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12. Jahrgang Heft 6 Dezember 2005

Editorial
Prof. Dr. Heinz Reichmann, Dresden


Übersichten
Lutz Lachenmayer, Hamburg, und Peter Riederer, Würzburg

Rasagilin (N-Propargyl-1-[R]-aminoindan) ist ein neuer, selektiver irreversibler Hemmer der Monoaminoxidase B (MAO-B). Es ist in der EU unter dem Handelsnamen Azilect® für die Behandlung des idiopathischen Parkinson-Syndroms in der Monotherapie und in der Kombinationsbehandlung bei Patienten mit motorischen Fluktuationen zugelassen. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Rasagilin ist durch randomisierte Studien gut dokumentiert (Monotherapie: TEMPO-Studie, Kombinationstherapie: PRESTO-, LARGO-Studie). Bei der frühen Monotherapie ist eine symptomatische Wirksamkeit und die Verzögerung einer dopaminergen Therapie belegt und ein zusätzlicher krankheitsmodifizierender Effekt wahrscheinlich. Bei der Kombinationsbehandlung entsprechen die Ergebnisse (Verlängerung der On-Zeit) einer Einmalgabe von 1 mg Rasagilin der Wirkung von Entacapon (200 mg zu jeder Levodopa-Dosis). Studien zur Kombination einer COMT-Hemmung (mit Entacapon) und einer Hemmung der MAO-B (mit Rasagilin) liegen noch nicht vor. Ein Evidenz-basierter Vergleich mit Selegilin ist noch nicht möglich.

Schlüsselwörter: Rasagilin, idiopathisches Parkinson-Syndrom, Monotherapie, motorische Fluktuationen, Neuroprotektion

Rasagiline

Rasagiline (N-propargyl-1-[R]-aminoindane) is a new second-generation, selective, irreversible inhibitor of monoamine oxidase type B. Rasagiline (Azilect®) is approved in the EU for the treatment of Parkinson’s disease (monotherapy and adjunctive therapy in patients with motor fluctuations). The efficacy and safety of rasagiline is documented in randomized studies (monotherapy: TEMPO-study, adjunctive therapy: PRESTO-, LARGO-study). In early monotherapy of currently untreated patients rasagiline is symptomatically effective, can delay the need for dopaminergic therapy and may modify the course of the disease. In adjunctive therapy 1 mg rasagiline given once daily is as effective as entacapone (200 mg to each dose of levodopa) in decreasing off-time. Studies on a combination of COMT-inhibition (with entacapone) and MAO-B-inhibition (with rasagiline) are lacking. Evidence-based comparison with other inhibitors of MAO-B (selegiline, Zydis-selegiline) is currently not available.

Keywords: Rasagiline, idiopathic Parkinson syndrome, monotherapy, motor fluctuations, neuroprotection

Psychopharmakotherapie 2005;12:210–4.



Wolfgang H. Jost, Wiesbaden

Die Einführung von Levodopa in die Parkinson-Therapie darf als der Durchbruch angesehen werden. Dabei konnte sich diese Substanz erst nach Einführung der Decarboxylase-Hemmer, die den direkten Abbau zu Dopamin verhindern, durchsetzen. Neben der Dopa-Decarboxylase ist die COMT (Catechol-O-Methyl-Transferase) der zweite wichtige periphere Abbauweg. Durch Einsatz eines COMT-Hemmers lässt sich nicht nur der periphere Abbau von Levodopa deutlich reduzieren, daneben wird auch die Entstehung des Abbauprodukts 3-O-Methyldopa (3-OMD) verhindert, das die Blut-Hirn-Schranke passiert. Es war daher folgerichtig ein Präparat einzuführen, das neben Levodopa auch einen Decarboxylase- und einen COMT-Hemmer beinhaltet. Da der COMT-Hemmer Entacapon eine vergleichbare Halbwertszeit wie Levodopa hat, wird diese Substanz für das Fertigarzneimittel Stalevo® verwendet. Vorteile des Kombinationspräparats sind vor allem die reduzierte Menge an Tabletten und die dadurch bessere Compliance, aber auch die Reduktion von Einnahmefehlern. Zu welchem Zeitpunkt der Erkrankung man diese Kombination geben sollte, ist noch Gegenstand der Diskussion.

