitieren Patienten von der Therapie mit Natriumoxybat?

Patienten mit Fibromyalgie scheinen von der Gabe von Natriumoxybat zu profitieren: Im Vergleich zu Plazebo wurden Hauptsymptome der Erkrankung (Schmerz, erhöhte Schmerzempfindlichkeit an Druckschmerzpunkten, Schlaf) signifikant verbessert. Dies konnte in einer ersten randomisierten, doppelblinden, Plazebo-kontrollierten Studie gezeigt werden.



Dr. Heike Oberpichler-Schwenk, Stuttgart
Anhaltende Symptomkontrolle durch mittellang wirksames Methylphenidat

Methylphenidat steht jetzt auch in einer Formulierung zur Verfügung, mit der wirksame Plasmaspiegel schnell erreicht und für etwa sechs Stunden aufrechterhalten werden (Equasym® Retard). Diesem pharmakokinetischen Profil entspricht die klinische Wirkung, die rasch einsetzt und zum Beispiel für die Dauer eines langen Schultags anhält. Die neue Formulierung erweitert die Möglichkeiten zur Individualisierung der ADHS-Therapie.



Prof. Dr. med. H. C. Diener, Essen
Donepezil bei Patienten mit schwerer Erkrankung

Donepezil verbessert auch kognitive Funktionen bei Patienten mit fortgeschrittener Alzheimer-Demenz, die bereits in einem Pflegeheim leben.



Dr. Barbara Kreutzkamp, München
Neues Antioxidans mindert Behinderungsgrad

In einer randomisierten doppelblinden, Plazebo-kontrollierten Studie verminderte das Antioxidans NXY-059 (Cerovive) den Behinderungsgrad der Patienten 90 Tage nach dem Ereignis. NXY-059 wird innerhalb der ersten sechs Stunden nach Auftreten der ersten Symptome über 72 Stunden als intravenöse Infusion gegeben. Die Verträglichkeit ist gut.



Gabriele Blaeser-Kiel, Hamburg
Ropinirol: positiver Effekt auch auf affektive Symptome

Zur dauerhaften Behandlung eines Restless-Legs-Syndroms gelten Dopaminagonisten als Mittel der ersten Wahl. Für Ropinirol (Adartrel®) konnte in Studien mit insgesamt rund 1 200 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Krankheitsausprägung ein positiver Einfluss auf sensomotorische und schlafassoziierte wie auf affektive Symptome gezeigt werden.



Dr. med. Peter Stiefelhagen, Hachenburg
Langzeiterfahrungen mit Glatirameracetat

Eine Therapie mit Glatirameracetat (Copaxone®) über einen Behandlungszeitraum von bis zu 12 Jahren ist wirksam und verträglich. Die Langzeiterfahrungen mit der immunmodulatorisch wirksamen Substanz wurden im Rahmen eines von den Firmen Sanofi-Aventis und TEVA veranstalteten Fachpresse-Gesprächs im Juli 2006 vorgestellt.



Dr. Annemarie Musch, Stuttgart
Weniger sexuelle Dysfunktion bei der Therapie mit Duloxetin?

Patienten mit Major Depression, die mit Duloxetin behandelt wurden, zeigten keine Verschlechterung ihrer sexuellen Funktion im Vergleich zu Patienten der Plazebo-Gruppe, während bei Patienten, die Escitalopram einnahmen, eine signifikant schlechtere sexuelle Funktion im Vergleich zu Plazebo beobachtet wurde. Die Ergebnisse dieser randomisierten, doppelblinden, Plazebo-kontrollierten Studie über insgesamt 8 Monate wurden auf einer Pressekonferenz der Firmen Lilly und Boehringer Ingelheim im Mai 2006 in Toronto vorgestellt.



Dr. Heike Oberpichler-Schwenk, Stuttgart
Paliperidon bei Schizophrenie

Für das atypische Antipsychotikum Paliperidon in einer verzögert freisetzenden Formulierung wurde die Zulassung in den USA und in der EU beantragt. Basis sind die Ergebnisse von drei klinischen Studien mit über 1 600 Patienten.



Gabriele Blaeser-Kiel, Hamburg
Mit atypischen Neuroleptika Emotionen (wieder)erwecken

Die Prognose von Schizophreniepatienten hängt auch davon ab, wie gut sie in ein soziales Gefüge eingebunden sind. Das krankheitstypische – und durch die Therapie mit konventionellen Neuroleptika noch forcierte – Defizit, Emotionen zu erkennen und zu zeigen, vermindert jedoch ihre Fähigkeit, Bindungen einzugehen und zu halten.



Dr. Dorothee Rüsing, Gelsenkirchen
Monotherapie versus Kombinationstherapie

Bei Patienten mit Schizophrenie, die bislang nicht ausreichend auf eine Therapie mit Clozapin ansprachen, konnte durch die zusätzliche Gabe von Risperidon im Vergleich zur zusätzlichen Plazebo-Gabe keine signifikante Verbesserung der Schizophrenie-Symptomatik gezeigt werden, so das Ergebnis einer randomisierten, doppelblinden Studie aus Kanada.



Dr. Susanne Heinzl
Verschluss des Foramen ovale verringert Migräneattacken nicht

Erste Daten der MIST-Studie zeigen, dass der Verschluss eines offenen Foramen ovale mit dem STARFlex-Septum-Reparaturimplantat keine signifikante Wirkung auf Migräneattacken hat.



Bettina Schmitt-Hönl, Furtwangen
Verhaltenstherapie so effektiv wie Naltrexon

Die medikamentöse Behandlung Alkoholabhängiger mit Naltrexon (Nemexin®) ist ebenso wirksam wie eine psychotherapeutische Behandlung. Auch durch die regelmäßige medizinische Betreuung der Suchtkranken und Gabe von Plazebo wird bereits eine spürbare Verbesserung des Trinkverhaltens erzielt. Überraschend weniger wirksam war dagegen die Therapie mit dem GABA-Rezeptoragonisten Acamprosat (Campral®). Gegenüber Plazebo fanden die Autoren der COMBINE-Studie keine signifikanten Verbesserungen.