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12. Jahrgang Heft 5 Oktober 2005

Editorial
Prof. Dr. med. Dipl.-Psych. G. Laux, Wasserburg-Gabersee/München


Schwerpunktthema TDM
Christoph Hiemke, Mainz, Pierre Baumann, Lausanne, Gerd Laux, Wasserburg a. Inn, und Hans-Joachim Kuss, München*
Konsensus-Leitlinie der AGNP

Therapeutisches Drug-Monitoring (TDM) ist ein geeignetes Instrument zur Optimierung der Psychopharmakotherapie. In der Psychiatrie ist TDM bislang für Lithiumsalze und einige alte Antidepressiva und Antipsychotika etabliert. Trotz offenkundiger Vorteile ist es noch nicht optimal im klinischen Alltag integriert. Die interdisziplinäre TDM-Arbeitsgruppe der Arbeitsgemeinschaft für Neuropsychopharmakologie und Pharmakopsychiatrie (AGNP) stellt hier Konsensus-Leitlinien für das TDM von Psychopharmaka vor. Es werden pharmakokinetische, pharmakogenetische und analytische Grundlagen und der Stand des Wissens über die Beziehungen zwischen Plasmakonzentration und klinischer Wirkung dargestellt. Der TDM-Prozess (Anforderung, Blutabnahme, Laborbestimmung, Befundinterpretation) wird erläutert und eine Übersicht über Plasmakonzentrationen gegeben, bei denen mit höchster Wahrscheinlichkeit mit Therapieansprechen gerechnet werden kann. Für Ärzte und Labors werden praktische Hinweise zur Anwendung von TDM, zur Interpretation der Befunde und zur klinischen Umsetzung der Ergebnisse gegeben. Für die Einschätzung des Nutzens von Routine-TDM für die Psychopharmakotherapie ohne spezifische Fragestellung werden fünf empirische Empfehlungsgrade für 65 verschiedene Psychopharmaka vorgeschlagen: (1) sehr empfohlen, (2) empfohlen, (3) sinnvoll, (4) wahrscheinlich sinnvoll und (5) nicht empfohlen. Compliance-Kontrolle, Nichtansprechen, unerwartete Nebenwirkungen in therapeutischen Dosen, Arzneimittelwechselwirkungen, genetische Metabolisierungsvarianten, spezielle Populationen wie Kinder und Jugendliche, Risikopatienten und Ältere sowie Pharmakovigilanz-Programme sind wichtige Gründe für TDM mit spezifischer, einzelfallbezogener Fragestellung. Auf Indikationen für pharmakogenetische Untersuchungen in Verbindung mit TDM wird hingewiesen. Ziel der Empfehlungen ist es, die Psychopharmakotherapie durch optimale Anwendung von TDM zu verbessern.

Schlüsselwörter: Therapeutisches Drug-Monitoring, Plasmaspiegel, Pharmakokinetik, Konsensus

Therapeutic drug monitoring in psychiatry. Consensus guidelines of the AGNP-TDM expert group.

Therapeutic drug monitoring (TDM) is a valid tool to optimise pharmacotherapy. It enables the clinician to adjust the dosage of drugs according to the characteristics of the individual patient. In psychiatry, TDM is an established procedure for lithium salts, some antidepressants and some antipsychotics. In spite of its obvious advantages, however, the use of TDM in everyday clinical practice is far from optimal. The interdisciplinary TDM group of the Arbeitsgemeinschaft für Neuropsychopharmakologie und Pharmakopsychiatrie (AGNP) has therefore worked out consensus guidelines to assist psychiatrists and laboratories involved in psychotropic drug analysis to optimise the use of TDM in psychiatry. Practical instructions are given how to use TDM. They consider preparation of TDM, analytical procedures, reporting and interpretation of results and the use of information for patient treatment. Therapeutic ranges of plasma concentrations that are considered to be optimal for treatment are given. When studies on therapeutic ranges are lacking, target ranges should be plasma concentrations that are normally observed at therapeutic doses of the drug. Five research-based levels of recommendation were defined with regard to routine monitoring of plasma concentrations for dose titration of 65 psychoactive drugs: (1) strongly recommended, (2) recommended, (3) useful, (4) probably useful and (5) not recommended. A second approach defined indications to use TDM, e. g. control of compliance, lack of clinical response or adverse effects at recommended doses, drug interactions, pharmacovigilance programs, presence of a genetic particularity concerning the drug metabolism, children, adolescents and elderly patients. Moreover, situations are defined when pharmacogenetic tests are informative in addition to TDM. Using the consensus guideline will help to ensure optimal clinical benefit of TDM in psychiatry.