Schlüsselwörter: Parkinson-Krankheit, Decarboxylase-Hemmer, COMT-Hemmer, Stalevo®

Triple combination in parkinsonian therapy

Bringing levodopa into use meant a breakthrough in the treatment of Parkinson’s disease, although this did not materialize until after the introduction of decarboxylase inhibitors, which prevented peripheral decarboxylation of dopamine. COMT is the second important peripheral degradative pathway apart from dopa-decarboxylase. Application of a COMT inhibitor will not only significantly reduce the peripheral degradation of levodopa; it also prevents the degradative product 3-OMD from passing the blood-brain barrier. Thus, it was just consequent to usher a product in that would not only work upon levodopa but also on both a decarboxylase- and COMT-inhibitor. Since the half-life period of the COMT-inhibitor entacapone is similar to that of levodopa, this agent had been chosen to create the preparation Stalevo®. The fact that patients don’t need to take that many tablets anymore is an advantage of the compound, as this enhances better compliance and reduces the risk of faulty application. It is still being debated at what point of the disease Stalevo® should be administered.

Keywords: Parkinson’s disease, decarboxylase inhibitors, COMT inhibitors, Stalevo®

Psychopharmakotherapie 2005;12:215–8.



Ullrich Wüllner, Bonn
Eine neue Option zur Behandlung der Parkinson-Krankheit

Die Langzeit-Therapie der Parkinson-Krankheit mit den verfügbaren Medikamenten, insbesondere dem Gold-Standard Levodopa, führt durch die pulsatile Stimulation der Dopamin-Rezeptoren zu motorischen Komplikationen (End-of-Dose-Akinesie, Freezing, Dyskinesien). Das Auftreten dieser motorischen Komplikationen wird durch den konsequenten Einsatz von Dopaminagonisten deutlich reduziert. Rotigotin, ein Non-Ergot-Dopaminagonist, der speziell für die transdermale Applikation mit einem Silikon-basierten Pflaster entwickelt wurde, stimuliert Dopamin-Rezeptoren kontinuierlich über den gesamten Applikationszeitraum. Die jetzt vorgelegten Studien belegen Wirksamkeit und Verträglichkeit und eröffnen eine Alternative für die Therapie der Parkinson-Krankheit.

Schlüsselwörter: Dopaminagonist, Pflaster, kontinuierliche Rezeptorstimulation

Transdermal rotigotine therapy in Parkinson‘s disease

Long-term therapy of Parkinson’s disease with the currently available drugs, especially the gold standard levodopa, is compromised by the occurrence of motor complications (end-of-dose-akinesia, freezing, dyskinesia). Pulsatile stimulation of dopamine-receptors represents a pathophysiologically important mechanism and the consequent use of dopamine agonists reduces the risk to develop motor complications.

Rotigotine is a non-ergot dopamine agonist, which was developed as a transdermally applicable compound. Formulated within a silicone-based patch, rotigotine provides constant plasma levels and stimulates dopamine-receptors continuously. Recent studies showed efficacy and few side effects, opening a new avenue for the treatment of Parkinson’s disease.

Keywords: Dopamine agonist, transdermal silicone-based patch, continuous receptor stimulation

Psychopharmakotherapie 2005;12:219–22.



Per Odin, Anne Rüssmann, Bremerhaven, und Sten-Magnus Aquilonius, Uppsala (Schweden)
Eine neue Therapieoption für Patienten mit fortgeschrittenem Morbus Parkinson

Orales Levodopa, mit Decarboxylase-Inhibitor kombiniert, ist noch heute der Goldstandard der Therapie des Morbus Parkinson. Nach wenigen Jahren oraler Levodopa-Therapie treten aber bei einer Mehrheit der Patienten Wirkungsfluktuationen auf. Dies hängt mit der zunehmenden Abhängigkeit der Dopamin-Konzentration an den striatalen Dopamin-Rezeptoren von der Levodopa-Plasmakonzentration zusammen. Levodopa wird erst im proximalen Dünndarm resorbiert, deshalb ist seine Plasmakonzentration abhängig von der – meist sehr unregelmäßigen – Magenentleerung. Im fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung wird mit der Levodopa-Plasmakonzentration auch die Dopamin-Konzentration an den Dopamin-Rezeptoren unregelmäßig/pulsativ. Verbesserungen der peroralen Therapie, wie die Einführung von retardierten Levodopa-Präparaten, MAO-B- und COMT-Hemmern haben diese Situation nicht gelöst. Deshalb sind Methoden für die Infusion von Levodopa (i. v. oder duodenal/jejunal) entwickelt worden. Mehrere Studien mit Levodopa-Infusionen haben eine Stabilisierung von sowohl Plasma-Levodopa-Konzentration wie auch klinisch-motorischer Symptomatik gezeigt. Dieses Therapieprinzip scheint sicher und wirksam zu sein. Seit ungefähr einem Jahr ist Duodopa® in mehreren europäischen Ländern zugelassen. Bei Duodopa handelt es sich um ein Levodopa/Carbidopa-Enteralgel, das mit einer tragbaren Infusionspumpe intraduodenal verabreicht wird. In mehreren klinischen Studien wurde nachgewiesen, dass Duodopa sicher ist und Parkinson-Patienten mit Wirkungsfluktuationen im Vergleich zur peroralen Therapie bezüglich der motorischen Symptome entscheidende Vorteile bringt. Die Zeit in „on“ nimmt zu und sowohl die Zeit in „off“ als auch Dyskinesien werden signifikant reduziert. Duodopa ist heute, neben Apomorphin-Infusions-Therapie und Tiefenhirnstimulation, eine interessante und wichtige Therapiemöglichkeit für Patienten mit einem fortgeschrittenen Morbus Parkinson.

Schlüsselwörter: M. Parkinson, Levodopa, Infusion, Motorfluktuationen, Pharmakokinetik

Pump-driven continuous duodenal administration of levodopa – a new therapy for patients with advanced Parkinson’s disease

Oral levodopa, combined with a decarboxylase inhibitor, is still the golden standard in the therapy of Parkinson’s disease. A problem with this therapy is the occurrence of fluctuations in the effect of the medication, seen in a majority of the patients, already after a few years of treatment. This depends on the correlation of dopamine concentration at the striatal dopamine receptors with the plasma levodopa concentration. Levodopa is resorbed first in the proximal part of the small intestine and the plasma concentrations are therefore dependent on an often very irregular gastric emptying. In more advanced stage not only the plasma concentration, but also the dopamine concentration at the dopamine receptors become irregular. Improvements of the oral therapy, including the introduction of MAO-B and COMT inhibitors, have not solved this problem. Therefore methods for continuous infusion of levodopa (intravenous or intraduodenal) have been developed. Several clinical studies have demonstrated that both the plasma levodopa concentrations and the clinical symptomatology stabilize with this type of levodopa infusions. The therapy has proved safe and effective. Since about a year now Duodopa is on the market in several European countries. Duodopa is a levodopa/carbidopa gel, which can be infused intraduodenally with portable pump systems. A number of clinical studies have showed that Duodopa treatment leads to clear improvement in motor symptomatology when given to Parkinson patients with motor fluctuations. The time in “on” (good status) increases and the time on “off” (Parkinson symptoms) and time with dyskinesias decrease, compared to oral therapy. Duodopa is today beside deep brain stimulation and s. c. apomorphine infusion, an interesting and important option for patients with advanced Parkinson’s disease.

Keywords: Parkinson’s disease, levodopa, infusion, motor fluctuations, pharmacokinetics

Psychopharmakotherapie 2005;12:223–8.