Keywords: Therapeutic drug monitoring, pharmacokinetics, plasma levels

Psychopharmakotherapie 2005;12:166–82.



Originalarbeit
Hans-Jürgen Möller, München, Gerd Laux, Wasserburg a. Inn, Dieter Naber, Hamburg, Markus Theodor Gastpar, Essen, Joachim Klosterkötter, Köln, Max Schmauss, Augsburg, Bart Heeg, Aukje Van Gestel und Ben Van Hout, Rotterdam, und Angelika Mehnert, Neuss
Vergleich mit oralen Atypika und konventionellen Depotformulierungen in der Therapie von Schizophrenie-Patienten in Deutschland

Die Behandlung von Schizophrenie-Patienten mit Depotformulierungen kann langfristig die erforderliche Patientencompliance steigern und damit Rezidivraten senken. Die Therapie mit Depotformulierungen ist jedoch im Vergleich zur täglichen oralen Verabreichung mit höheren Medikationskosten verbunden. In einer Simulation von Langzeit-Behandlungsverläufen (auf Grundlage verfügbarer Daten aus doppelblinden und offenen Studien) wird untersucht, inwieweit die zu erwartenden Vorteile in der Rezidivprophylaxe und für die Compliance diese Mehrkosten aufwiegen können. Über einen Zeitraum von fünf Jahren werden Patienten in drei Therapiearmen ambulant behandelt: Ein Therapiearm jeweils mit Haloperidol- oder Risperidon-Depot – bei Auftreten von Rezidiven oder Nebenwirkungen wird auf Olanzapin oder Clozapin umgestellt – sowie ein Therapiearm mit Olanzapin und bedarfsweiser Umstellung auf orales Risperidon und Clozapin. Die Kosten der nach Standard dosierten Medikation und der ärztlichen Versorgung werden aus der Perspektive der Gesetzlichen Krankenversicherung für das Basisjahr 2004 betrachtet. Im Vergleich der Therapiearme erweist sich der Einsatz von Risperidon in Depotform als überlegene Therapieoption in der Wirksamkeit und den Einspareffekten. Patienten des Risperidon-Depot-Therapiearms werden mit durchschnittlich 35 Monaten länger mit der First-Line-Medikation behandelt (Haloperidol-Depot 31 Monate, Olanzapin 27 Monate). Ebenfalls werden hier mit 9,9 % auch mehr Patienten über den gesamten Untersuchungszeitraum mit ihrer Ausgangsmedikation behandelt (Haloperidol-Depot 8,9 %, Olanzapin 8,0 %). Die in der ambulanten Therapie entstehenden höheren Medikationskosten können durch vermiedene Überweisungen an Tageskliniken, Krankenhäuser und psychiatrische Einrichtungen kompensiert werden. Mit undiskontierten Gesamtbehandlungskosten von 95 318 € erweist sich die Risperidon-Depot-Therapie als Kosten sparend im Vergleich zur Therapie mit Haloperidol-Depot (97 336 €) und Olanzapin (101 414 €). In der ärztlichen Praxis stehen einer Investition in die Arzneimitteltherapie mit atypischen Depotformulierungen jedoch Arzneimittelbudgets gegenüber. Um hier eine sektorenübergreifende Entlastung zu erzielen, wäre eine stärkere Verzahnung der unterschiedlichen ambulanten und stationären Leistungen unter einem gemeinsamen Budget anzustreben.

Schlüsselwörter: Schizophrenie, Risperidon in Depotform, konventionelle Depotformulierungen, Kostenanalyse, Deutschland

Costs and effects of long-acting risperidone in comparison to oral atypical and conventional depot formulations for the treatment of patients with schizophrenia in Germany

In patients suffering from schizophrenia depot formulations can increase long-term compliance and thus decrease relapse rates. Compared to the oral formulations they are associated with higher medication costs, though. In a simulation of long-term treatment (based on available information from double-blind and open studies) it is assessed in how far these additional treatment costs can be counterbalanced by advantages concerning relapse prophylaxis and compliance.