Andreas Hufnagel, Stefan Konermann und Magnus Vry, Essen
Ein Update

Oxcarbazepin (Timox®, Trileptal®) steht in Deutschland seit mehreren Jahren zur Mono- oder Zusatztherapie von Epilepsien fokalen Ursprungs mit oder ohne sekundäre Generalisation zur Verfügung. In diesem Zeitraum konnten wichtige Erfahrungen in der klinischen Anwendung der Substanz gesammelt werden, die hier resümiert werden sollen. Oxcarbazepin ist ein Carbamazepin-Derivat. Gegenüber Carbamazepin hat es den Vorteil der fehlenden Epoxidbildung während seines Abbaus. Neben der Blockade des spannungsabhängigen Natriumkanals wurden inzwischen zusätzliche Wirkungsmechanismen an verschiedenen Subtypen von Calciumkanälen entdeckt. Die Wirksamkeit von Oxcarbazepin bei fokalen Epilepsien wurde in zahlreichen Plazebo-kontrollierten Mono- und Kombinationstherapiestudien belegt. Sie entspricht derjenigen von Carbamazepin, Valproinsäure und Phenytoin. Eine Oxcarbazepin-Behandlung führt bei etwa 60 % der neu aufgetretenen Epilepsien fokalen Ursprungs zur Anfallsfreiheit. Bei 40 bis 60 % der zuvor medikamentös therapieresistenten fokalen Epilepsien lässt sich eine Reduktion der Anfallsfrequenz um mehr als 50 % erzielen. Zusätzliche Erfahrungen belegen, dass diese gute Wirksamkeit auch für Kinder, Jugendliche und Patienten höheren Alters gilt. Absencen, Myoklonien und primäre Grand-mal-Anfälle können potenziell verschlechtert werden. Die Verträglichkeit ist besonders in den unteren und mittleren Dosisbereichen gut. Die häufigsten Nebenwirkungen sind Schläfrigkeit, Schwindel, Kopfschmerzen, Doppelbilder, Hyponatriämie und Exantheme. Oxcarbazepin wird als Mittel der ersten Wahl zur Behandlung von einfach-partiellen, komplex-partiellen und sekundär-generalisierten tonisch-klonischen Anfällen durch die Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Neurologie empfohlen.

Schlüsselwörter: Oxcarbazepin, Epilepsie, Anfallshäufigkeit

Oxcarbazapine as first-line agent for treatment of focal epilepsias – an update

Oxcarbazepine has been available in Germany for several years for treatment of epilepsy with focal seizures, including secondarily generalized seizures. It may be utilized for monotherapy as well as adjunctive therapy. The objective here is to give an update on clinical experience accumulated so far.

Oxcarbazepine is a carbamazepine derivative. It acts through blockade of voltage dependent sodium channels and certain subtypes of calcium channels. Favourably there is no generation of epoxides during its metabolism. Its efficacy for treatment of focal seizures has been demonstrated in several placebo-controlled randomized monotherapy and adjunctive therapy studies. Thereby, oxcarbazepine has been proven to be as efficacious as carbamazepine, valproic acid and phenytoin. Complete control of seizures may be achieved in app. 60 % of the newly diagnosed focal epilepsies. In medically intractable patients a seizure reduction of more than 50 % (responder) may be obtained in 40–60 %. During recent years efficacy has also been demonstrated in children and elderly patients. However, absences, myoclonic seizures and idiopathic generalized seizures may deteriorate.

Oxcarbazepine is usually well tolerated if low or medium dose ranges are applied. The most frequent adverse effects are somnolence, dizziness, headache, hyponatremia and exanthema.

Oxcarbazpine is recommended as a first-line anticonvulsant for treatment of simple-focal, complex-focal and secondarily generalized seizures by the „Deutsche Gesellschaft für Neurologie“ (www.dgn.org / Leitlinien).

Keywords: Oxcarbazepine, epilepsy, anticonvulsant, seizure

Psychopharmakotherapie 2005;12:229–32.



Diskussionsforum
Hans-Jürgen Möller, München
Die problematische Antwort der amerikanischen CATIE-Studie


Arzneimittelsicherheit/AMSP
Branka Knezevic, Patrik L. Stephan, Brugg (Schweiz), Renate Grohmann, München, Detlef Degner, Wolfgang Jordan, Göttingen, und Eveline Jaquenoud Sirot, Brugg (Schweiz)
Kasuistiken zum Langzeitverlauf

Im Heft 2/05 der Psychopharmakotherapie wurde über das metabolische Syndrom unter Therapie mit atypischen Antipsychotika – insbesondere Quetiapin und Olanzapin – berichtet [6]. Bei Vorliegen entsprechender Risikofaktoren empfehlen die Autoren, nebst Überwachung der Stoffwechsellage, einen Wechsel des Antipsychotikums zu erwägen. Letzteres kann bei Langzeitpatienten ein Problem darstellen; nämlich dann, wenn über Jahre und nach bereits verschiedentlichen Änderungen der antipsychotischen Medikation psychopathologisch ein therapeutisches Optimum erreicht wurde. In diesen Fällen rücken additiv-medikamentöse Therapieansätze in den Vordergrund, was mit Kasuistiken aus dem AMSP-Projekt (Arzneimittelsicherheit in der Psychiatrie) illustriert werden soll.

Schlüsselwörter: Antipsychotika, AMSP, metabolisches Syndrom, Gewichtszunahme, unerwünschte Arzneimittelwirkung

Psychopharmakotherapie 2005;12:235–8.



Referiert & kommentiert
Andrea Warpakowski, Itzstedt
Bei degeneriertem Vorderhirn fehlt „Theory of Mind“

Der Mensch zeichnet sich dadurch aus, dass er sich in andere hineinversetzen kann. Diese so genannte „Theory of Mind“ (ToM) ist an ein intaktes Vorderhirn gekoppelt. Bei Patienten mit frontotemporaler Demenz degenerieren weite Teile des Frontallappens, die ToM geht verloren.



Prof. Dr. med. Hans Christoph Diener, Essen
Glucocorticoide bei schwerem Schädelhirntrauma unwirksam

Methylprednisolon führte bei der Behandlung des mittelschweren bis schweren Schädelhirntraumas zu einer Erhöhung der Sterblichkeit von Patienten.



Dr. Barbara Kreutzkamp, München
Verlauf, Prognose und Vorgehen

Kleinhirninfarkte variieren in klinischer Symptomatik und Verlauf. In einer Übersichtsarbeit wurden aktuelle Erkenntnisse zusammengetragen.



Gabriele Blaeser-Kiel, Hamburg
Ropinirol bessert Sensomotorik und Schlafqualität

Zur Behandlung des Restless-Legs-Syndroms gelten Dopaminagonisten als erste Wahl. Am besten ist die Datenlage für Ropinirol, gemessen an der Zahl der in Plazebo-kontrollierten Studien untersuchten Patienten.



Gabriele Blaeser-Kiel, Hamburg
Valproinsäure – innovative Galenik senkt Anfallsfrequenz

Bei Behandlung von Epilepsiepatienten mit Valproinsäure lassen sich die Erfolgschancen durch Verordnung einer neuen Retardformulierung erheblich steigern. Diese Schlussfolgerung erlauben die Ergebnisse einer Praxisstudie.



Bettina Polk, Stuttgart
FTY720 zeigt gute Ergebnisse in Phase-II-Studien

In einer sechsmonatigen Studie mit 277 Patienten mit schubförmig remittierender multipler Sklerose reduzierte der orale Immunmodulator FTY720 die Schubrate und die Zahl der entzündlichen Läsionen im Magnetresonanztomogramm (Gadolinium-unterstützt) signifikant im Vergleich zu Plazebo.



Dr. Annemarie Musch, Stuttgart
Depotformulierungen langfristig optimale Therapieoption?

Eine konsequente Erhaltungstherapie und Rückfallprophylaxe ist bei Patienten mit Schizophrenie nach der Behandlung akuter Episoden dringend erforderlich. Möglicherweise stellt die Depotformulierung des atypischen Neuroleptikums Risperidon (Risperdal®Consta®) die derzeit beste Therapieoption dar. Aktuelle Daten naturalistischer Studien wurden auf einem Presse-Workshop von Janssen-Cilag vorgestellt.