Three treatment options are analysed, each for a cohort of patients in ambulatory care over a period of 5 years: treatment with depot haloperidol, respectively with long-acting risperidone, which is switched to olanzapine or clozapine in case of relapses or side effects and treatment with olanzapine which is switched to oral risperidone and clozapine if needed. Costs of standard medication and medical care are assessed from the perspective of the German statutory health insurance for the base year 2004.

Comparing the treatment options shows that in view of clinical efficacy and cost saving effects, long-acting risperidone is the dominant therapy. At an average of 35 months, long-acting risperidone patients are treated longer with the first-line medication (depot haloperidol 31 months, olanzapine 27 months). Similarly, more patients remain on their first-line medication over the complete treatment period (9.9 % long-acting risperidone, 8.9 % depot haloperidol, 8.0 % olanzapine). Higher medication costs incurred in the ambulatory treatment are compensated by avoided referrals to day care, hospital and psychiatric institutions. With a total of undiscounted treatment costs of 95,318 , long-acting risperidone treatment turns out to be cost-saving (haloperidol depot 97,336 , olanzapine 101,414 ). However, in medical practice investing in the medical treatment with atypical depot formulations is thwarted by medication budgets. For an overall financial relief it would be recommendable to more and more interconnect the different outpatient and inpatient medical services and benefits within a sector-spanning budget.

Keywords: Schizophrenia, long-acting injectable risperidone, conventional depot formulations, cost analysis, Germany

Psychopharmakotherapie 2005;12:183–92.



Diskussionsforum
Siegfried Kasper, Wien, Markus Gastpar, Essen, und Walter E. Müller, Frankfurt/M.


Arzneimittelsicherheit/AMSP
Susanne Stübner, Caroline Nothdurfter, Renate Grohmann, München, und Gabriel Eckermann, Kaufbeuren

Vorliegend wird über den Fall eines intensivpflichtigen SIADH (Syndrom der inadäquaten ADH[Antidiuretisches Hormon]-Sekretion) mit schwerer hypoosmolarer Hyponatriämie bei einer 68-jährigen Patientin mit Nicotinabhängigkeit und depressiver Episode unter Behandlung mit Citalopram berichtet. Zusätzlich hatte die Patientin aufgrund internistischer Erkrankungen (Hypertonie, rezidivierende gastroduodenale Ulzera) Metoprolol, Ramipril und Omeprazol erhalten. Insgesamt ließen sich drei pharmakodynamisch relevante Einzeleffekte, die sich zu einem synergistisch-additiven Summationseffekt entwickelten, und drei verschiedene pharmakokinetische Interaktionsschritte für das klinische Bild verantwortlich machen. Der Fall wurde im Rahmen des AMSP-Projekts („Arzneimittelsicherheit in der Psychiatrie“) dokumentiert und analysiert.

Schlüsselwörter: Hyponatriämie, SIADH, höheres Alter, AMSP, Citalopram, Omeprazol, Metoprolol, Ramipril, Rauchen, pharmakokinetische und pharmakodynamische Interaktion

Psychopharmakotherapie 2005;12:195–7.



Detlef Degner, Rolf-Hermann Ringert, Wolfgang Jordan, Göttingen, Renate Grohmann, München, Eckart Rüther und Juliane Porzig, Göttingen

Im Rahmen des Projekts „Arzneimittelsicherheit in der Psychiatrie“ (AMSP) berichten wir über die Entwicklung einer Induratio penis plastica (Peyronie-Krankheit, im Folgenden: IPP) während einer längeren pharmakologischen Behandlung mit Duloxetin. Die Ursache einer IPP ist bisher unbekannt. Zusammenhänge wurden bisher mit Traumata, Vitamin-E-Mangel, aber auch bei einer medikamentösen Behandlung unter anderem mit Betablockern bei einer möglichen Prädisposition gesehen. Bislang ist ein solcher Fall unter Duloxetin unseres Wissens nicht beschrieben worden. Ein Kausalzusammenhang zwischen der Entwicklung der IPP und der genannten Medikation ist unseres Erachtens nicht sicher zu beurteilen. Auch wegen der bisher unklaren Ätiologie der Erkrankung selbst wird man von einem wahrscheinlich eher zeitlichen Zusammenhang ausgehen müssen.

Schlüsselwörter: Induratio penis plastica, Peyronie-Krankheit, Duloxetin, UAW, AMSP

Psychopharmakotherapie 2005;12:197–9.



Referiert & kommentiert
Gabriele Blaeser-Kiel, Hamburg
Augmentationstherapie mit hoch dosiertem Levothyroxin – einen Versuch wert

Die Hypothese, dass die Persistenz einer bipolaren Depression thyreogen bedingt sein könnte, wird durch die Ergebnisse einer PET-kontrollierten Pilotstudie unterstützt.



Dr. B. Ecker-Schlipf, Holzgerlingen
Johanniskraut-Extrakt so wirksam wie Paroxetin

Bei der Behandlung der mittleren bis schweren Depression erwies sich der Johanniskraut-Extrakt WS 5570 als mindestens so wirksam wie Paroxetin, war aber besser verträglich.



Dr. Barbara Ecker-Schlipf, Holzgerlingen
Wie groß ist das Suizidrisiko?

Nach heutigem Kenntnisstand zeigen selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer bei erwachsenen Patienten mit einer mittleren bis schweren unipolaren Depression eine gute Wirksamkeit ohne ein signifikant erhöhtes Suizidrisiko. Bei Kindern und Jugendlichen fällt das Nutzen-Risiko-Verhältnis jedoch ungünstiger aus.



Alexandra Hennemann, Stuttgart
Galantamin und Memantin kombinierbar

Zwischen dem kompetitiven Acetylcholinesterase-Hemmer Galantamin und dem NMDA-Rezeptorantagonisten Memantin bestehen keine Therapie-relevanten Wechselwirkungen, wie eine kleine Interaktionsstudie mit 16 gesunden Probanden ergab.



Bettina Polk
Risperidon bei Verhaltensstörungen


Dr. Heike Oberpichler-Schwenk, Stuttgart
Beweglicher durch kontinuierliche intestinale Levodopa-Gabe

Durch die kontinuierliche intestinale Gabe von Levodopa/Carbidopa über eine Duodenalsonde mithilfe einer programmierbaren Pumpe werden gleichmäßige Levodopa-Plasmaspiegel erreicht. Dosisabhängige Fluktuationen der Beweglichkeit bei Patienten mit fortgeschrittener Parkinson-Krankheit werden damit vermieden. Schmerzhafte Dyskinesien und Phasen der Bewegungsstarre nehmen ab zugunsten Phasen guter Beweglichkeit (On-Phasen).



Gabriele Blaeser-Kiel,
Galantamin mit kontinuierlicher Freisetzung verbessert Verträglichkeit

Je häufiger ein Medikament eingenommen werden muss, desto schlechter ist die Compliance. Das gilt in noch verstärktem Maße für Patienten mit Alzheimer-Demenz. Bei Galantamin in Retardform ist die Einnahme nur einmal täglich erforderlich, darüber hinaus sind Verträglichkeitsvorteile zu erwarten.



Prof. Dr. med. Hans Christoph Diener, Essen
Verengt Eletriptan Koronararterien?

Auch nach intravenöser Gabe von Eletriptan in hoher Dosierung wurde eine nur sehr geringe Gefäßverengung von Koronararterien beobachtet: Es bestand kein Unterschied zu Plazebo.



Dr. Annemarie Musch, Stuttgart
Zonisamid – „neuer“ alter Arzneistoff

Die zusätzliche Therapie mit Zonisamid (Zonegran®) führte bei Patienten mit therapierefraktärer fokaler Epilepsie – verglichen mit Plazebo – zu signifikant verringerter Anfallshäufigkeit und signifikant häufigerem Therapieansprechen. Als Nebenwirkung traten meist Schläfrigkeit, Schwindel und Gewichtsverlust auf. Zonisamid wurde für die Zusatztherapie bei Erwachsenen mit fokaler Epilepsie mit/ohne sekundär generalisierte Anfälle zugelassen. In Japan und den USA wird das Antiepileptikum bereits seit einigen Jahren eingesetzt.